СХС хемокиновый рецептор типа 4 ( CXCR4 ) , также известный как Fusin или CD184 (кластер дифференцировки 184) представляет собой белок , который у человека кодируется CXCR4 гена . [5] [6] Белок представляет собой хемокиновый рецептор CXC . [7]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Функция
2 Клиническое значение
3 Реакция на лекарства
4 взаимодействия
5 См. Также
6 Ссылки
7 Дальнейшее чтение
8 Внешние ссылки
Функция [ править ]
CXCR-4 представляет собой рецептор альфа- хемокина, специфичный для фактора стромального происхождения-1 ( SDF-1, также называемого CXCL12), молекулы, обладающей сильной хемотаксической активностью в отношении лимфоцитов . CXCR4 - один из нескольких корецепторов хемокинов, которые ВИЧ может использовать для заражения CD4 + Т-клеток . Изоляты ВИЧ , в которых используется CXCR4, традиционно известны как Т-клеточные тропные изоляты. Обычно эти вирусы обнаруживаются на поздних стадиях заражения. Неясно, является ли появление ВИЧ, использующего CXCR4, следствием или причиной иммунодефицита .
CXCR4 активируется во время окна имплантации в циклах естественной и заместительной гормональной терапии в эндометрий, вызывая в присутствии бластоцисты человека поверхностную поляризацию рецепторов CXCR4, что позволяет предположить, что этот рецептор участвует в фазе адгезии при имплантации человека .
Известно, что лиганд CXCR4 SDF-1 играет важную роль в возвращении гемопоэтических стволовых клеток в костный мозг и в состоянии покоя гемопоэтических стволовых клеток . Было также показано, что передача сигналов CXCR4 регулирует экспрессию CD20 на В-клетках. До недавнего времени считалось, что SDF-1 и CXCR4 являются относительно моногамной парой лиганд-рецептор (другие хемокины являются беспорядочными, склонными использовать несколько различных хемокиновых рецепторов). Недавние данные демонстрируют, что убиквитин также является естественным лигандом CXCR4. [8] Убиквитинпредставляет собой небольшой (из 76 аминокислот) белок, высококонсервативный среди эукариотических клеток. Он наиболее известен своей внутриклеточной ролью в нацеливании убиквитилированных белков на деградацию через систему убиквитиновых протеасом. Данные, полученные на многочисленных животных моделях, предполагают, что убиквитин является противовоспалительным иммуномодулятором и эндогенным противником молекул молекулярного паттерна, связанных с провоспалительным повреждением . [9] Предполагается, что это взаимодействие может происходить через сигнальные пути, опосредованные CXCR4. MIF является дополнительным лигандом CXCR4 [10]
CXCR4 присутствует во вновь образованных нейронах во время эмбриогенеза и взрослой жизни, где он играет роль в управлении нейронами. Уровни рецептора снижаются по мере созревания нейронов. Мыши с мутантом CXCR4 имеют аберрантное нейрональное распределение. Это было связано с такими расстройствами, как эпилепсия. [11]
Димеризация CXCR4 динамична и увеличивается с концентрацией. [12]
Клиническое значение [ править ]
Лекарства, которые блокируют рецептор CXCR4, по-видимому, способны «мобилизовать» гемопоэтические стволовые клетки в кровоток в виде стволовых клеток периферической крови . Мобилизация стволовых клеток периферической крови очень важна при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (как недавняя альтернатива трансплантации костного мозга, полученного хирургическим путем ) и в настоящее время выполняется с использованием таких препаратов, как G-CSF . G-CSF является фактором роста нейтрофилов (распространенный тип лейкоцитов) и может действовать, увеличивая активность протеаз нейтрофилов, таких как эластаза нейтрофилов, в костном мозге, что приводит к протеолитической деградации SDF-1. Plerixafor(AMD3100) - препарат, одобренный для рутинного клинического применения [13], который напрямую блокирует рецептор CXCR4. Это очень эффективный индуктор мобилизации гемопоэтических стволовых клеток в исследованиях на животных и людях. В небольшом клиническом испытании на людях для оценки безопасности и эффективности приема фукоидана (экстракт бурых морских водорослей) ежедневный прием 3 г 75% фукоидана перорально в течение 12 дней увеличивал долю CD34 + CXCR4 + с 45 до 90% и SDF в сыворотке. -1 уровней, которые могут быть полезны для наведения / мобилизации CD34 + клеток по оси SDF-1 / CXCR4. [14]
