Фосфоинозитид-3-киназы ( PI3K ), также называемые фосфатидилинозитол-3-киназами , представляют собой семейство ферментов, участвующих в клеточных функциях, таких как рост, пролиферация, дифференцировка, подвижность, выживаемость и внутриклеточный транспорт, которые, в свою очередь, участвуют в развитии рака.
Фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназа | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||||
Символ | PI3K | |||||||
Pfam | PF00454 | |||||||
ИнтерПро | IPR000403 | |||||||
УМНАЯ | SM00146 | |||||||
ПРОФИЛЬ | PDOC00710 | |||||||
SCOP2 | 3гмм / ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ / СУПФАМ | |||||||
OPM суперсемейство | 265 | |||||||
Белок OPM | 3 мл9 | |||||||
|
Фосфоинозитид-3-киназа | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||||
ЕС нет. | 2.7.1.137 | |||||||
№ CAS | 115926-52-8 | |||||||
Базы данных | ||||||||
IntEnz | Просмотр IntEnz | |||||||
BRENDA | BRENDA запись | |||||||
ExPASy | Просмотр NiceZyme | |||||||
КЕГГ | Запись в KEGG | |||||||
MetaCyc | метаболический путь | |||||||
ПРИАМ | профиль | |||||||
Структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
|
PI3K представляют собой семейство родственных ферментов, передающих внутриклеточный сигнал, способных фосфорилировать гидроксильную группу в 3 положении инозитолового кольца фосфатидилинозитола (PtdIns). [2] Путь с онкогеном PIK3CA и геном-супрессором опухолей PTEN участвует в чувствительности раковых опухолей к инсулину и IGF1 , а также в ограничении калорийности . [3] [4]
Открытие
Открытие PI3Ks Льюисом Кэнтли и его коллегами началось с их идентификации ранее неизвестной фосфоинозитидкиназы, связанной со средним Т-белком полиомы . [5] Они наблюдали уникальную субстратную специфичность и хроматографические свойства продуктов липидкиназы, что привело к открытию, что эта фосфоинозитидкиназа обладает беспрецедентной способностью фосфорилировать фосфоинозитиды в 3'-положении инозитолового кольца. [6] Впоследствии Кэнтли и его коллеги продемонстрировали, что in vivo фермент предпочитает PtdIns (4,5) P2 в качестве субстрата, производя новый фосфоинозитид PtdIns (3,4,5) P3 [7], ранее идентифицированный в нейтрофилах. [8]
Классы
Семейство PI3K делится на четыре разных класса: класс I , класс II , класс III и класс IV. Классификация основана на первичной структуре, регуляции и специфичности липидного субстрата in vitro . [9]
I класс
PI3K класса I катализируют превращение фосфатидилинозитол (4,5) -бисфосфата (PI (4,5) P 2 ) в фосфатидилинозитол (3,4,5) -трифосфат (PI (3,4,5) P 3 ) in vivo. . Было также показано, что in vitro они превращают фосфатидилинозит (PI) в фосфатидилинозитол-3-фосфат (PI3P) и фосфатидилинозитол-4-фосфат (PI4P) в фосфатидилинозитол (3,4) -бисфосфат (PI (3,4) P 2 ). , эти реакции крайне нежелательны in vivo. [10] [11] [12] [13] PI3K активируется G-белком рецепторов и рецепторов тирозинкиназы . [9]
PI3K класса I представляют собой гетеродимерные молекулы, состоящие из регуляторной и каталитической субъединицы ; далее они делятся на подмножества IA и IB по сходству последовательностей. PI3K класса IA состоят из гетеродимера между каталитической субъединицей p110 и регуляторной субъединицей p85. [14] Существует пять вариантов регуляторной субъединицы p85, обозначенных p85α , p55α , p50α , p85β и p55γ . Также существуют три варианта каталитической субъединицы p110, обозначенные как каталитическая субъединица p110α, β или δ. Первые три регуляторные субъединицы представляют собой сплайсинговые варианты одного и того же гена ( Pik3r1 ), а две другие экспрессируются другими генами (Pik3r2 и Pik3r3, p85β и p55γ соответственно). Наиболее выраженной регуляторной субъединицей является p85α; все три каталитические субъединицы экспрессируются отдельными генами ( Pik3ca , Pik3cb и Pik3cd для p110α , p110β и p110δ соответственно). Первые две изоформы p110 (α и β) экспрессируются во всех клетках, но p110δ экспрессируется главным образом в лейкоцитах , и было высказано предположение, что он развивался параллельно с адаптивной иммунной системой. Регуляторная субъединица p101 и каталитическая субъединица p110γ включают PI3K класса IB и каждый из них кодируются одним геном ( Pik3cg для p110γ и Pik3r5 для p101).
