Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен с P16 (ген) )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Для использования в других целях, см P16 (значения) .

CDKN2A
Белок CDKN2A PDB 1a5e.png
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

2A5E , 1A5E , 1BI7 , 1DC2 , %% s 1A5E , 1BI7 , 1DC2 , 2A5E

Идентификаторы
ПсевдонимыCDKN2A , ARF, CDK4I, CDKN2, CMM2, INK4, INK4A, MLM, MTS-1, MTS1, P14, P14ARF, P16, P16-INK4A, P16INK4, P16INK4A, P19, P19ARF, TP16, циклин-зависимый ингибитор киназы 2 зависимый ингибитор киназы 2А
Внешние идентификаторыOMIM : 600160 MGI : 104738 HomoloGene : 55430 GeneCards : CDKN2A
Расположение гена ( человек )
Хромосома 9 (человек)
Chr.Хромосома 9 (человека) [1]
Хромосома 9 (человек)
Геномное расположение CDKN2A
Геномное расположение CDKN2A
Группа9п21.3Начинать21 967 753 п.н. [1]
Конец21 995 301 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Хромосома 4 (мышь)
Chr.Хромосома 4 (мышь) [2]
Хромосома 4 (мышь)
Геномное расположение CDKN2A
Геномное расположение CDKN2A
Группа4 C4 | 4 42,15 смНачинать89 274 471 п.н. [2]
Конец89 294 653 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК




Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• NF-kappaB связывания
• GO: связывание 0001948 белок
• циклин-зависимый белок серин / треонин киназы ингибитор активности
• протеинкиназа связывания
• связывания РНК
• связывание ДНК
• p53 связывания
• транскрипционный фактор связывания
• MDM2 / MDM4 белок семейства связывания
• убиквитин-белок активность ингибитора трансферазы
• Активность трансферазы SUMO
• нарушение специфического связывания домена
• GO: 0090645, GO: 0061637 Активность ингибитора убиквитинлигазы
Сотовый компонент• цитоплазма
• цитозоль
• гетерохроматиновый очаг, связанный со старением
• ядро клетки
• ядерное тело
• нуклеоплазма
• ядрышко
• митохондрия
• макромолекулярный комплекс
Биологический процесс• связанная со старением сборка фокуса гетерохроматина
• позитивная регуляция процесса апоптоза гладкомышечных клеток
• негативная регуляция активности циклинзависимого белка серин / треонинкиназы
• репликативное старение
• фаза G1
• негативная регуляция адгезии клеточного матрикса
• клеточное старение
• негативная регуляция рост клеток
• остановка клеточного цикла
• позитивная регуляция клеточного старения
• позитивная регуляция процесса апоптоза макрофагов
• клеточный цикл
• передача сигнала белка Ras
• негативная регуляция фосфорилирования
• негативная регуляция транскрипции, ДНК-шаблон
• негативная регуляция активности фактора транскрипции NF-kappaB
• негативная регуляция пролиферации клеток
• переход G1 / S митотического клеточного цикла
• негативная регуляция перехода G1 / S митотического клеточного цикла
• апоптотический процесс
• регуляция G2 / M-перехода митотического клеточного цикла
• регуляция транскрипции по шаблону ДНК
• регуляция стабильности протеина
• негативная регуляция пролиферации незрелых Т-клеток в тимусе
• регуляция экспорта протеина из ядра
• негативная регуляция активности протеинкиназы
• отрицательного регулирования протеолиза , участвующий в клеточном белке процессе катаболического
• белок K63-сшитое убиквитинирование
• положительного регулирования трансдукции сигнала посредством р53 класса медиатора
• соматического стволового деление клеток
• белка стабилизации
• polyubiquitination белка
• положительного регулирование белка SUMOylation
• транскрипция, ДНК-шаблон
• позитивная регуляция транскрипции, ДНК-шаблон
• митофагия
• апоптотические митохондриальные изменения
• регулирование нацеливания белков на митохондрии
• дестабилизация белка
• негативная регуляция активности убиквитин-протеинтрансферазы
• позитивная регуляция апоптотического процесса
• процессинг рРНК
• негативная регуляция убиквитинирования протеина, участвующего в убиквитин-зависимом катаболическом процессе протеина
• митохондриальная деполяризация
• позитивная регуляция ответа на повреждение ДНК, передача сигнала классом p53 медиатор
• негативная регуляция пролиферации В-клеток
• активация активности эндопептидазы цистеинового типа, участвующей в апоптотическом процессе
• регуляция апоптотической фрагментации ДНК
• положительная регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II
• позитивная регуляция остановки клеточного цикла
• позитивная регуляция локализации белка в ядре
• сумоилирование протеина
• позитивная регуляция экспрессии генов
• GO: 0060564, GO: 1904190 негативная регуляция активности убиквитин протеинлигазы
• амилоид образование фибрилл
• отрицательная регуляция неддилирования белка
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

