Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Внебиржевой
Тример орнитинкарбамоилтрансферазы 1OTH.png
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

1OTH , 1C9Y , 1EP9 , 1FVO

Идентификаторы
ПсевдонимыOTC , OCTD, орнитинкарбамоилтрансфераза, орнитинтранскарбамилаза, OTCD
Внешние идентификаторыOMIM : 300461 MGI : 97448 HomoloGene : 446 GeneCards : OTC
Расположение гена ( человек )
Х-хромосома (человек)
Chr.Х-хромосома (человека) [1]
Х-хромосома (человек)
Геномное расположение ОТС
Геномное расположение ОТС
ГруппаXp11.4Начинать38 352 586 п.н. [1]
Конец38 421 446 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Х-хромосома (мышь)
Chr.Х-хромосома (мышь) [2]
Х-хромосома (мышь)
Геномное расположение ОТС
Геномное расположение ОТС
ГруппаX A1.1 | X 4.66 смНачинать10 252 305 п.н. [2]
Конец10 321 024 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
PBB GE OTC 207200 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• аминокислота связывание
• трансферазной активности
• карбоксильная или карбамоилтрансфераза активность
• фосфат - ион связывание
• фосфолипидное связывание
• орнитин - карбамоилтрансфераза активность
Сотовый компонент• цитоплазма
• митохондриальная внутренняя мембрана
• митохондриальная матрица
• митохондрия
Биологический процесс• реакция на ион цинка
• клеточный процесс биосинтеза аминокислот
• катаболический процесс орнитина
• реакция на лекарство
• развитие средней кишки
• клеточный аминокислотный метаболический процесс
• ответ на уровни питательных веществ
• ответ на биотин
• анионный гомеостаз
• развитие печени
• процесс биосинтеза аргинина
• ответ на инсулин
• гомеостаз аммиака
• метаболический процесс орнитина
• гомотримеризация белков
• цикл мочевины
• процесс биосинтеза цитруллина
• процесс биосинтеза аргинина через орнитин
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

5009

18416

Ансамбль

ENSG00000036473

ENSMUSG00000031173

UniProt

P00480

P11725

RefSeq (мРНК)

NM_000531

NM_008769

RefSeq (белок)

NP_000522

NP_032795

Расположение (UCSC)Chr X: 38,35 - 38,42 МбChr X: 10.25 - 10.32 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Орнитинтранскарбамилаза ( OTC ) (также называемая орнитинкарбамоилтрансферазой ) - это фермент ( EC 2.1.3.3 ), который катализирует реакцию между карбамоилфосфатом (CP) и орнитином (Orn) с образованием цитруллина (Cit) и фосфата (P i ). Есть два класса безрецептурных анаболиков и катаболиков. Эта статья посвящена анаболическим безрецептурным препаратам. Анаболические безрецептурные препараты облегчают шестой этап биосинтеза аминокислоты аргинина у прокариот. [5] Напротив, безрецептурные препараты млекопитающих играют важную роль в цикле мочевины. цель которого - улавливать токсичный аммиак и превращать его в менее токсичный источник азота мочевины для выделения.

Механизм реакции [ править ]

Механизм реакции: . Боковая цепь аминогруппы Orn атак карбонильная углерода CP нуклеофильна, оставленная , чтобы сформировать четырехгранное переходное состояние, средний . Перегруппировка зарядов освобождает Cit и P i , справа . [6]

Структура [ править ]

OTC - это тримерный белок. Есть три активных центра белка, которые расположены в щели между мономерами. Связывающий домен карбамоилфосфата находится на N-конце каждого мономера, в то время как C-конец содержит связывающий домен для орнитина. Оба связывающих домена имеют сходный структурный образец с центральным параллельным β-складчатым листом, ограниченным α-спиралями и петлями. [7]Помимо связывающих доменов, у ОТЦ есть петли SMG. Они закрываются, закрывая сайт связывания, как только оба субстрата связываются. SMG обозначает консервативный аминокислотный мотив Ser-Met-Gly. После закрытия эти остатки взаимодействуют с L-орнитином. Связывание CP вызывает глобальные конформационные изменения, в то время как связывание L-орнитина только вызывает движение петли SMG для закрытия и изоляции сайта активации. [8]

Связывающие остатки в человеческом мономере ОТС. Остатки орнитина (OT) выделены пурпурным цветом, связывающие карбамоилфосфат (CP) остатки обозначены темно-синим цветом, а другие остатки, входящие в состав петли SMG, выделены синим цветом. [9]

Активный сайт [ править ]