Субъединицы p85 содержат домены SH2 и SH3 ( онлайн-менделевское наследование у человека (OMIM): 171833 ). Домены SH2 предпочтительно связываются с фосфорилированными остатками тирозина в контексте аминокислотной последовательности YXXM. [15] [16]
Классы II и III
PI3K класса II и III отличаются от класса I своей структурой и функцией. Отличительной особенностью PI3K класса II является C-концевой домен C2. В этом домене отсутствуют критические остатки Asp для координации связывания Ca 2+ , что указывает на то, что PI3K класса II связывают липиды Ca 2+ -независимым образом.
Класс II включает три каталитические изоформы (C2α, C2β и C2γ), но, в отличие от классов I и III, не содержит регуляторных белков. Класс II катализирует образование PI (3) P из PI и PI (3,4) P 2 из PI (4) P; однако мало что известно об их роли в иммунных клетках. PI (3,4) P 2 , однако, как было показано, играют важную роль в фазе инвагинации клатрин-опосредованного эндоцитоза. [17] C2α и C2β экспрессируются в организме, но экспрессия C2γ ограничена гепатоцитами .
PI3K класса III продуцируют только PI (3) P из PI [9], но более похожи на класс I по структуре, поскольку они существуют в виде гетеродимеров каталитической ( Vps34 ) и регуляторной (Vps15 / p150) субъединиц. Класс III, по-видимому, в первую очередь участвует в перемещении белков и везикул. Однако есть доказательства того, что они могут способствовать эффективности нескольких процессов, важных для иммунных клеток, не в последнюю очередь фагоцитоза .
IV класс
Группу более отдаленно связанных ферментов иногда называют PI3K класса IV. Он состоит из мутировавшей атаксии, телеангиэктазии (ATM), атаксии, телеангиэктазии и связанной с Rad3 (ATR), ДНК-зависимой протеинкиназы (DNA-PK) и мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR). Это протеинкиназы серин / треонин.
Гены человека
группа | ген | белок | псевдонимы | Номер ЕС |
---|---|---|---|---|
каталитический класс 1 | PIK3CA | PI3K, каталитический, альфа-полипептид | p110-α | 2.7.1.153 |
PIK3CB | PI3K, каталитический, бета-полипептид | p110-β | ||
PIK3CG | PI3K, каталитический, гамма-полипептид | p110-γ | ||
PIK3CD | PI3K, каталитический, дельта-полипептид | p110-δ | ||
регулирующий класс 1 | ПИК3Р1 | PI3K, регуляторная субъединица 1 (альфа) | p85-α | N / A |
ПИК3Р2 | PI3K, регуляторная субъединица 2 (бета) | p85-β | ||
ПИК3Р3 | PI3K, регуляторная субъединица 3 (гамма) | p55-γ | ||
ПИК3Р4 | PI3K, регуляторная субъединица 4 | p150 | ||
ПИК3Р5 | PI3K, регуляторная субъединица 5 | p101 | ||
ПИК3Р6 | PI3K, регуляторная субъединица 6 | стр. 87 | ||
2 класс | PIK3C2A | PI3K, класс 2, альфа-полипептид | PI3K-C2α | 2.7.1.154 |
PIK3C2B | PI3K, класс 2, бета-полипептид | PI3K-C2β | ||
PIK3C2G | PI3K, класс 2, гамма-полипептид | PI3K-C2γ | ||
3 класс | PIK3C3 | PI3K, класс 3 | Vps34 | 2.7.1.137 |
Механизм
Различные 3-фосфорилированные фосфоинозитиды , которые продуцируются PI3K ( PtdIns3P , PtdIns (3,4) P2 , PtdIns (3,5) P2 и PtdIns (3,4,5) P3 ), действуют по механизму, с помощью которого различные группы сигнальных белков, содержащий PX домены , pleckstrin гомологии доменов (PH домены), FYVE доменов или других фосфоинозитидного-связывающих доменов, рекрутируются в различные клеточные мембраны.