1029

12578

Ансамбль

ENSG00000147889

ENSMUSG00000044303

UniProt

P42771
Q8N726

P51480
Q64364

RefSeq (мРНК)
NM_000077
NM_001195132
NM_058195
NM_058196
NM_058197

NM_001363763

NM_001040654
NM_009877

RefSeq (белок)
NP_000068
NP_001182061
NP_478102
NP_478104
NP_001350692

NP_478102.2

NP_001035744
NP_034007
NP_034007.1

Расположение (UCSC)Chr 9: 21.97 - 22 МбChr 4: 89.27 - 89.29 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши
Ингибитор циклин-зависимой киназы 2a p19Arf N-конец
структура раствора n-концевых 37 аминокислот белка супрессора опухоли arf мыши
Идентификаторы
СимволP19Arf_N
PfamPF07392
ИнтерПроIPR010868
SCOP21хн3 / СФЕРА / СУПФАМ
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumрезюме структуры

р16 (также известный как p16 INK4a , циклин-зависимый ингибитор киназы 2А , CDKN2A , множественный супрессор опухоли 1 и многие другие синонимы), представляет собой белка , который замедляет деление клеток пути замедления прогрессирования клеточного цикла из фазы G1 в фазу S , тем самым действуя как супрессор опухолей . Это кодируется CDKN2A гена . удаление(пропуск части последовательности ДНК во время репликации) в этом гене может привести к недостаточному или нефункциональному p16, ускорению клеточного цикла и возникновению многих типов рака. [5] [6] [7]

p16 может использоваться в качестве биомаркера для повышения гистологической диагностической точности цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) 3 степени. p16 также участвует в профилактике меланомы , Ротоглоточные плоскоклеточный рак , рак шейки матки , рак вульвы и рак пищевода .

p16 был открыт в 1993 году. Это белок с 148 аминокислотами и молекулярной массой 16 кДа, который включает четыре анкириновых повтора . [8] Название p16 происходит от его молекулярной массы , а альтернативное название p16 INK4a относится к его роли в ингибировании циклин-зависимой киназы CDK4. [8]

Номенклатура [ править ]

p16 также известен как:

  • p16 INK4A
  • p16 Ink4
  • Ингибитор циклинзависимой киназы 2A (CDKN2A)
  • CDKN2
  • CDK 4 ингибитор
  • Подавитель множественных опухолей 1 (MTS1)
  • TP16
  • АРФ
  • MLM
  • P14

Джин [ править ]

У человека p16 кодируется геном CDKN2A , расположенным на хромосоме 9 (9p21.3). Этот ген генерирует несколько вариантов транскриптов, которые различаются своими первыми экзонами . По меньшей мере три альтернативы сплайсинга варианты , кодирующие различные белки , сообщалось, два из которых кодируют структурно связанных изоформы известны функции в качестве ингибиторов в CDK4 . Оставшийся транскрипт включает альтернативный экзон 1, расположенный на 20 т.п.н. выше остальной части гена; эта стенограмма содержит альтернативную открытую рамку считывания (ARF)который определяет белок, структурно не связанный с продуктами других вариантов. [9] Продукт ARF действует как стабилизатор белка-супрессора опухоли p53 , так как он может взаимодействовать и секвестрировать MDM2 , белок, ответственный за деградацию p53. [10] [11] Несмотря на их структурные и функциональные различия, изоформы ингибиторов CDK и продукт ARF, кодируемый этим геном, благодаря регуляторным функциям CDK4 и p53 в развитии клеточного цикла G1 , имеют общую функциональность в контроле G1 фаза клеточного цикла. Этот ген часто мутируют или делетируют в большом количестве опухолей и, как известно, является важным геном-супрессором опухоли. [5]

Когда организмы стареют, экспрессия p16 увеличивается, чтобы уменьшить пролиферацию стволовых клеток . [12] Это уменьшение деления и производства стволовых клеток защищает от рака, одновременно увеличивая риски, связанные со старением клеток .

Функция [ править ]

p16 - ингибитор циклинзависимых киназ (CDK). Он замедляет клеточный цикл, запрещая переход от фазы G1 к фазе S. В противном случае CDK4 / 6 связывает циклин D и образует активный белковый комплекс, который фосфорилирует белок ретинобластомы (pRB). После фосфорилирования pRB диссоциирует от фактора транскрипции E2F1 . Это высвобождает E2F1 из связанного состояния в цитоплазме и позволяет ему проникать в ядро. Попадая в ядро, E2F1 способствует транскрипции генов-мишеней, которые необходимы для перехода от G1 к S-фазе. [13] [14]

Этот путь связывает процессы онкогенеза и старения опухоли, фиксируя их на противоположных концах спектра. С одной стороны, гиперметилирование, мутация или делеция p16 приводит к подавлению активности гена и может привести к раку из-за нарушения регуляции развития клеточного цикла. Напротив, активация p16 через активные формы кислорода , повреждение ДНК или старение приводит к накоплению p16 в тканях и участвует в старении клеток. [13]

Регламент [ править ]

Регуляция p16 сложна и включает взаимодействие нескольких факторов транскрипции, а также нескольких белков, участвующих в эпигенетической модификации посредством метилирования и репрессии промоторной области. [13]