Изображен CP, расположенный в сайте связывания OTC с остатками, которые играют важную роль в связывании CP. [9]

Мотив Ser-Thr-Arg-Thr-Arg из одной субъединицы и His из соседней субъединицы оба взаимодействуют с фосфатной группой CP для связывания. Связывают первичный азот CP остатки Gln, Cys и Arg. Карбонильный кислород КП связан остатками Thr, Arg и His. [10]

Аминокислотный состав [ править ]

 Заводские внебиржевые компании имеют наибольшее отличие от других внебиржевых. Остатков Leu на 50-70% меньше, а остатков Arg в два раза больше. Количество субъединиц в ОТС варьирует от 322 до 340 остатков. У животных самая высокая плотность лей. Распад остатков вызывает pI для животного фермента 6,8, в то время как для растительного фермента pI составляет 7,6. [11] ОТС крысы, крупного рогатого скота и человека имеют одинаковый С-концевой остаток фенилаланина. С другой стороны, их N-концевые остатки различаются. Крыса оканчивается сером, бычий - аспартатом, а человеческий - глицином. [12] [13]

Геномика [ править ]

Ген ОТС человека расположен на коротком плече хромосомы X (Xp21.1). Ген расположен в (плюсовой) цепи Ватсона и имеет длину 73 т.п.н. Открытая рамка считывания состоит из 1062 нуклеотидов и распределена между 10 экзонами и девятью интронами. Кодируемый белок имеет длину 354 аминокислоты с прогнозируемой молекулярной массой 39,935 кДа. Посттранскрипционная модификация оставляет зрелый пептид с 322 аминокислотами и массой 36,1 кДа. [14] Белок расположен в митохондриальном матриксе. У млекопитающих ОТС экспрессируется в печени и слизистой оболочке тонкого кишечника.

Человеческие мутации [ править ]

Сообщалось о 341 мутации в человеческих безрецептурных препаратах. Известно, что 149 из этих мутаций вызывают гипераммониемию в течение первых недель жизни. 70 проявляется гипераммониемией у пациентов мужского пола в более позднем возрасте. Большинство мутаций происходит в известных функциональных мотивах, таких как петля SMG или домены связывания CP. [15]

Дефицит [ править ]

Основная статья: дефицит орнитин-транскарбамилазы
Безрецептурный мономер

Мутации в гене OTC могут вызвать дефицит орнитин-транскарбамилазы. Это заболевание классифицируется как нарушение цикла мочевины из-за того, что без надлежащей функции OTC аммиак начинает накапливаться в крови. Накопление аммиака в крови называется гипераммониемией. Поскольку аммиак, хотя и токсичен, но является источником азота для организма, его повышенный уровень вызывает повышение уровня аминокислот, глутамата и аланина. Уровни карбамоилфосфата (КП) начнут падать по мере снижения уровня азота мочевины в крови. Это приведет к тому, что CP переключится на путь синтеза уридинмонофосфата . Оротовая кислота является продуктом этого пути. Повышенный уровень оротовой кислоты в моче может быть индикатором того, что пациент страдает заболеванием, связанным с гипераммониемией.

Дефицит безрецептурного отпуска проявляется как в форме с ранним началом, так и с поздним началом.

Раннее начало [ править ]

Раннее начало наблюдается у новорожденных. Симптомы нарушения цикла мочевины часто не видны до тех пор, пока ребенок не окажется дома, и не могут быть своевременно обнаружены семьей и лечащим врачом . Симптомы у маленьких детей с гипераммониемией неспецифичны: нежелание есть, проблемы с дыханием, температурой тела, судороги, необычные движения тела (подергивания) и сонливость. [16] По мере накопления аммиака симптомы прогрессируют от сонливости до летаргии, потенциально заканчивающейся комой . Аномальная поза (неконтролируемое движение) и энцефалопатия (повреждение головного мозга) часто связаны со степенью отека центральной нервной системы.и давление на ствол мозга. Приблизительно у 50% новорожденных с тяжелой гипераммониемией возникают судороги.

