• организация межклеточного соединения • сборка двухклеточного плотного соединения • ответ на интерлейкин-18 • клеточный ответ на фактор некроза опухоли • регуляция сборки двухклеточного плотного соединения • сборка макромолекулярного комплекса
Окклюдин - это фермент ( EC 1.6 ), который окисляет НАДН . [5] Впервые он был идентифицирован в эпителиальных клетках как интегральный белок плазматической мембраны 65 кДа, локализованный в плотных контактах . [6] Вместе с Claudins и zonula occludens-1 (ZO-1) окклюдин считался основным продуктом плотных контактов , и, хотя было показано, что он регулирует образование, поддержание и функцию плотных контактов, его точный механизм действие оставалось неуловимым, и большинство его действий было первоначально приписано конформационным изменениям после селективного фосфорилирования [7] и его окислительно-восстановительной димеризации.[8] [9] Однако появляется все больше доказательств того, что окклюдин присутствует не только в эпителиальных / эндотелиальных клетках, но также в больших количествах экспрессируется в клетках, которые не имеют плотных контактов, но имеют очень активный метаболизм: перициты, [5] нейроны. и астроциты, [10] олигодендроциты, [11] дендритные клетки, [12] моноциты / макрофаги, [13] лимфоциты, [14] и миокард. [15] Недавняя работа с использованием молекулярного моделирования, подтвержденная биохимическими экспериментами и экспериментами с живыми клетками на человеческих клетках, продемонстрировала, что окклюдин представляет собой НАДН-оксидазу, которая влияет на важные аспекты клеточного метаболизма, такие как поглощение глюкозы, выработка АТФ и экспрессия генов.[16] Кроме того, изменение содержания окклюдина в клетках человека способно влиять на экспрессию переносчиков глюкозы, [16] и активацию факторов транскрипции, таких как NFkB, и гистоновых деацетилаз, таких как сиртуины, которые, как оказалось, способны снижать скорость репликации ВИЧ в инфицированных макрофаги человека в лабораторных условиях. [5]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Расположение гена
2 Белковая структура
3 Функция
4 Роль в раке
5 Связь с заболеванием
6 взаимодействий
7 ссылки
8 Дальнейшее чтение
9 Внешние ссылки
Местоположение гена [ править ]
В организме человека кодируется OCLN гена [17] [18] , расположенный на длинной (д) плеча хромосомы 5 в положении q13.1. Канонический ген имеет длину 65 813 пар оснований, охватывающих пары оснований от 69 492 292 до 69 558 104. [19] Его продукт состоит из 522 аминокислот.
Структура белка [ править ]
Структуру окклюдина можно разбить на 9 доменов . Эти домены разделены на две группы. 5 из доменов расположены внутриклеточно и внеклеточно. Эти 5 доменов разделены 4 трансмембранными доменами белка. Девять доменов следующие:
N-концевой домен (66 а.о.)
трансмембранный домен 1 (23 а.о.)
внеклеточная петля 1 (46 а.о.)
трансмембранный домен 2 (25 а.о.)
внутриклеточная петля (10 а.о.)
трансмембранный домен 3 (25 а.о.)
внеклеточный домен 2 (48 а.о.)
трансмембранный домен 4 (22 а.о.)
С-концевой домен (257 а.о.)