PRC1 и PRC2 представляют собой два белковых комплекса, которые модифицируют экспрессию p16 посредством взаимодействия различных факторов транскрипции, которые выполняют паттерны метилирования, которые могут репрессировать транскрипцию p16. Эти пути активируются в клеточном ответе, чтобы уменьшить старение. [15] [16]

Клиническое значение [ править ]

Роль в канцерогенезе [ править ]

Мутации, приводящие к делеции или снижению функции гена CDKN2A, связаны с повышенным риском развития широкого спектра видов рака, а изменения гена часто наблюдаются в линиях раковых клеток . [17] [18] Примеры включают:

Аденокарцинома поджелудочной железы часто связана с мутациями в гене CDKN2A. [19] [20] [21]

Носители мутаций зародышевой линии в CDKN2A имеют, помимо высокого риска меланомы, также повышенный риск рака поджелудочной железы, легких, гортани и ротоглотки. Курение табака увеличивает восприимчивость носителей к таким немеланомным видам рака. [22]

Гомозиготные делеции р16 часто встречаются в рак пищевода и желудка рака клеточных линий. [23]

Мутации зародышевой линии в CDKN2A связаны с повышенной предрасположенностью к развитию рака кожи . [24]

Гиперметилирование генов-супрессоров опухолей вовлечено в различные виды рака. В 2013 году метаанализ выявил повышенную частоту метилирования ДНК гена p16 при раке пищевода. По мере увеличения степени дифференцировки опухоли увеличивалась и частота метилирования ДНК p16.

Образцы тканей первичной плоскоклеточной карциномы полости рта (OSCC) часто обнаруживают гиперметилирование в промоторных областях p16. Раковые клетки обнаруживают значительное увеличение накопления метилирования в CpG-островках в промоторной области p16. Этот эпигенетическийизменение приводит к потере функции гена-супрессора опухоли через два возможных механизма: во-первых, метилирование может физически ингибировать транскрипцию гена, а во-вторых, метилирование может привести к рекрутированию факторов транскрипции, которые репрессируют транскрипцию. Оба механизма вызывают один и тот же конечный результат: подавление экспрессии генов, что приводит к снижению уровня белка p16. Было высказано предположение, что этот процесс отвечает за развитие различных форм рака, выступая в качестве альтернативного процесса делеции или мутации гена. [25] [26] [27] [28] [29] [30]

Показано, что положительный результат p16 является благоприятным прогностическим фактором при плоскоклеточном раке ротоглотки. [31] В ретроспективном исследовании пациентов с раком ротоглотки III и IV стадии был оценен статус ВПЧ, и было обнаружено, что 3-летняя общая выживаемость составила 82,4% (95% ДИ, 77,2–87,6) для ВПЧ. -положительная подгруппа и 57,1% (95% ДИ, от 48,1 до 66,1) в подгруппе, отрицательной по ВПЧ, а 3-летняя выживаемость без прогрессирования составила 73,7% (95% ДИ, 67,7-79,8) и 43,4% (95 % ДИ, от 34,4 до 52,4) соответственно. Статус p16 является настолько прогностическим, что система стадирования AJCC была пересмотрена, чтобы включить статус p16 в групповую стадию плоскоклеточного рака ротоглотки. [32]

Окрашивание p63 ткани рака шейки матки с использованием клона антитела IHC116

Клиническое использование [ править ]

Биомаркер типов рака [ править ]

Экспрессия p16 используется в качестве прогностического биомаркера для определенных типов рака. Причина этого в том, что разные типы рака могут по-разному влиять на экспрессию p16: рак, сверхэкспрессирующий p16, обычно вызывается вирусом папилломы человека.(ВПЧ), тогда как рак, при котором уровень p16 снижается, обычно имеет другие причины. Было показано, что для пациентов с плоскоклеточным раком ротоглотки использование иммуногистохимии для обнаружения биомаркера p16 является наиболее сильным индикатором течения заболевания. Присутствие биомаркера связано с более благоприятным прогнозом, определяемым с помощью специфической для рака выживаемости (CSS), выживаемости без рецидивов (RFS), локорегионального контроля (LRC), а также других измерений. Появление гиперметилирования p16 также оценивается как потенциальный прогностический биомаркер рака простаты. [33] [34] [35]

p16 FISH [ править ]

р16 делеции обнаружены FISH в поверхности эпителиального мезотелиальное разрастание предсказывает , лежащие в основе инвазивной мезотелиомы . [36]

иммунохимия p16 [ править ]

Плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени, показывающее сильное окрашивание p16.