Это было связано с синдромом WHIM . [15] WHIM-подобные мутации в CXCR4 были недавно идентифицированы у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема , В-клеточной злокачественной опухолью. [16] Наличие мутации CXCR4 WHIM было связано с клинической резистентностью к ибрутинибу у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема. [17]
Хотя экспрессия CXCR4 низкая или отсутствует во многих здоровых тканях, было продемонстрировано, что он экспрессируется более чем при 23 типах рака, включая рак груди, рак яичников, меланому и рак простаты. Экспрессия этого рецептора в раковых клетках связана с метастазированием в ткани, содержащие высокую концентрацию CXCL12, такие как легкие, печень и костный мозг. [18] [19] Однако при раке молочной железы, где SDF1 / CXCL12 также экспрессируется самими раковыми клетками вместе с CXCR4, экспрессия CXCL12 положительно коррелирует с выживаемостью без заболевания (без метастазов). CXCL12 (чрезмерно) экспрессирующие раковые образования могут не ощущать градиент CXCL12, высвобождаемый из тканей-мишеней для метастазирования, поскольку рецептор, CXCR4, насыщен лигандом, продуцируемым аутокринным образом. [20]Другое объяснение этого наблюдения дается в исследовании, которое показывает способность продуцирующих опухоли CXCL12 (и CCL2 ) захватывать нейтрофилы, которые ингибируют посев опухолевых клеток в легкие. [21]
Ответ на наркотики [ править ]
Было показано, что хроническое воздействие ТГК увеличивает экспрессию CXCR4 Т-лимфоцитов как на CD4 +, так и на CD8 + Т-лимфоцитах у макак-резусов. [22] Было показано, что ингибиторы передачи сигналов BCR также влияют на путь CXCR4 и, следовательно, на экспрессию CD20.
Взаимодействия [ править ]
Было показано, что CXCR4 взаимодействует с USP14 . [23]
См. Также [ править ]
Антагонист CXCR4
ВИЧ-тропизм
Ингибитор входа
Открытие и разработка антагонистов рецепторов CCR5
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000121966 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000045382 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Мориучи М, Мориучите Н, Тернер Вт, Фаусите А.С. (ноябрь 1997 года). «Клонирование и анализ промоторной области CXCR4, корецептора входа ВИЧ-1». Журнал иммунологии . 159 (9): 4322–9. PMID 9379028 .
^ Каруз А., Самсом М., Алонсо Дж. М., Алками Дж., Бале Ф., Вирелизье Дж. Л., Парментье М, Арензана-Сейседос Ф (апрель 1998 г.) «Геномная организация и характеристика промотора человеческого гена CXCR4». Письма FEBS . 426 (2): 271–8. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (98) 00359-7 . PMID 9599023 . S2CID 36571818 .
^ «Генная группа: хемокиновые рецепторы мотива CXC (CXCR)» . Комитет по номенклатуре генов HUGO .
^ Saini V, маркиз A, Majetschak M (май 2010). «Хемокиновый рецептор 4 CXC представляет собой рецептор внеклеточного убиквитина на клеточной поверхности» . Журнал биологической химии . 285 (20): 15566–76. DOI : 10.1074 / jbc.M110.103408 . PMC 2865327 . PMID 20228059 .
^ Majetschak M (февраль 2011). «Внеклеточный убиквитин: иммуномодулятор и эндогенный противник молекул молекулярного паттерна, связанных с повреждениями» . Журнал биологии лейкоцитов . 89 (2): 205–19. DOI : 10,1189 / jlb.0510316 . PMID 20689098 . S2CID 24072570 .
^ Bernhagen J, Krohn R, Lue H, Gregory JL, Zernecke A, Koenen RR, Dewor M, Георгиев I, Schober A, Ленг L, Kooistra T, Fingerle-Rowson G, Ghezzi P, Kleemann R, McColl SR, Bucala R , Хикки MJ, Вебер C (май 2007 г.). «MIF представляет собой нераспознанный лиганд хемокиновых рецепторов CXC при рекрутинге воспалительных и атерогенных клеток». Природная медицина . 13 (5): 587–96. DOI : 10.1038 / nm1567 . PMID 17435771 . S2CID 23194228 .