Экспериментально показано, что домен C-конца необходим для правильной сборки барьерной функции плотного соединения. [20] С-конец также взаимодействует с несколькими цитоплазматическими белками соединительной бляшки и взаимодействует с сигнальными молекулами, ответственными за выживание клеток. [21] N-конец окклюдина экспериментально был связан с вовлечением в герметизирующие / барьерные свойства плотных стыков. [21] Считается, что внеклеточные петли участвуют в регуляции парацеллюлярной проницаемости, а вторые внеклеточные петли, как было показано, участвуют в локализации окклюдина в плотном соединении. [21]
Функция [ править ]
Окклюдин - важный белок, выполняющий функцию плотных контактов. Исследования показали, что окклюдин важен не для сборки плотного соединения, а для его стабильности и барьерной функции. Кроме того, исследования, в которых мыши были лишены экспрессии окклюдина, показали морфологическую стабильность в нескольких эпителиальных тканях, но также обнаружили хроническое воспаление и гиперплазию в эпителии желудка, кальциноз в головном мозге, атрофию яичек, потерю цитоплазматических гранул в клетках суженных протоков слюнной железы. и истончение компактной кости. Фенотипический ответ этих мышей на недостаток окклюдина предполагает, что функция окклюдина сложнее, чем предполагалось, и требует большей работы. [22]
Роль в раке [ править ]
Окклюдин играет решающую роль в поддержании барьерных свойств плотного соединения. Таким образом, мутация или отсутствие окклюдина увеличивает проницаемость эпителия, которая является важным барьером для предотвращения метастазирования рака. Было показано, что потеря окклюдина или аномальная экспрессия окклюдина вызывают усиление инвазии, снижение адгезии и значительное снижение функции плотного соединения в тканях рака молочной железы. Кроме того, пациенты с метастатическим заболеванием показали значительно более низкие уровни окклюдина, что свидетельствует о том, что потеря окклюдина и, следовательно, потеря целостности плотного соединения важны для метастатического развития рака груди. [23]
Окклюдин также играет важную роль в апоптозе. С-конец окклюдина важен для приема и передачи сигналов выживания клеток. В стандартных клетках потеря или разрушение окклюдина и других белков плотных контактов приводит к инициированию апоптоза через внешние пути. [24]Исследования с участием высоких уровней экспрессии окклюдина в раковых клетках показали, что окклюдин снижает несколько важных свойств пролиферации рака. Присутствие окклюдина снижает инвазивность и подвижность клеток, повышает чувствительность клеток к апоптогенным факторам и снижает онкогенез и метастазирование раковых клеток. В частности, окклюдин оказывает сильное ингибирующее действие на индуцированный Raf1 туморогенез. Тем не менее, точный механизм того, как окклюдин предотвращает прогрессирование рака, не известен, но было показано, что прогрессирование рака связано с потерей окклюдина или заглушением гена OCLN. [25]
Связь с заболеванием [ править ]
Нарушение регуляции окклюдина является важным аспектом ряда заболеваний. Стратегии предотвращения и / или обратного подавления активности окклюдина могут быть важной терапевтической целью. Считается, что мутация окклюдина является причиной ленточной кальцификации с простой гирацией и полимикрогирией (BLC-PMG). BLC-PMG - аутосомно-рецессивное неврологическое заболевание.
^ a b c ENSG00000273814 GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000197822, ENSG00000273814 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021638 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ a b c Кастро В., Бертран Л., Лютен М., Дабровски С., Ломбарди Дж., Морган Л. и др. (Март 2016 г.). «Окклюдин контролирует транскрипцию ВИЧ в перицитах мозга посредством регуляции активации SIRT-1» . Журнал FASEB . 30 (3): 1234–46. DOI : 10.1096 / fj.15-277673 . PMC 4750406 . PMID 26601824 .
^ Furuse М, Hirase Т, Ито М, Nagafuchi А, Yonemura S, S Tsukita, Tsukita S (декабрь 1993). «Окклюдин: новый интегральный мембранный белок, локализующийся в плотных контактах» . Журнал клеточной биологии . 123 (6 Pt 2): 1777–88. DOI : 10,1083 / jcb.123.6.1777 . PMC 2290891 . PMID 8276896 .
^ Blasig И.Е., Bellmann С, Кординг J, Дель Веккио G, D Zwanziger, Huber О, Haseloff РФ (сентябрь 2011 г.). «Семейство белков окклюдина: окислительный стресс и восстановительные условия». Антиоксиданты и редокс-сигналы . 15 (5): 1195–219. DOI : 10.1089 / ars.2010.3542 . PMID 21235353 .