По мере того, как растет консенсус относительно силы p16 как биомаркера для обнаружения и определения прогнозов рака, важность иммуногистохимии p16 возрастает. [13] [33] [37]

гинекологический рак [ править ]

p16 - широко используемый иммуногистохимический маркер при гинекологической патологии. Сильная и диффузная цитоплазматическая и ядерная экспрессия p16 в плоскоклеточных карциномах (SCC) женских половых путей тесно связана с инфекцией вируса папилломы человека (HPV) высокого риска и новообразованиями шейного происхождения. Большинство ПКР шейки матки экспрессируют p16. Однако p16 может экспрессироваться в других новообразованиях и в некоторых нормальных тканях человека. [38]

SCC мочевого пузыря [ править ]

Более трети SCC мочевого пузыря экспрессируют p16. SCC мочевого пузыря экспрессируют p16 независимо от пола. Сама по себе иммуногистохимическая экспрессия p16 не может быть использована для различения SCC, возникающих из шейки матки и мочевого пузыря. [38]

Роль в клеточном старении [ править ]

Концентрация p16INK4a резко возрастает с возрастом ткани. p16INK4a, наряду с увядания-ассоциированной бета-галактозидазы , считается быть биомаркером из клеточного старения . [39] Таким образом, p16INK4a потенциально можно использовать в качестве анализа крови, который измеряет, насколько быстро ткани организма стареют на молекулярном уровне. [40] Примечательно, что недавнее исследование клеточного старения, вызванного множественными обработками нескольких клеточных линий, не идентифицирует p16 как принадлежащую к «основной сигнатуре» маркеров старения. [41]

Его использовали в качестве мишени для замедления некоторых изменений старения у мышей. [42]

Роль в нейрогенезе [ править ]

Было показано, что p16INK4a предотвращает истощение во время старения нервных стволовых и клеток-предшественников в одной из нейрогенных ниш взрослого мозга, т. е. в субвентрикулярной зоне, которая генерирует на протяжении всей жизни новые нейроны, мигрирующие в обонятельную луковицу. [43] Делеция p16INK4a не влияет на нейрогенез в другой нейрогенной нише взрослых, зубчатой ​​извилине гиппокампа. [43] Однако недавно было продемонстрировано, что p16INK4a защищает от истощения после мощного пронейрогенного стимула - т. Е. Бега - также стволовые клетки и клетки-предшественники старой зубчатой ​​извилины. [44]Фактически, после делеции p16INK4a стволовые клетки зубчатой ​​извилины в значительной степени активируются при беге, в то время как у p16INK4a дикого типа на стволовые клетки зубчатой ​​извилины бег не влияет. [44] Таким образом, p16Ink4a играет роль в поддержании стволовых клеток зубчатой ​​извилины после стимула, сохраняя резерв их способности к самообновлению во время старения. Поскольку зубчатая извилина играет ключевую роль в формировании пространственной и контекстной памяти, p16INK4a участвует в поддержании когнитивных функций во время старения.

Открытие [ править ]

Исследователи Мануэль Серрано, Грегори Дж. Хэннон и Дэвид Бич открыли p16 в 1993 году и правильно охарактеризовали этот белок как ингибитор циклин-зависимой киназы.

Роль в канцерогенезе [ править ]

С момента своего открытия p16 приобрел важное значение в области исследований рака. Предполагалось, что белок участвует в канцерогенезе из-за наблюдения, что мутация или делеция в гене причастны к линиям раковых клеток человека. Обнаружение инактивации p16 при семейной меланоме дало дополнительные доказательства. В настоящее время делеция, мутация, гиперметилирование или избыточная экспрессия p16 связаны с различными видами рака. Можно ли считать мутации в p16 мутациями драйвера, требует дальнейшего изучения. [17]

Взаимодействия [ править ]

Было показано, что p16 взаимодействует с:

  • CCNG1 , [45]
  • CDK4 , [8] [46] [47] [48] [49] [50]
  • CDK6 , [49] [51] [52]
  • DAXX , [53]
  • E4F1 , [54]
  • MDM2 , [53] [55] [56] [57] [58]
  • P53 , [54] [55] [56]
  • PPP1R9B , [59]
  • RPL11 , [55] и
  • СЕРТАД1 . [46] [47]

См. Также [ править ]