^ Багри A, Гурни T, Он X, Цзоу YR, Литтман DR, Tessier-Lavigne M, Pleasure SJ (сентябрь 2002). «Хемокин SDF1 регулирует миграцию зубчатых гранулярных клеток» . Развитие . 129 (18): 4249–60. PMID 12183377 .
^ Işbilir A, Möller J, Arimont M, Bobkov V, Perpiñá-Viciano C, Hoffmann C и др. (Ноябрь 2020 г.). «Расширенная флуоресцентная микроскопия выявляет нарушение динамической димеризации CXCR4 под действием обратных агонистов, специфичных для субкарманов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 117 (46): 29144–29154. DOI : 10.1073 / pnas.2013319117 . PMID 33148803 .
^ К LB, Левек JP, Герберт KE (октябрь 2011). «Как я лечу пациентов, которые плохо мобилизуют кроветворные стволовые клетки» . Кровь . 118 (17): 4530–40. DOI : 10.1182 / кровь-2011-06-318220 . PMID 21832280 . S2CID 2543277 .
^ Balabanian К, Levoye А, Клемм л, Lagane В, Хермине О, Harriague Дж, Baleux Ж, Arenzana-Seisdedos F, Bachelerie F (март 2008 г.). «Анализ лейкоцитов у пациентов с синдромом WHIM показывает ключевую роль GRK3 в передаче сигналов CXCR4» . Журнал клинических исследований . 118 (3): 1074–84. DOI : 10.1172 / JCI33187 . PMC 2242619 . PMID 18274673 .
^ Хантер ZR, Xu L, Yang G, Zhou Y, Liu X, Cao Y, Manning RJ, Tripsas C, Patterson CJ, Sheehy P, Treon SP (март 2014 г.). «Геномный ландшафт макроглобулинемии Вальденстрема характеризуется часто повторяющимися мутациями MYD88 и WHIM-подобными CXCR4, а также небольшими соматическими делециями, связанными с B-клеточным лимфомагенезом». Кровь . 123 (11): 1637–46. DOI : 10,1182 / кровь 2013-09-525808 . PMID 24366360 .
^ Treon SP, Tripsas CK, Meid K, Warren D, Varma G, Green R и др. (2015). «Ибрутиниб при ранее леченной макроглобулинемии Вальденстрема». N. Engl. J. Med . 372 (15): 1430–40. DOI : 10.1056 / NEJMoa1501548 . PMID 25853747 .
↑ Sun X, Cheng G, Hao M, Zheng J, Zhou X, Zhang J, Taichman RS, Pienta KJ, Wang J (декабрь 2010 г.). «Ось хемокинов CXCL12 / CXCR4 / CXCR7 и прогрессирование рака» . Обзоры метастазов рака . 29 (4): 709–22. DOI : 10.1007 / s10555-010-9256-х . PMC 3175097 . PMID 20839032 .
^ Balkwill F (июль 2004). «Рак и сеть хемокинов». Обзоры природы. Рак . 4 (7): 540–50. DOI : 10.1038 / nrc1388 . PMID 15229479 . S2CID 205467365 .
^ Мирисола V, Зуккарино A, Бахмайер BE, Сормани MP, Falter J, Nerlich A, Pfeffer U (сентябрь 2009 г.). «Экспрессия CXCL12 / SDF1 при раке молочной железы является независимым прогностическим маркером безрецидивной и общей выживаемости». Европейский журнал рака . 45 (14): 2579–87. DOI : 10.1016 / j.ejca.2009.06.026 . PMID 19646861 .
^ Granot Z, Хенке E, Comen EA, король TA, Нортон L, R Benezra (сентябрь 2011). «Нейтрофилы, захваченные опухолью, подавляют посев в предметастатическом легком» . Раковая клетка . 20 (3): 300–14. DOI : 10.1016 / j.ccr.2011.08.012 . PMC 3172582 . PMID 21907922 .
^ LeCapitaine NJ, Чжан P, Winsauer P, Walker E, Ванда Stouwe C, Porretta C, Молин PE (декабрь 2011). «Хроническое введение Δ-9-тетрагидроканнабинола увеличивает экспрессию лимфоцитов CXCR4 у макак-резусов» . Журнал нейроиммунной фармакологии . 6 (4): 540–5. DOI : 10.1007 / s11481-011-9277-4 . PMC 3181271 . PMID 21484257 .