Перейти ↑ Walter JK, Castro V, Voss M, Gast K, Rueckert C, Piontek J, Blasig IE (ноябрь 2009 г.). «Редокс-чувствительность димеризации окклюдина». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 66 (22): 3655–62. DOI : 10.1007 / s00018-009-0150-z . PMID 19756380 . S2CID 23090886 .
^ Виллела С, Мануэль V (2011). «Взаимодействие между окклюдином и ZO-1 является редокс-чувствительным» . DOI : 10,17169 / refubium-12742 .Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
^ Бауэр Н, Stelzhammer Вт, Фукса Р, Weiger ТМ, Danninger С, G Пробст, Krizbai И.А. (август 1999 г.). «Астроциты и нейроны экспрессируют in vitro специфичный для плотных контактов белок окклюдин». Экспериментальные исследования клеток . 250 (2): 434–8. DOI : 10.1006 / excr.1999.4558 . PMID 10413597 .
^ Romanitan МО, Попеска Б, Winblad Б, Bajenaru О.А., Богданович N (2007). «Окклюдин сверхэкспрессируется при болезни Альцгеймера и сосудистой деменции» . Журнал клеточной и молекулярной медицины . 11 (3): 569–79. DOI : 10.1111 / j.1582-4934.2007.00047.x . PMC 3922362 . PMID 17635647 .
^ Rescigno МЫ, Ротт G, Valzasina В, Рикардите-Кастаньол Р (декабрь 2001 г.). «Дендритные клетки переносят микробы через монослои эпителия кишечника». Иммунобиология . 204 (5): 572–81. DOI : 10.1078 / 0171-2985-00094 . PMID 11846220 .
^ Кастро V, Бертран л, Luethen МЫ, Дабровский S, J Ломбарди, Морган L, и др. (Март 2016 г.). «Окклюдин контролирует транскрипцию ВИЧ в перицитах мозга посредством регуляции активации SIRT-1» . Журнал FASEB . 30 (3): 1234–46. DOI : 10.1096 / fj.15-277673 . PMC 4750406 . PMID 26601824 .
^ Александр Дж.С., Дейтон Т., Дэвис С., Хилл С., Джексон Т.Х., Блащук О. и др. (Декабрь 1998 г.). «Активированные Т-лимфоциты экспрессируют окклюдин, компонент плотных контактов». Воспаление . 22 (6): 573–82. DOI : 10.1023 / а: 1022310429868 . PMID 9824772 . S2CID 23713562 .
Перейти ↑ Qiu L, Chen C, Ding G, Zhou Y, Zhang M (август 2011). «Влияние электромагнитного импульса на уровни белков, связанных с плотными контактами, в коре головного мозга, гиппокампе, сердце, легких и семенниках крыс». Биомедицинские и экологические науки . 24 (4): 438–44. DOI : 10.3967 / 0895-3988.2011.04.016 . PMID 22108334 .
^ a b Castro V, Skowronska M, Lombardi J, He J, Seth N, Velichkovska M, Toborek M (февраль 2018 г.). «Окклюдин регулирует поглощение глюкозы и производство АТФ в перицитах, влияя на активность AMP-активированной протеинкиназы» . Журнал мозгового кровотока и метаболизма . 38 (2): 317–332. DOI : 10.1177 / 0271678X17720816 . PMC 5951017 . PMID 28718701 .
^ Ando-Акацук Y, Сайие М, Hirase Т, Kishi М, Сакакибар А, Ит М., и др. (Апрель 1996 г.). «Межвидовое разнообразие последовательности окклюдина: клонирование кДНК гомологов человека, мыши, собаки и крысы-кенгуру» . Журнал клеточной биологии . 133 (1): 43–7. DOI : 10,1083 / jcb.133.1.43 . PMC 2120780 . PMID 8601611 .