  • стр.21
  • p53
  • Циклинзависимая киназа
  • Циклин D

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000147889 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000044303 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ a b «Ген Entrez: CDKN2A, ингибитор циклин-зависимой киназы 2A (меланома, p16, ингибирует CDK4)» .
  6. ^ Нобори T, Миура К, У DJ, Lois A, Такабаяси K, Carson DA (апрель 1994). «Делеции гена ингибитора циклин-зависимой киназы-4 при множественных раковых заболеваниях человека». Природа . 368 (6473): 753–6. DOI : 10.1038 / 368753a0 . PMID 8152487 . S2CID 13199401 .  
  7. ^ Камень S, Цзян Р, Р Dayananth, Tavtigian С.В., Katcher Н, Парри D, G Петерс, Kamb А (июля 1995 года). «Сложная структура и регуляция локуса P16 (MTS1)». Исследования рака . 55 (14): 2988–94. PMID 7606716 . 
  8. ^ a b c Серрано М., Хэннон Г.Дж., Пляж D (декабрь 1993 г.). «Новый регуляторный мотив в контроле клеточного цикла, вызывающий специфическое ингибирование циклина D / CDK4». Природа . 366 (6456): 704–7. DOI : 10.1038 / 366704a0 . PMID 8259215 . S2CID 4368128 .  
  9. ^ Хамош, Ада. «Ингибитор циклин-зависимой киназы 2A; CDKN2A» . OMIM . Проверено 10 декабря 2013 года .
  10. ^ "Молекулярная биология рака", Oxford University Press, 2005, ISBN 978-0-19-926472-8 , раздел 5.3 
  11. ↑ Roussel MF (сентябрь 1999 г.). «Семейство INK4 ингибиторов клеточного цикла при раке» . Онкоген . 18 (38): 5311–7. DOI : 10.1038 / sj.onc.1202998 . PMID 10498883 . 
  12. ^ Кришнамурти Дж, Рэмси М.Р., Лигон К.Л., Торрис С., Ко А, Боннер-Вейр С., Шарплесс, штат Нью-Йорк (сентябрь 2006 г.). «p16INK4a вызывает возрастное снижение регенеративного потенциала островков». Природа . 443 (7110): 453–7. DOI : 10,1038 / природа05092 . PMID 16957737 . S2CID 4402013 .  
  13. ^ a b c d Rayess H, Ван МБ, Srivatsan ES (апрель 2012 г.). «Клеточное старение и ген супрессора опухолей p16» . Международный журнал рака . 130 (8): 1715–25. DOI : 10.1002 / ijc.27316 . PMC 3288293 . PMID 22025288 .  
  14. Перейти ↑ Hara E, Smith R, Parry D, Tahara H, Stone S, Peters G (март 1996). «Регулирование экспрессии p16CDKN2 и его значение для иммортализации и старения клеток» . Молекулярная и клеточная биология . 16 (3): 859–67. DOI : 10.1128 / mcb.16.3.859 . PMC 231066 . PMID 8622687 .  
  15. ↑ Cao R, Wang L, Wang H, Xia L, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Jones RS, Zhang Y (ноябрь 2002 г.). «Роль метилирования гистона H3 лизина 27 в сайленсинге Polycomb-группы». Наука . 298 (5595): 1039–43. DOI : 10.1126 / science.1076997 . PMID 12351676 . S2CID 6265267 .  
  16. ^ Бракен AP, Kleine-Kohlbrecher D, Dietrich N, Pasini D, Gargiulo G, Бекман C, Theilgaard-Mönch K, Minucci S, Porse BT, Marine JC, Хансен KH, Хэлинь K (март 2007). «Белки группы Polycomb связываются по всему локусу INK4A-ARF и диссоциируют в стареющих клетках» . Гены и развитие . 21 (5): 525–30. DOI : 10,1101 / gad.415507 . PMC 1820894 . PMID 17344414 .  
  17. ^ a b Liggett WH, Sidransky D (март 1998 г.). «Роль гена супрессора опухоли p16 при раке». Журнал клинической онкологии . 16 (3): 1197–206. DOI : 10.1200 / JCO.1998.16.3.1197 . PMID 9508208 . 
  18. ^ Rocco JW, Sidransky D (март 2001). «p16 (MTS-1 / CDKN2 / INK4a) при прогрессировании рака». Экспериментальные исследования клеток . 264 (1): 42–55. DOI : 10.1006 / excr.2000.5149 . PMID 11237522 . 
  19. ^ Caldas C, Hahn SA, да Кошта LT, Redston MS, Schutte M, Seymour AB, Weinstein CL, Hruban RH, Yeo CJ, Керн SE (сентябрь 1994). «Частые соматические мутации и гомозиготные делеции гена p16 (MTS1) при аденокарциноме поджелудочной железы». Генетика природы . 8 (1): 27–32. DOI : 10.1038 / ng0994-27 . PMID 7726912 . S2CID 23195660 .  
  20. ^ Барч D, Shevlin DW, Tung WS, Kisker O, Wells SA, Гудфеллоу PJ (ноябрь 1995). «Частые мутации CDKN2 в первичных аденокарциномах поджелудочной железы». Гены, хромосомы и рак . 14 (3): 189–95. DOI : 10.1002 / gcc.2870140306 . PMID 8589035 . S2CID 22823227 .  