Функция
PI3K связаны с чрезвычайно разнообразной группой клеточных функций, включая рост, пролиферацию, дифференцировку, подвижность, выживание и внутриклеточный трафик. Многие из этих функций связаны со способностью PI3K класса I активировать протеинкиназу B (PKB, также известную как Akt), как в пути PI3K / AKT / mTOR . В p110δ и p110γ изоформы регулируют различные аспекты иммунного ответа. PI3K также являются ключевым компонентом сигнального пути инсулина . Следовательно, существует большой интерес к роли передачи сигналов PI3K при сахарном диабете .
Механизм
Домен pleckstrin гомологии из AKT соединяется непосредственно с PtdIns (3,4,5) P3 и PtdIns (3,4) Р2 , которые производятся активированной PI3Ks. [18] Поскольку PtdIns (3,4,5) P3 и PtdIns (3,4) P2 ограничены плазматической мембраной, это приводит к транслокации AKT на плазматическую мембрану. Аналогичным образом, фосфоинозитид-зависимая киназа-1 (PDK1 или, что редко называют PDPK1) также содержит домен гомологии плекстрина, который напрямую связывается с PtdIns (3,4,5) P3 и PtdIns (3,4) P2, вызывая его также перемещаются к плазматической мембране при активации PI3K. Взаимодействие активированных PDK1 и AKT позволяет AKT фосфорилироваться PDK1 по треонину 308, что приводит к частичной активации AKT. Полная активация AKT происходит при фосфорилировании серина 473 комплексом TORC2 протеинкиназы mTOR .
PI3K / AKT путь было показано, что требуется для чрезвычайно разнообразных клеточных процессов - в первую очередь клеточной пролиферации и выживания. Например, было показано, что он участвует в защите астроцитов от апоптоза, индуцированного церамидами. [19]
Было идентифицировано множество других белков, которые регулируются PtdIns (3,4,5) P3, включая тирозинкиназу Брутона (BTK), общий рецептор фосфоинозитидов-1 (GRP1) и O-связанный N-ацетилглюкозамин (O-GlcNAc ) трансфераза .
PtdIns (3,4,5) P3 также активирует факторы гуанин-нуклеотидного обмена (GEFs), которые активируют GTPase Rac1, [20] приводя к полимеризации актина и перестройке цитоскелета. [21]
Рак
Класса IA PI3K p110α мутируют во многих видов рака. Многие из этих мутаций делают киназу более активной. Это единственная наиболее мутированная киназа в глиобластоме, наиболее злокачественной первичной опухоли головного мозга. [22] PtdIns (3,4,5) P 3 фосфатаза PTEN, которая противодействует передаче сигналов PI3K, отсутствует во многих опухолях. Кроме того, рецептор эпидермального фактора роста EGFR, который функционирует выше PI3K, мутационно активируется или сверхэкспрессируется при раке. [22] [23] Следовательно, активность PI3K вносит значительный вклад в клеточную трансформацию и развитие рака .