Позднее начало [ править ]

При более умеренном (или частичном) дефиците ферментов цикла мочевины накопление аммиака может быть вызвано болезнью или стрессом практически в любое время жизни, что приводит к многократному умеренному повышению концентрации аммиака в плазме [Bourrier et al. 1988]. У пациентов с частичной недостаточностью ферментов симптомы могут задерживаться на месяцы или годы. Признаки того, что вы страдаете от безрецептурного дефицита или нарушения цикла мочевины, включают «эпизоды делирия, неустойчивого поведения или снижения сознания, головные боли, рвоту, отвращение к пище с высоким содержанием белка и судороги». [17]

Лечение [ править ]

Потенциальным средством лечения высокого уровня аммиака является введение бензоата натрия , который соединяется с глицином с образованием гиппурата , с одновременным удалением группы аммония. Биотин также играет важную роль в функционировании безрецептурного фермента [18], и в экспериментах на животных было показано, что он снижает интоксикацию аммиаком. Кроме того, было предложено и изучено использование терапевтической гипотермии всего тела в качестве лечения. Считается, что TH увеличивает эффективность диализа для извлечения аммиака из организма. [19] [20]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000036473 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031173 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Cunin R, Гленсдорф Н, Pierard А, В Сталоне (сентябрь 1986). «Биосинтез и метаболизм аргинина в бактериях» . Микробиологические обзоры . 50 (3): 314–52. PMC 373073 . PMID 3534538 .  
  6. Перейти ↑ Langley DB, Templeton MD, Fields BA, Mitchell RE, Collyer CA (июнь 2000). «Механизм инактивации орнитин-транскарбамоилазы Ndelta - (N'-сульфодиаминофосфинил) -L-орнитином, истинным аналогом переходного состояния? Кристаллическая структура и значение для каталитического механизма» . Журнал биологической химии . 275 (26): 20012–9. DOI : 10.1074 / jbc.M000585200 . PMID 10747936 . 
  7. ^ Sankaranarayanan R, Черное MM, Черное LT, Garen CR, Moradian F, Джеймс MN (январь 2008). «Кристаллические структуры орнитинкарбамоилтрансферазы из Mycobacterium tuberculosis и ее тройного комплекса с карбамоилфосфатом и L-норвалином раскрывают каталитический механизм фермента». Журнал молекулярной биологии . 375 (4): 1052–63. DOI : 10.1016 / j.jmb.2007.11.025 . PMID 18062991 . 
  8. ^ Ха Y, McCann MT, Tuchman M, Allewell NM (сентябрь 1997). «Субстрат-индуцированное конформационное изменение тримерной орнитин-транскарбамоилазы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (18): 9550–5. DOI : 10.1073 / pnas.94.18.9550 . PMC 23215 . PMID 9275160 .  
  9. ^ a b PDB : 1C9Y ; Ши Д., Моризоно Х., Аояги М., Тучман М., Аллевелл Н.М. (июнь 2000 г.). «Кристаллическая структура орнитин-транскарбамилазы человека в комплексе с карбамоилфосфатом и L-норвалином с разрешением 1,9 A». Белки . 39 (4): 271–7. DOI : 10.1002 / (SICI) 1097-0134 (20000601) 39: 4 <271 :: AID-PROT10> 3.0.CO; 2-E . PMID 10813810 . 
  10. ^ Ши D, Morizono Н, Ю X, Tong L, Allewell Н.М., Tuchman M (март 2001). «Орнитин транскарбамилаза человека: кристаллографические сведения о распознавании субстрата и конформационных изменениях» . Биохимический журнал . 354 (Pt 3): 501–9. DOI : 10.1042 / bj3540501 . PMC 1221681 . PMID 11237854 .  
  11. ^ Слокум RD, Ричардсон DP (1991-05-01). «Очистка и характеристика орнитин-транскарбамилазы гороха ( Pisum sativum L.)» . Физиология растений . 96 (1): 262–8. DOI : 10.1104 / pp.96.1.262 . PMC 1080743 . PMID 11538003 .  
  12. ^ Kalousek F, François B, Rosenberg LE (июнь 1978). «Выделение и характеристика орнитин-транскарбамилазы из нормальной печени человека». Журнал биологической химии . 253 (11): 3939–44. PMID 25896 . 
  13. ^ Lusty CJ, Джилка RL, Nietsch EH (октябрь 1979). «Орнитин-транскарбамилаза печени крысы. Кинетические, физические и химические свойства». Журнал биологической химии . 254 (20): 10030–6. PMID 489581 . 
  14. ^ Хорвич AL, Kalousek F, Фентон WA, Поллок RA, Rosenberg LE (февраль 1986). «Нацеливание пре-орнитин-транскарбамилазы на митохондрии: определение критических областей и остатков в лидерном пептиде». Cell . 44 (3): 451–9. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (86) 90466-6 . PMID 3943133 . 
  15. ^ Yamaguchi S, Brailey LL, Morizono H, Bale AE, Tuchman M (июль 2006). «Мутации и полиморфизмы в гене орнитин-транскарбамилазы человека (ОТС)». Мутация человека . 27 (7): 626–32. DOI : 10.1002 / humu.20339 . PMID 16786505 . 
  16. ^ «Дефицит орнитин-транскарбамилазы» . Домашний справочник по генетике . Национальная медицинская библиотека, Министерство здравоохранения и социальных служб США . Проверено 3 марта 2019 .
  17. ^ «Дефицит орнитин-транскарбамилазы» . Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) - программа NCATS . Национальные институты здравоохранения, Министерство здравоохранения и социальных служб США . Проверено 3 марта 2019 .
  18. ^ Нагамине Т, S Саито, Канеко М, Секигучи Т, Сугимото Н, Takehara К, Такаги Н (июнь 1995). «Влияние биотина на интоксикацию аммиаком у крыс и мышей». Журнал гастроэнтерологии . 30 (3): 351–5. DOI : 10.1007 / bf02347511 . PMID 7647902 . 
  19. ^ Личтер-Konecki U, Надкарни В, Moudgil А, Кук Н, Пешль Дж, Мейер МТ, Диммки D, Баумгарт S (август 2013 г. ). «Возможность дополнительного терапевтического лечения гипотермии при гипераммониемии и энцефалопатии из-за нарушений цикла мочевины и органических ацидемий». Молекулярная генетика и метаболизм . 109 (4): 354–9. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2013.05.014 . PMID 23791307 . 
  20. ^ Личтер-Konecki U, Caldovic л, Morizono Н, К Симпсон (апрель 2016). «Дефицит орнитин-транскарбамилазы» . В: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A (ред.). GeneReviews . Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл.