  21. ^ Лю L, Lassam NJ, Slingerland JM, Бейли D, Коул D, Дженкинс R, Хогг D (июль 1995). «Мутация зародышевой линии p16INK4A и дисфункция белка в семье с наследственной меланомой». Онкоген . 11 (2): 405–12. PMID 7624155 . 
  22. ^ Хельгадоттир Н, Höiom В, Г Йонссон, Туоминен R, Ингвар С, Борг А, Олссон Н, Ханссон J (август 2014). «Высокий риск рака, связанного с курением, в семьях меланомы с положительной мутацией CDKN2A» . Журнал медицинской генетики . 51 (8): 545–52. DOI : 10.1136 / jmedgenet-2014-102320 . PMC 4112445 . PMID 24935963 .  
  23. ^ Igaki Н, Sasaki Н, Kishi Т, Сакамото Н, Tachimori Y, Като Н, Н Ватанабе, Сугимура Т, М Тэрада (сентябрь 1994). «Очень частая гомозиготная делеция гена p16 в клеточных линиях рака пищевода». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 203 (2): 1090–5. DOI : 10.1006 / bbrc.1994.2294 . PMID 8093026 . 
  24. ^ Пуч-Butille JA, Escámez МДж, Гарсиа-Гарсиа F, Tell-Marti G, Фабра А, Мартинес-Santamaria L, Баденас C, Агилера P, Pevida М, Dopazo J, Del Rio M, Пуч S (март 2014). «Захват биологического воздействия генов CDKN2A и MC1R как раннего предрасполагающего события к меланоме и немеланомному раку кожи» . Oncotarget . 5 (6): 1439–51. DOI : 10.18632 / oncotarget.1444 . PMC 4039222 . PMID 24742402 .  
  25. ^ Хор GH, Froemming GR, Zain RB, Abraham MT, Omar E, Tan SK, Tan AC, Vincent-Chong VK, Thong KL (2013). «Профилирование метилирования ДНК выявило индуцированное гиперметилированием промотора молчание p16, DDAH2 и DUSP1 в первичной плоскоклеточной карциноме полости рта» . Международный журнал медицинских наук . 10 (12): 1727–39. DOI : 10.7150 / ijms.6884 . PMC 3805925 . PMID 24155659 .  
  26. ^ Demokan S, Чжуан А, Suoğlu Y, Ulusan М, Yalnız Z, Калифано JA, Dalay N (октябрь 2012 г.). «Метилирование промотора и потеря экспрессии гена p16 (INK4a) при раке головы и шеи». Голова и шея . 34 (10): 1470–5. DOI : 10.1002 / hed.21949 . PMID 22106032 . S2CID 11512476 .  
  27. ^ Shaw RJ, Liloglou T, Rogers SN, Brown JS, Vaughan ED, Lowe D, JK поле, риск JM (февраль 2006). «Промоторное метилирование P16, RARbeta, E-кадгерина, циклина A1 и цитоглобина при раке полости рта: количественная оценка с использованием пиросеквенирования» . Британский журнал рака . 94 (4): 561–8. DOI : 10.1038 / sj.bjc.6602972 . PMC 2361183 . PMID 16449996 .  
  28. ↑ Sharma G, Mirza S, Prasad CP, Srivastava A, Gupta SD, Ralhan R (апрель 2007 г.). «Промотор гиперметилирования p16INK4A, p14ARF, CyclinD2 и Slit2 в сыворотке и опухолевой ДНК от пациентов с раком груди». Науки о жизни . 80 (20): 1873–81. DOI : 10.1016 / j.lfs.2007.02.026 . PMID 17383681 . 
  29. ^ Jablonowski Z, Решка Е, Gromadzińska Дж, Wąsowicz Вт, Сосновский М (июнь 2011 г.). «Гиперметилирование областей промоторных генов p16 и DAPK у пациентов с неинвазивным раком мочевого пузыря» . Архив медицинской науки . 7 (3): 512–6. DOI : 10,5114 / aoms.2011.23421 . PMC 3258754 . PMID 22295037 .  
  30. ↑ Xu R, Wang F, Wu L, Wang J, Lu C (январь 2013 г.). «Систематический обзор гиперметилирования гена p16 при раке пищевода». Биомаркеры рака . 13 (4): 215–26. DOI : 10.3233 / CBM-130355 . PMID 24240582 . 
  31. ^ Анг К.К. и др. (2010). «Вирус папилломы человека и выживаемость больных раком ротоглотки» . Медицинский журнал Новой Англии . 363 (1): 24–35. DOI : 10.1056 / NEJMoa0912217 . PMC 2943767 . PMID 20530316 .  
  32. ^ Lydiatt WM и др. (2017). «Рак головы и шеи - основные изменения в восьмом издании руководства по стадированию рака Американского объединенного комитета по раку» . КА: Онкологический журнал для клиницистов . 67 (2): 122–137. DOI : 10,3322 / caac.21389 . PMID 28128848 . 
  33. ^ a b Oguejiofor KK, Hall JS, Mani N, Douglas C, Slevin NJ, Homer J, Hall G, West CM (ноябрь 2013 г.). «Прогностическое значение биомаркера p16 в плоскоклеточной карциноме ротоглотки». Клиническая онкология . 25 (11): 630–8. DOI : 10.1016 / j.clon.2013.07.003 . PMID 23916365 . 
  34. ^ Balgkouranidou I, Liloglou T, Lianidou ES (февраль 2013 г. ). «Эпигенетика рака легких: новые биомаркеры» . Биомаркеры в медицине . 7 (1): 49–58. DOI : 10.2217 / bmm.12.111 . PMID 23387484 . 