Обучение и память
PI3K также участвуют в долговременной потенциации (ДП). Вопрос о том, необходимы ли они для экспрессии или индукции LTP, все еще обсуждается. В нейронах CA1 гиппокампа мышей некоторые PI3K образуют комплексы с рецепторами AMPA и компартментализируются при постсинаптической плотности глутаматергических синапсов. [24] PI3K фосфорилируются под действием зависимой от рецептора NMDA активности CaMKII, [25] и затем это способствует встраиванию субъединиц AMPA-R GluR1 в плазматическую мембрану. Это предполагает, что PI3K необходимы для экспрессии LTP. Кроме того, ингибиторы PI3K отменяют экспрессию LTP в СА1 гиппокампа крысы, но не влияют на ее индукцию. [26] Примечательно, что зависимость экспрессии LTP на поздней фазе от PI3Ks, по-видимому, со временем снижается. [27]
Однако другое исследование показало, что ингибиторы PI3K подавляют индукцию, но не экспрессию LTP в CA1 гиппокампа мыши. [28] Путь PI3K также задействует многие другие белки, расположенные ниже по течению, включая mTOR , [29] GSK3β , [30] и PSD-95 . [29] Путь PI3K-mTOR ведет к фосфорилированию p70S6K , киназы, которая способствует трансляционной активности, [31] [32], что также указывает на то, что PI3K необходимы для фазы синтеза белка для индукции LTP.
PI3K взаимодействуют с субстратом рецептора инсулина (IRS) для регулирования поглощения глюкозы посредством серии событий фосфорилирования.
PI 3-киназы как протеинкиназы
Многие PI3K обладают серин / треонинкиназной активностью in vitro ; однако неясно, играет ли это какую-либо роль in vivo . [ необходима цитата ]
Торможение
Все PI3Ks подавляются Фармакологическое вортманнином и LY294002 , хотя некоторые члены класса II PI3K семьи показывают пониженную чувствительность. Вортманнин демонстрирует лучшую эффективность, чем LY294002, в отношении горячих точек мутаций (GLU542, GLU545 и HIS1047) [33] [34]
Ингибиторы PI3K как терапевтические средства
Как вортманнин и LY294002 широких дальности ингибиторы PI3Ks и ряд неродственных белков при более высоких концентрациях, они являются слишком токсичными , чтобы быть использована в качестве терапевтических средств . [ необходима цитата ] Таким образом, ряд фармацевтических компаний разработали ингибиторы, специфичные для изоформы PI3K. По состоянию на январь 2019 г. FDA одобрило три ингибитора PI3K для рутинного клинического использования у людей: ингибитор PIK3CD иделалисиб (июль 2014 г., NDA 206545 ), двойной ингибитор PIK3CA и PIK3CD копанлисиб (сентябрь 2017 г., NDA 209936 ) и двойной ингибитор PIK3CD и PIK3CG ингибитор duvelisib (сентябрь 2018, NDA 211155 ). Совместное подавление этого пути с другими путями, такими как MAPK или PIM, было выделено как многообещающая противораковая терапевтическая стратегия, которая может дать преимущество по сравнению с монотерапевтическим подходом за счет обхода компенсаторной передачи сигналов, замедления развития резистентности и потенциально позволяющего уменьшить дозирование. [35] [36] [37] [38] [39] [40]
Смотрите также
- Путь PI3K / AKT / mTOR
Рекомендации
- ^ PDB : 2chz ; Knight ZA, Gonzalez B, Feldman ME, Zunder ER, Goldenberg DD, Williams O, et al. (Май 2006 г.). «Фармакологическая карта семейства PI3-K определяет роль p110alpha в передаче сигналов инсулина» . Cell . 125 (4): 733–47. DOI : 10.1016 / j.cell.2006.03.035 . PMC 2946820 . PMID 16647110 .
- ^ «мио-инозитол» . Архивировано из оригинала на 2011-08-06 . Проверено 28 января 2006 .
- ^ Гизе Н (2009). «Перегрузка клеточного пути предотвращает реакцию рака на ограничение в питании» . PhysOrg.com . Проверено 22 апреля 2009 .
- ^ Калаани, штат Нью-Йорк, Сабатини, Д.М. (апрель 2009 г.). «Опухоли с активацией PI3K устойчивы к диетическим ограничениям» . Природа . 458 (7239): 725–31. Bibcode : 2009Natur.458..725K . DOI : 10,1038 / природа07782 . PMC 2692085 . PMID 19279572 .