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Tuchman M, Plante RJ (1995). «Мутации и полиморфизмы в гене орнитин-транскарбамилазы человека: дополнение к обновлению мутации». Мутация человека . 5 (4): 293–5. DOI : 10.1002 / humu.1380050404 . PMID  7627182 .
  • Тухман М (1993). «Мутации и полиморфизмы в гене орнитин-транскарбамилазы человека». Мутация человека . 2 (3): 174–8. DOI : 10.1002 / humu.1380020304 . PMID  8364586 .
  • Мацуда И., Тэнасе С. (сентябрь 1997 г.). «Ген орнитинтранскарбамилазы (ОТС): мутации в 50 японских семьях с дефицитом ОТС». Американский журнал медицинской генетики . 71 (4): 378–83. DOI : 10.1002 / (SICI) 1096-8628 (19970905) 71: 4 <378 :: AID-AJMG2> 3.0.CO; 2-Q . PMID  9286441 .
  • Вакабаяси Y (июль 1998 г.). «Тканево-селективная экспрессия ферментов синтеза аргинина». Текущее мнение о клиническом питании и метаболическом лечении . 1 (4): 335–9. DOI : 10.1097 / 00075197-199807000-00004 . PMID  10565370 .
  • Tuchman M, Jaleel N, Morizono H, Sheehy L, Lynch MG (февраль 2002 г.). «Мутации и полиморфизмы в гене орнитин-транскарбамилазы человека». Мутация человека . 19 (2): 93–107. DOI : 10.1002 / humu.10035 . PMID  11793468 .
  • Feldmann D, Rozet JM, Pelet A, Hentzen D, Briand P, Hubert P, Largilliere C, Rabier D, Farriaux JP, Munnich A (июль 1992 г.). «Сайт-специфический скрининг точечных мутаций при дефиците орнитин-транскарбамилазы» . Журнал медицинской генетики . 29 (7): 471–5. PMC  1016021 . PMID  1353535 .
  • Tuchman M, Holzknecht RA, Gueron AB, Berry SA, Tsai MY (ноябрь 1992 г.). «Шесть новых мутаций в гене орнитин-транскарбамилазы, обнаруженные с помощью однонитевого конформационного полиморфизма» . Педиатрические исследования . 32 (5): 600–4. DOI : 10.1203 / 00006450-199211000-00024 . PMID  1480464 .
  • Доусон С.Дж., Белый Лос-Анджелес (май 1992 г.). «Лечение эндокардита Haemophilus aphrophilus ципрофлоксацином». Журнал инфекции . 24 (3): 317–20. DOI : 10.1016 / S0163-4453 (05) 80037-4 . PMID  1602151 .
  • Suess PJ, Tsai MY, Holzknecht RA, Horowitz M, Tuchman M (июнь 1992 г.). «Скрининг делеций генов и известных мутаций у 13 пациентов с дефицитом орнитин-транскарбамилазы». Биохимическая медицина и метаболическая биология . 47 (3): 250–9. DOI : 10.1016 / 0885-4505 (92) 90033-U . PMID  1627356 .
  • Grompe M, Caskey CT, Fenwick RG (февраль 1991 г.). «Улучшенная молекулярная диагностика дефицита орнитин-транскарбамилазы» . Американский журнал генетики человека . 48 (2): 212–22. PMC  1683033 . PMID  1671317 .
  • Hentzen D, Pelet A, Feldman D, Rabier D, Berthelot J, Munnich A (декабрь 1991 г.). «Смертельная гипераммониемия в результате мутации C-to-T в сайте MspI гена орнитин-транскарбамилазы». Генетика человека . 88 (2): 153–6. DOI : 10.1007 / bf00206063 . PMID  1721894 .