  35. ^ Синха Р, Торстад WT, Nussenbaum В, Хоги ВН, Адкинс DR, Kallogjeri D, Льюис JS (январь 2014). «Отдаленные метастазы в p16-позитивной плоскоклеточной карциноме ротоглотки: критический анализ моделей и результатов» . Оральная онкология . 50 (1): 45–51. DOI : 10.1016 / j.oraloncology.2013.10.007 . PMC 3942323 . PMID 24211084 .  
  36. ↑ Hwang H, Tse C, Rodriguez S, Gown A, Churg A (май 2014 г.). «Делеция p16 FISH в мезотелиальных пролиферациях поверхностного эпителия является предиктором инвазивной мезотелиомы». Американский журнал хирургической патологии . 38 (5): 681–8. DOI : 10,1097 / PAS.0000000000000176 . PMID 24503757 . S2CID 28068784 .  
  37. ^ Дрейер JH, Hauck F, Оливейра-Silva M Баррос MH, Niedobitek G (апрель 2013). «Выявление инфекции ВПЧ при плоскоклеточном раке головы и шеи: практическое предложение». Virchows Archiv . 462 (4): 381–9. DOI : 10.1007 / s00428-013-1393-5 . PMID 23503925 . S2CID 7469046 .  
  38. ^ a b Cioffi-Lavina M, Chapman-Fredricks J, Gomez-Fernandez C, Ganjei-Azar P, Manoharan M, Jorda M (июль 2010 г.). «Экспрессия P16 в плоскоклеточном раке шейки матки и мочевого пузыря». Прикладная иммуногистохимия и молекулярная морфология . 18 (4): 344–7. DOI : 10.1097 / PAI.0b013e3181d2bbd7 . PMID 20571342 . S2CID 5065484 .  
  39. ^ Холл Б.М., Балан В., Глейберман А.С., Стром Е., Краснов П., Виртуоз Л.П., Рыдкина Е., Вуйчич С., Балан К., Гитлин И., Леонова К., Полинский А., Чернова О.Б., Гудков А.В. (июль 2016 г.). «Старение мышей связано с накоплением p16 (Ink4a) - и β-галактозидаза-положительных макрофагов, которое может индуцироваться у молодых мышей стареющими клетками» . Старение . 8 (7): 1294–315. DOI : 10.18632 / старение.100991 . PMC 4993332 . PMID 27391570 .  
  40. ^ Лю Y, Sanoff HK, Cho H, Бурд CE, Торрич C, Ибрагим JG, Томас NE, Шарплесс NE (август 2009). «Экспрессия p16 (INK4a) в Т-клетках периферической крови является биомаркером старения человека» . Ячейка старения . 8 (4): 439–48. DOI : 10.1111 / j.1474-9726.2009.00489.x . PMC 2752333 . PMID 19485966 .  
  41. ↑ Эрнандес-Сегура А., Де Йонг ТВ, Мелов С., Гурьев В., Кампизи Дж., Демария М. (август 2017 г.). «Разоблачение транскрипционной гетерогенности в стареющих клетках» . Текущая биология . 27 (17): 2652–2660.e4. DOI : 10.1016 / j.cub.2017.07.033 . PMC 5788810 . PMID 28844647 .  
  42. ^ Baker DJ, Wijshake T, T Тчкония, LeBrasseur NK, Чайлдс BG, ван де Слуис B, Kirkland JL, ван Deursen JM (ноябрь 2011). «Удаление p16Ink4a-позитивных стареющих клеток задерживает нарушения, связанные со старением» . Природа . 479 (7372): 232–6. DOI : 10,1038 / природа10600 . PMC 3468323 . PMID 22048312 .  
  43. ^ a b Молофски А.В., Слуцкий С.Г., Джозеф Н.М., Хе С, Пардал Р., Кришнамурти Дж. и др. (Сентябрь 2006 г.). «Увеличение экспрессии p16INK4a снижает количество предшественников переднего мозга и нейрогенез во время старения» . Природа . 443 (7110): 448–52. DOI : 10,1038 / природа05091 . PMC 2586960 . PMID 16957738 .  
  44. ^ a b Микели Л., Д'Андреа Г., Чеккарелли М., Ферри А., Скардигли Р., Тироне Ф (2019). «p16Ink4a Предотвращает активацию старых покоящихся стволовых клеток зубчатой ​​мозолистой оболочки при физических упражнениях» . Границы клеточной неврологии . 13:10: 10. DOI : 10,3389 / fncel.2019.00010 . ISSN 1662-5102 . PMC 6374340 . PMID 30792628 .   
  45. ^ Чжао л, Сэмуелс Т, S Винклер, Korgaonkar С, Томпкинс В, Хорн МС, Quelle ДЕ (январь 2003). «Циклин G1 обладает активностью ингибирования роста, связанной с путями подавления опухоли ARF-Mdm2-p53 и pRb». Молекулярное исследование рака . 1 (3): 195–206. PMID 12556559 . 
  46. ^ а б Ли Дж, Мелвин В.С., Цай, доктор медицины, Muscarella P (апрель 2004 г.). «Ядерный белок p34SEI-1 регулирует киназную активность циклин-зависимой киназы 4 в зависимости от концентрации». Биохимия . 43 (14): 4394–9. CiteSeerX 10.1.1.386.140 . DOI : 10.1021 / bi035601s . PMID 15065884 .  
  47. ^ a b Сугимото М., Накамура Т., Отани Н., Хэмпсон Л., Хэмпсон И. Н., Симамото А., Фуруичи Ю., Окумура К., Нива С., Тайя Ю., Хара Е. (ноябрь 1999 г.). «Регулирование активности CDK4 с помощью нового CDK4-связывающего белка, p34 (SEI-1)» . Гены и развитие . 13 (22): 3027–33. DOI : 10,1101 / gad.13.22.3027 . PMC 317153 . PMID 10580009 .  