- ^ Whitman M, Kaplan DR, Schaffhausen B, Cantley L, Roberts TM (1985). «Ассоциация активности фосфатидилинозитолкиназы с полиомой мидд-Т, компетентной для трансформации». Природа . 315 (6016): 239–42. Bibcode : 1985Natur.315..239W . DOI : 10.1038 / 315239a0 . PMID 2987699 .
- ^ Уитмен М., Доунс С.П., Киллер М., Келлер Т., Кэнтли Л. (апрель 1988 г.). «Фосфатидилинозитолкиназа I типа производит новый инозитолфолипид, фосфатидилинозитол-3-фосфат». Природа . 332 (6165): 644–6. Bibcode : 1988Natur.332..644W . DOI : 10.1038 / 332644a0 . PMID 2833705 .
- ^ Оже К.Р., Серуниан Л.А., Солтофф С.П., Либби П., Кэнтли Л.К. (апрель 1989 г.). «PDGF-зависимое фосфорилирование тирозина стимулирует продукцию новых полифосфоинозитидов в интактных клетках». Cell . 57 (1): 167–75. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (89) 90182-7 . PMID 2467744 .
- ^ Трейнор-Каплан А.Е., Харрис А.Л., Томпсон Б.Л., Тейлор П., Склар Л.А. (июль 1988 г.). «Инозитолтетракисфосфат-содержащий фосфолипид в активированных нейтрофилах». Природа . 334 (6180): 353–6. Bibcode : 1988Natur.334..353T . DOI : 10.1038 / 334353a0 . PMID 3393226 .
- ^ а б в Ливерс SJ, Vanhaesebroeck B, Waterfield MD (апрель 1999 г.). «Передача сигналов через фосфоинозитид-3-киназы: липиды в центре внимания». Текущее мнение в клеточной биологии . 11 (2): 219–25. DOI : 10.1016 / S0955-0674 (99) 80029-5 . PMID 10209156 .
- ^ Фруман Д.А., Чиу Х., Хопкинс Б.Д., Багродиа С., Cantley LC, Abraham RT (август 2017 г.). «Путь PI3K в человеческих заболеваниях» . Cell . 170 (4): 605–635. DOI : 10.1016 / j.cell.2017.07.029 . PMC 5726441 . PMID 28802037 .
- ^ Жан С., Кигер А.А. (март 2014 г.). «Классы фосфоинозитид-3-киназ с первого взгляда» . Журнал клеточной науки . 127 (Pt 5): 923–8. DOI : 10,1242 / jcs.093773 . PMC 3937771 . PMID 24587488 .
- ^ Ванхаэсбрук Б., Стивенс Л., Хокинс П. (февраль 2012 г.). «Сигнализация PI3K: путь к открытию и пониманию». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология . 13 (3): 195–203. DOI : 10.1038 / nrm3290 . PMID 22358332 .
- ^ Оккенхауг К. (январь 2013 г.). «Передача сигналов семейством фосфоинозитид-3-киназы в иммунных клетках» . Ежегодный обзор иммунологии . 31 (2): 675–704. DOI : 10,1146 / annurev-Immunol-032712-095946 . PMC 4516760 . PMID 23330955 .
- ^ Карпентер К.Л., Дакворт Британская Колумбия, Оже К.Р., Коэн Б., Шаффхаузен Б.С., Кэнтли Л.С. (ноябрь 1990 г.). «Очистка и характеристика фосфоинозитид-3-киназы из печени крысы» . Журнал биологической химии . 265 (32): 19704–11. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (17) 45429-9 . PMID 2174051 .
- ^ Songyang Z, Shoelson SE, Chaudhuri M, Gish G, Pawson T., Haser WG и др. (Март 1993 г.). «Домены SH2 распознают специфические фосфопептидные последовательности» . Cell . 72 (5): 767–78. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90404-E . PMID 7680959 .
- ^ Йоаким М., Хоу В., Сонъян З., Лю Ю., Кэнтли Л., Шаффхаузен Б. (сентябрь 1994 г.). «Генетический анализ домена SH2 фосфатидилинозитол-3-киназы выявляет детерминанты специфичности» . Молекулярная и клеточная биология . 14 (9): 5929–38. DOI : 10,1128 / MCB.14.9.5929 . PMC 359119 . PMID 8065326 .