^ Чен Y, Мерцдорф C, Пол DL, Гуденаф Д.А. (август 1997). «COOH-конец окклюдина необходим для барьерной функции плотного соединения у ранних эмбрионов Xenopus» . Журнал клеточной биологии . 138 (4): 891–9. DOI : 10,1083 / jcb.138.4.891 . PMC 2138038 . PMID 9265654 .
^ a b c Фельдман GJ, Маллин JM, Райан MP (апрель 2005 г.). «Окклюдин: структура, функции и регуляция». Расширенные обзоры доставки лекарств . 57 (6): 883–917. DOI : 10.1016 / j.addr.2005.01.009 . PMID 15820558 .
^ Saitou M, Furuse M, Sasaki H, Schulzke JD, Fromm M, Takano H и др. (Декабрь 2000 г.). «Сложный фенотип мышей, лишенных окклюдина, компонента прядей плотного соединения» . Молекулярная биология клетки . 11 (12): 4131–42. DOI : 10.1091 / mbc.11.12.4131 . PMC 15062 . PMID 11102513 .
^ Martin TA, Мансла RE, Цзян РГ (ноябрь 2010). «Потеря окклюдина приводит к прогрессированию рака груди человека» . Международный журнал молекулярной медицины . 26 (5): 723–34. DOI : 10.3892 / ijmm_00000519 . PMID 20878095 .
^ Биман N Уэбб PG, Баумгартнер HK (февраль 2012). «Окклюдин необходим для апоптоза, когда взаимодействие клаудин-клаудин нарушено» . Смерть клетки и болезнь . 3 (2): e273. DOI : 10.1038 / cddis.2012.14 . PMC 3288343 . PMID 22361748 .
^ Осанаи M, Murata M, N Nishikiori, Chiba H, T Kojima, Sawada N (сентябрь 2006). «Эпигенетическое подавление окклюдина способствует онкогенным и метастатическим свойствам раковых клеток посредством модуляции уникальных наборов генов, связанных с апоптозом» . Исследования рака . 66 (18): 9125–33. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-06-1864 . PMID 16982755 .
^ Peng BH, Ли JC, Кэмпбелл GA (декабрь 2003). «Формирование белкового комплекса in vitro с цитоскелетным доменом окклюдина, идентифицированным с помощью ограниченного протеолиза» . Журнал биологической химии . 278 (49): 49644–51. DOI : 10.1074 / jbc.M302782200 . PMID 14512431 . S2CID 33062461 .
^ Ито M, Морита K, Tsukita S (февраль 1999). «Характеристика ZO-2 как члена семейства MAGUK, связанного как с плотными, так и с адгезивными соединениями, имеющими сродство связывания с окклюдином и альфа-катенином» . Журнал биологической химии . 274 (9): 5981–6. DOI : 10.1074 / jbc.274.9.5981 . PMID 10026224 . S2CID 20269381 .
^ Wittchen Е.С., Хэскинс Дж, Стевенсон БР (декабрь 1999 г.). «Белковые взаимодействия на плотном соединении. Актин имеет множество партнеров по связыванию, а ZO-1 образует независимые комплексы с ZO-2 и ZO-3» . Журнал биологической химии . 274 (49): 35179–85. DOI : 10.1074 / jbc.274.49.35179 . PMID 10575001 . S2CID 23928833 .
↑ Чен YH, Лу Q, Гуденаф Д.А., Jeansonne B (апрель 2002 г.). «Нерецепторная тирозинкиназа c-Yes взаимодействует с окклюдином во время образования плотных контактов в эпителиальных клетках почек собак» . Молекулярная биология клетки . 13 (4): 1227–37. DOI : 10.1091 / mbc.01-08-0423 . PMC 102264 . PMID 11950934 .