  • Страутниекс С., Ратленд П., Малкольм С. (декабрь 1991 г.). «Мутация от аргинина 109 до глутамина у девочки с дефицитом орнитинкарбамоилтрансферазы» . Журнал медицинской генетики . 28 (12): 871–4. DOI : 10.1136 / jmg.28.12.871 . PMC  1017166 . PMID  1757964 .
  • Карстенс Р.П., Фентон В.А., Розенберг Л.Р. (июнь 1991 г.). «Выявление ошибок сплайсинга РНК, приводящих к дефициту орнитин-транскарбамилазы человека» . Американский журнал генетики человека . 48 (6): 1105–14. PMC  1683104 . PMID  2035531 .
  • Хата А., Мацуура Т., Сетояма К., Шимада К., Ёкои Т., Акабоши И., Мацуда И. (май 1991 г.). «Новая миссенс-мутация в экзоне 8 гена орнитин-транскарбамилазы у двух неродственных пациентов мужского пола с легкой недостаточностью орнитин-транскарбамилазы». Генетика человека . 87 (1): 28–32. DOI : 10.1007 / BF01213087 . PMID  2037279 .
  • Легиус Е., Батен Е., Стул М., Маринен П., Кассиман Дж. Дж. (Август 1990 г.). «Спорадическая недостаточность орнитин-транскарбамилазы с поздним началом у мальчика с соматическим мозаицизмом из-за внутригенной делеции». Клиническая генетика . 38 (2): 155–9. DOI : 10.1111 / j.1399-0004.1990.tb03565.x . PMID  2208768 .
  • Финкельштейн JE, Francomano CA, Brusilow SW, Traystman MD (июнь 1990). «Использование денатурирующего градиентного гель-электрофореза для обнаружения мутации и проспективной диагностики недостаточности орнитин-транскарбамилазы с поздним началом». Геномика . 7 (2): 167–72. DOI : 10.1016 / 0888-7543 (90) 90537-5 . PMID  2347583 .
  • Grompe M, Muzny DM, Caskey CT (август 1989 г.). «Сканирующее обнаружение мутаций орнитин-транскарбамоилазы человека путем химического расщепления несовпадений» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (15): 5888–92. Bibcode : 1989PNAS ... 86.5888G . DOI : 10.1073 / pnas.86.15.5888 . PMC  297736 . PMID  2474822 .
  • Ли Дж. Т., Нуссбаум Р. Л. (декабрь 1989 г.). «Мутация аргинина в глутамин в остатке 109 орнитин-транскарбамилазы человека полностью устраняет ферментативную активность в клетках Cos1» . Журнал клинических исследований . 84 (6): 1762–6. DOI : 10.1172 / JCI114360 . PMC  304053 . PMID  2556444 .
  • Чу Т.В., Eftime R, Sztul E, Strauss AW (июнь 1989 г.). «Синтетические транзитные пептиды ингибируют импорт и переработку митохондриальных белков-предшественников». Журнал биологической химии . 264 (16): 9552–8. PMID  2722850 .
  • Хата А., Сетояма С., Шимада К., Такеда Е., Курода Ю., Акабоши И., Мацуда I. (июль 1989 г.). «Дефицит орнитин-транскарбамилазы в результате замены C-на-T в экзоне 5 гена орнитин-транскарбамилазы» . Американский журнал генетики человека . 45 (1): 123–7. PMC  1683378 . PMID  2741942 .
  • Summar ML, Tuchman M (29 апреля 2003 г.). «Обзор нарушений цикла мочевины» (PDF) . Вашингтонский университет, Сиэтл.

Внешние ссылки [ править ]

  • GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись об обзоре нарушений цикла мочевины