^ Mines MA, Goodwin JS, Limbird LE, Цуй FF, Вентилятор GH (февраль 2009). «Деубиквитинирование CXCR4 с помощью USP14 имеет решающее значение как для индуцированной CXCL12 деградации CXCR4, так и для хемотаксиса, но не для активации ERK» . Журнал биологической химии . 284 (9): 5742–52. DOI : 10.1074 / jbc.M808507200 . PMC 2645827 . PMID 19106094 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Уилкинсон Д. (сентябрь 1996 г.). «Кофакторы предоставляют ключи входа. ВИЧ-1». Текущая биология . 6 (9): 1051–3. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (02) 70661-1 . PMID 8805353 . S2CID 18710567 .
Чоу Х, Мартин К.А., Фарзан М., Содроски Дж., Джерард Н.П., Джерард С. (июнь 1998 г.). «Структурные взаимодействия между хемокиновыми рецепторами, gp120 Env и CD4». Семинары по иммунологии . 10 (3): 249–57. DOI : 10.1006 / smim.1998.0127 . PMID 9653051 .
Esté JA (сентябрь 2003 г.). «Попадание вирусов в качестве мишени для интервенции против ВИЧ». Современная лекарственная химия . 10 (17): 1617–32. DOI : 10.2174 / 0929867033457098 . PMID 12871111 .
Галло С.А., Финнеган С.М., Виард М., Равив Ю., Димитров А., Рават С.С., Пури А., Дурелл С., Блюменталь Р. (июль 2003 г.). «Опосредованная Env реакция слияния ВИЧ». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1614 (1): 36–50. DOI : 10.1016 / S0005-2736 (03) 00161-5 . PMID 12873764 .
Зайцева М, Педен К., Голдинг Х (июль 2003 г.). «Корецепторы ВИЧ: роль структуры, посттрансляционных модификаций и интернализации в слиянии вирусных клеток и в качестве мишеней для ингибиторов входа». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1614 (1): 51–61. DOI : 10.1016 / S0005-2736 (03) 00162-7 . PMID 12873765 .
Ли К., Лю К.Х., Томкович Б., Йи Ю., Фридман Б.Д., Коллман Р.Г. (ноябрь 2003 г.). «Активация макрофагов посредством CCR5- и CXCR4-опосредованных сигнальных путей, вызванных gp120» . Журнал биологии лейкоцитов . 74 (5): 676–82. DOI : 10,1189 / jlb.0503206 . PMID 12960231 . S2CID 11362623 .
Йи Й, Ли К., Лю К. Х., Фридман Б. Д., Коллман Р. Г. (2004). «Использование рецептора хемокина и передача сигналов макрофагов вирусом иммунодефицита человека типа 1 gp120: значение для нейропатогенеза». Журнал нейровирологии . 10. 10 Дополнение 1: 91–6. DOI : 10.1080 / 753312758 . PMID 14982745 . S2CID 9065929 .
Зайберт С., Сакмар Т.П. (2004). «Низкомолекулярные антагонисты CCR5 и CXCR4: новый многообещающий класс препаратов против ВИЧ-1». Текущий фармацевтический дизайн . 10 (17): 2041–62. DOI : 10,2174 / 1381612043384312 . PMID 15279544 .
Перфеттини Дж. Л., Кастедо М., Румье Т., Андрео К., Нардаччи Р., Пьячентини М., Кремер Дж. (Август 2005 г.). «Механизмы индукции апоптоза оболочкой ВИЧ-1» . Смерть и дифференциация клеток . 12. 12 Прил. 1: 916–23. DOI : 10.1038 / sj.cdd.4401584 . PMID 15719026 .
Король JE, Евгенин EA, Бакнер CM, Берман JW (апрель 2006 г.). «ВИЧ-инфекция и нейротоксичность». Микробы и инфекции / Институт Пастера . 8 (5): 1347–57. DOI : 10.1016 / j.micinf.2005.11.014 . PMID 16697675 .
Kryczek I, Wei S, Keller E, Liu R, Zou W. (март 2007 г.). «Фактор стромы (SDF-1 / CXCL12) и патогенез опухолей человека». Американский журнал физиологии. Клеточная физиология . 292 (3): C987-95. DOI : 10,1152 / ajpcell.00406.2006 . PMID 16943240 . S2CID 7423893 .
Арья М., Ахмед Х., Силхи Н., Уильямсон М., Пател Х.Р. (2007). «Клиническое значение и терапевтические последствия основного взаимодействия CXCL12-CXCR4 (хемокиновый лиганд-рецептор) в миграции раковых клеток». Биология опухоли . 28 (3): 123–31. DOI : 10.1159 / 000102979 . PMID 17510563 . S2CID 44356923 .