^ Фаннинг AS, Jameson BJ, Jesaitis Л., Андерсон JM (ноябрь 1998). «Белок плотных контактов ZO-1 устанавливает связь между трансмембранным белком окклюдином и актиновым цитоскелетом» . Журнал биологической химии . 273 (45): 29745–53. DOI : 10.1074 / jbc.273.45.29745 . PMID 9792688 . S2CID 23935899 .
^ Рао РК, Basuroy S, Рао VU, Karnaky KJ, Гупта A (декабрь 2002). «Фосфорилирование тирозина и диссоциация комплексов окклюдин-ZO-1 и E-кадгерин-бета-катенин из цитоскелета под действием окислительного стресса» . Биохимический журнал . 368 (Pt 2): 471–81. DOI : 10.1042 / BJ20011804 . PMC 1222996 . PMID 12169098 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Фурусэ М., Ито М., Хирасе Т., Нагафучи А., Йонемура С., Цукита С., Цукита С. (декабрь 1994 г.). «Прямая связь окклюдина с ZO-1 и его возможное участие в локализации окклюдина в плотных контактах» . Журнал клеточной биологии . 127 (6 Pt 1): 1617–26. DOI : 10,1083 / jcb.127.6.1617 . PMC 2120300 . PMID 7798316 .
Ван Италли С.М., Андерсон Дж. М. (май 1997 г.). «Окклюдин придает адгезию, когда экспрессируется в фибробластах». Журнал клеточной науки . 110 (Pt 9) (9): 1113–21. PMID 9175707 .
Кимура Й., Сиодзаки Х., Хирао М., Маэно Й., Доки Й., Иноуэ М. и др. (Июль 1997 г.). «Экспрессия окклюдина, белка, связанного с плотными соединениями, в пищеварительном тракте человека» . Американский журнал патологии . 151 (1): 45–54. PMC 1857944 . PMID 9212730 .
Сайто М., Андо-Акацука Ю., Ито М., Фурусэ М., Инадзава Дж., Фудзимото К., Цукита С. (июль 1997 г.). «Окклюдин млекопитающих в эпителиальных клетках: его экспрессия и субклеточное распределение». Европейский журнал клеточной биологии . 73 (3): 222–31. PMID 9243183 .
Хаскинс Дж., Гу Л., Витчен Э.С., Хиббард Дж., Стивенсон Б.Р. (апрель 1998 г.). «ZO-3, новый член семейства белков MAGUK, обнаруженный на плотном стыке, взаимодействует с ZO-1 и окклюдином» . Журнал клеточной биологии . 141 (1): 199–208. DOI : 10.1083 / jcb.141.1.199 . PMC 2132714 . PMID 9531559 .
Цзян WG, Мартин Т.А., Мацумото К., Накамура Т., Мансель Р.Э. (ноябрь 1999 г.). «Фактор роста гепатоцитов / фактор рассеяния снижает экспрессию окклюдина и трансэндотелиального сопротивления (TER) и увеличивает параклеточную проницаемость в эндотелиальных клетках сосудов человека». Журнал клеточной физиологии . 181 (2): 319–29. DOI : 10.1002 / (SICI) 1097-4652 (199911) 181: 2 <319 :: AID-JCP14> 3.0.CO; 2-S . PMID 10497311 .
Кодзима Т., Савада Н., Чиба Н., Кокай Ю., Ямамото М., Урбан М. и др. (Декабрь 1999 г.). «Индукция плотных контактов в человеческих гепатоцитах мышей, трансфицированных коннексином 32 (hCx32): коннексин 32 взаимодействует с окклюдином». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 266 (1): 222–9. DOI : 10.1006 / bbrc.1999.1778 . PMID 10581193 .
Burns AR, Bowden RA, MacDonell SD, Walker DC, Odebunmi TO, Donnachie EM, et al. (Январь 2000 г.). «Анализ плотных контактов при трансэндотелиальной миграции нейтрофилов». Журнал клеточной науки . 113 (Pt 1) (1): 45–57. PMID 10591624 .