  48. ^ Юинг Р.М., Чу П., Элизма Ф, Ли Х., Тейлор П., Клими С. и др. (2007). «Крупномасштабное картирование белок-белковых взаимодействий человека с помощью масс-спектрометрии» . Молекулярная системная биология . 3 : 89. DOI : 10.1038 / msb4100134 . PMC 1847948 . PMID 17353931 .  
  49. ^ a b Fåhraeus R, Paramio JM, Ball KL, Laín S, Lane DP (январь 1996 г.). «Ингибирование фосфорилирования pRb и прогрессирования клеточного цикла пептидом из 20 остатков, полученным из p16CDKN2 / INK4A» (PDF) . Текущая биология . 6 (1): 84–91. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (02) 00425-6 . PMID 8805225 . S2CID 23024663 .   
  50. ^ Колман К., Wautlet Б. С., Морриссей Д, Mulheron Дж, Sedman С.А., Бринкли Р, Цена S, Webster КР (июль 1997 г.). «Идентификация последовательностей CDK4, участвующих в связывании циклина D1 и p16» . Журнал биологической химии . 272 (30): 18869–74. DOI : 10.1074 / jbc.272.30.18869 . PMID 9228064 . 
  51. Перейти ↑ Russo AA, Tong L, Lee JO, Jeffrey PD, Pavletich NP (сентябрь 1998 г.). «Структурная основа ингибирования циклин-зависимой киназы Cdk6 опухолевым супрессором p16INK4a». Природа . 395 (6699): 237–43. DOI : 10.1038 / 26155 . PMID 9751050 . S2CID 204997058 .  
  52. ^ Kaldis P, Ойала PM, Tong L, Mäkelä TP, Solomon MJ (декабрь 2001). «САК-независимая активация CDK6 вирусным циклином» . Молекулярная биология клетки . 12 (12): 3987–99. DOI : 10.1091 / mbc.12.12.3987 . PMC 60770 . PMID 11739795 .  
  53. ^ a b Иванчук С.М., Мондал С, Рутка Ю.Т. (июнь 2008 г.). «p14ARF взаимодействует с DAXX: эффекты на HDM2 и p53» . Клеточный цикл . 7 (12): 1836–50. DOI : 10.4161 / cc.7.12.6025 . PMID 18583933 . 
  54. ^ a b Ризос Х, Дифенбах Э, Бадвар П., Вудрафф С., Беккер ТМ, Руни Р. Дж., Кеффорд РФ (февраль 2003 г.). «Ассоциация p14ARF с репрессором транскрипции p120E4F усиливает ингибирование клеточного цикла» . Журнал биологической химии . 278 (7): 4981–9. DOI : 10.1074 / jbc.M210978200 . PMID 12446718 . 
  55. ^ a b c Чжан Y, Вольф GW, Bhat K, Jin A, Allio T, Burkhart WA, Xiong Y (декабрь 2003 г.). «Рибосомный белок L11 отрицательно регулирует онкопротеин MDM2 и опосредует p53-зависимый путь контрольной точки рибосомного стресса» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (23): 8902–12. DOI : 10.1128 / MCB.23.23.8902-8912.2003 . PMC 262682 . PMID 14612427 .  
  56. ^ а б Чжан Y, Xiong Y, Ярбро WG (март 1998). «ARF способствует деградации MDM2 и стабилизирует p53: делеция локуса ARF-INK4a нарушает пути подавления опухоли как Rb, так и p53». Cell . 92 (6): 725–34. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81401-4 . PMID 9529249 . S2CID 334187 .  
  57. Перейти ↑ Clark PA, Llanos S, Peters G (июль 2002 г.). «Множественные взаимодействующие домены способствуют опосредованному p14ARF ингибированию MDM2» . Онкоген . 21 (29): 4498–507. DOI : 10.1038 / sj.onc.1205558 . PMID 12085228 . 
  58. ↑ Померанц Дж, Шрайбер-Агус Н., Льежуа Нью-Джерси, Сильверман А., Алланд Л., Чин Л., Потес Дж., Чен К., Орлоу И., Ли Х. У., Кордон-Кардо С. , ДеПиньо РА (март 1998 г.). «Продукт гена-супрессора опухоли Ink4a, p19Arf, взаимодействует с MDM2 и нейтрализует ингибирование p53 MDM2». Cell . 92 (6): 713–23. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81400-2 . PMID 9529248 . S2CID 17190271 .  
  59. ^ Vivo М, Калоджеро Р.А., Сэнсоун Ж, CALABRO В, Пэризи Т, Borrelli л, Saviozzi S, Ла - Mantia С (апрель 2001 г.). «Человеческий опухолевый супрессор arf взаимодействует со спинофилином / нейрабином II, белком, связывающим протеин-фосфатазу 1 типа» . Журнал биологической химии . 276 (17): 14161–9. DOI : 10.1074 / jbc.M006845200 . PMID 11278317 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Гены, + p16 в Национальной медицинской библиотеке США по предметным заголовкам по медицинским предметам (MeSH)
  • Расположение человеческого гена CDKN2A в браузере генома UCSC .
  • Подробная информация о человеческом гене CDKN2A в браузере генома UCSC .