Грейндж Дж. М. (декабрь 1979 г.). «Туберкулез: изменяющийся туберкулез». Британский журнал госпитальной медицины . 22 (6): 540–8. PMID 118789 .
Номура Х., Нильсен Б.В., Мацусима К. (октябрь 1993 г.). «Молекулярное клонирование кДНК, кодирующих рецептор LD78 и предполагаемые рецепторы хемотаксических пептидов лейкоцитов». Международная иммунология . 5 (10): 1239–49. DOI : 10.1093 / intimm / 5.10.1239 . PMID 7505609 .
Лу Чж, Ван З.X, Хорук Р., Хессельгессер Дж., Лу Ю.К., Хэдли Т.Дж., Пейпер СК (ноябрь 1995 г.). «Профиль беспорядочного связывания хемокинов антигена / рецептора Даффи для хемокинов в первую очередь локализован в последовательностях в аминоконцевом домене» . Журнал биологической химии . 270 (44): 26239–45. DOI : 10.1074 / jbc.270.44.26239 . PMID 7592830 .
Jazin EE, Yoo H, Blomqvist AG, Yee F, Weng G, Walker MW, Salon J, Larhammar D, Wahlestedt C (сентябрь 1993 г.). «Предлагаемый клон кДНК рецептора бычьего нейропептида Y (NPY) или его человеческий гомолог не придает ни участков связывания NPY, ни чувствительности к NPY трансфецированным клеткам». Регуляторные пептиды . 47 (3): 247–58. DOI : 10.1016 / 0167-0115 (93) 90392-L . PMID 8234909 . S2CID 25271767 .
Лётчер М., Гейзер Т., О'Рейли Т., Звален Р., Баггиолини М., Мозер Б. (январь 1994 г.). «Клонирование человеческого рецептора с семью трансмембранными доменами, LESTR, который высоко экспрессируется в лейкоцитах». Журнал биологической химии . 269 (1): 232–7. PMID 8276799 .
Ван Дж, Лю Х, Лу Х, Цзян Ц., Цуй Х, Ю Л, Фу Х, Ли Кью, Ван Дж (март 2015 г.). «Субпопуляция CXCR4 (+) CD45 (-) BMMNC превосходит нефракционированные BMMNC в плане защиты после ишемического инсульта у мышей» . Мозг, поведение и иммунитет . 45 : 98–108. DOI : 10.1016 / j.bbi.2014.12.015 . PMC 4342301 . PMID 25526817 .
Ван Дж, Ю Л, Цзян Ц., Фу Икс, Лю Х, Ван М., Оу Ц, Цуй Х, Чжоу Ц., Ван Дж. (Январь 2015 г.). «Церебральная ишемия увеличивает CD4 + CD25 + FoxP3 + регуляторные Т-клетки костного мозга у мышей посредством сигналов симпатической нервной системы» . Мозг, поведение и иммунитет . 43 : 172–83. DOI : 10.1016 / j.bbi.2014.07.022 . PMC 4258426 . PMID 25110149 .
Федершпиль Б., Мелхадо И.Г., Дункан А.М., Делани А., Шапперт К., Кларк-Льюис И., Джирик FR (июнь 1993 г.). «Молекулярное клонирование кДНК и хромосомная локализация гена предполагаемого рецептора с семью трансмембранными сегментами (7-TMS), выделенного из селезенки человека». Геномика . 16 (3): 707–12. DOI : 10.1006 / geno.1993.1251 . PMID 8325644 .
Аримон А., Сан С., Смит М.Дж., Лёрс Р., де Эш И.Дж., де Грааф С. (2017). "Структурный анализ взаимодействий хемокиновый рецептор-лиганд" . J Med Chem . 60 (12): 4735–4779. DOI : 10.1021 / acs.jmedchem.6b01309 . PMC 5483895 . PMID 28165741 .
Внешние ссылки [ править ]
«Хемокиновые рецепторы: CXCR4» . База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
Расположение генома человека CXCR4 и страница сведений о гене CXCR4 в браузере генома UCSC .
Расположение генома человека LAP3 и страница сведений о гене LAP3 в браузере генома UCSC .
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P61073 (хемокиновый рецептор CXC типа 4) в PDBe-KB .
.png)