Ито М., Фурузе М., Морита К., Кубота К., Сайтоу М., Цукита С. (декабрь 1999 г.). «Прямое связывание трех ассоциированных с плотным соединением MAGUK, ZO-1, ZO-2 и ZO-3, с концами COOH клаудинов» . Журнал клеточной биологии . 147 (6): 1351–63. DOI : 10.1083 / jcb.147.6.1351 . PMC 2168087 . PMID 10601346 .
Сингх У., Ван Италли С.М., Митик Л.Л., Андерсон Дж.М., Макклейн Б.А. (июнь 2000 г.). «Клетки CaCo-2, обработанные энтеротоксином Clostridium perfringens, образуют несколько крупных сложных видов, один из которых содержит белок плотного соединения окклюдин» . Журнал биологической химии . 275 (24): 18407–17. DOI : 10.1074 / jbc.M001530200 . PMID 10749869 . S2CID 1240167 .
Marzioni D, Banita M, Felici A, Paradinas FJ, Newlands E, De Nictolis M и др. (Март 2001 г.). «Экспрессия ZO-1 и окклюдина в нормальной человеческой плаценте и в пузырно-пузырчатой форме» . Молекулярная репродукция человека . 7 (3): 279–85. DOI : 10.1093 / molehr / 7.3.279 . PMID 11228248 .
Андреева А.Ю., Краузе Э., Мюллер Э.С., Блазиг И.Е., Утепбергенов Д.И. (октябрь 2001 г.). «Протеинкиназа С регулирует фосфорилирование и клеточную локализацию окклюдина» . Журнал биологической химии . 276 (42): 38480–6. DOI : 10.1074 / jbc.M104923200 . PMID 11502742 . S2CID 10856959 .
Пападопулос М.С., Саадун С., Вудро С.Дж., Дэвис, округ Колумбия, Коста-Мартинс П., Мосс РФ и др. (Октябрь 2001 г.). «Экспрессия окклюдина в микрососудах неопластического и неопухолевого мозга человека». Невропатология и прикладная нейробиология . 27 (5): 384–95. DOI : 10,1046 / j.0305-1846.2001.00341.x . PMID 11679090 . S2CID 2704639 .
Шмидт А., Утепбергенов Д.И., Краузе Г., Блазиг И.Е. (ноябрь 2001 г.). «Использование поверхностного плазмонного резонанса для анализа в реальном времени взаимодействия ZO-1 и окклюдина». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 288 (5): 1194–9. DOI : 10.1006 / bbrc.2001.5914 . PMID 11700038 .
Пумми К., Мальминен М., Ахо Х., Карвонен С.Л., Пелтонен Дж., Пелтонен С. (ноябрь 2001 г.). «Эпидермальные плотные контакты: ZO-1 и окклюдин экспрессируются в зрелой, развивающейся и пораженной коже, а также в дифференцирующихся кератиноцитах in vitro». Журнал следственной дерматологии . 117 (5): 1050–8. DOI : 10,1046 / j.0022-202x.2001.01493.x . PMID 11710912 .
Traweger A, Fang D, Liu YC, Stelzhammer W., Krizbai IA, Fresser F, et al. (Март 2002 г.). «Белок окклюдин, специфичный для плотных контактов, является функциональной мишенью для зуда убиквитин-протеинлигазы Е3» . Журнал биологической химии . 277 (12): 10201–8. DOI : 10.1074 / jbc.M111384200 . PMID 11782481 . S2CID 34359119 .
vтеPDB галерея
1wpa : кристаллическая структура 1,5 ангстрем фрагмента 413-522 человеческого окклюдина
1xaw : кристаллическая структура цитоплазматического дистального С-концевого домена окклюдина.
Внешние ссылки [ править ]
Вивиан Танг. «ОККЛУДИН в фокусе» . www.Zonapse.Net . Проверено 10 февраля 2008 .