- ^ Posor Y, Eichhorn-Grünig M, Haucke V (июнь 2015 г.). «Фосфоинозитиды в эндоцитозе». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (6): 794–804. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2014.09.014 . PMID 25264171 .
- ^ Franke TF, Kaplan DR, Cantley LC, Toker A (январь 1997 г.). «Прямая регуляция продукта протоонкогена Akt фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфатом». Наука . 275 (5300): 665–8. DOI : 10.1126 / science.275.5300.665 . PMID 9005852 .
- ^ Гомес Дель Пульгар Т., Де Себальос М.Л., Гусман М., Веласко Г. (сентябрь 2002 г.). «Каннабиноиды защищают астроциты от апоптоза, вызванного церамидами, через путь фосфатидилинозитол-3-киназы / протеинкиназы B» . Журнал биологической химии . 277 (39): 36527–33. DOI : 10.1074 / jbc.M205797200 . PMID 12133838 .
- ^ Welch HC, Coadwell WJ, Стивенс LR, Хокинс PT (июль 2003 г.). «Фосфоинозитид-3-киназа-зависимая активация Rac» . Письма FEBS . 546 (1): 93–7. DOI : 10.1016 / s0014-5793 (03) 00454-х . PMID 12829242 .
- ^ Jaffe AB, зал A (2005). «Rho GTPases: биохимия и биология». Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития . 21 : 247–69. DOI : 10.1146 / annurev.cellbio.21.020604.150721 . PMID 16212495 .
- ^ а б Бликер Ф. Э., Ламба С., Занон С., Моленаар Р. Дж., Хулсебос Т. Дж., Трост Д. и др. (Сентябрь 2014 г.). «Мутационное профилирование киназ в глиобластоме» . BMC Рак . 14 : 718. DOI : 10.1186 / 1471-2407-14-718 . PMC 4192443 . PMID 25256166 .
- ^ Bleeker FE, Molenaar RJ, Leenstra S (май 2012 г.). «Последние достижения в молекулярном понимании глиобластомы» . Журнал нейроонкологии . 108 (1): 11–27. DOI : 10.1007 / s11060-011-0793-0 . PMC 3337398 . PMID 22270850 .
- ^ Man HY, Wang Q, Lu WY, Ju W, Ahmadian G, Liu L и др. (Май 2003 г.). «Активация PI3-киназы необходима для вставки рецептора AMPA во время LTP mEPSCs в культивируемых нейронах гиппокампа». Нейрон . 38 (4): 611–24. DOI : 10.1016 / S0896-6273 (03) 00228-9 . PMID 12765612 .
- ^ Joyal JL, Burks DJ, Pons S, Matter WF, Vlahos CJ, White MF, Sacks DB (ноябрь 1997 г.). «Кальмодулин активирует фосфатидилинозитол-3-киназу» . Журнал биологической химии . 272 (45): 28183–6. DOI : 10.1074 / jbc.272.45.28183 . PMID 9353264 .
- ^ Санна П.П., Каммаллери М., Бертон Ф., Симпсон С., Лютьенс Р., Блум Ф. Э., Франческони В. (май 2002 г.). «Фосфатидилинозитол-3-киназа необходима для экспрессии, но не для индукции или поддержания долговременной потенциации в области СА1 гиппокампа» . Журнал неврологии . 22 (9): 3359–65. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.22-09-03359.2002 . PMC 6758361 . PMID 11978812 .
- ^ Карпова А., Санна П.П., Бехниш Т. (февраль 2006 г.). «Участие нескольких зависимых от фосфатидилинозитол 3-киназы путей в сохранении поздней фазы долгосрочной потенциации экспрессии». Неврология . 137 (3): 833–41. DOI : 10.1016 / j.neuroscience.2005.10.012 . PMID 16326012 .
- ^ Опазо П., Ватабе А.М., Грант С.Г., О'Делл Т.Дж. (май 2003 г.). «Фосфатидилинозитол-3-киназа регулирует индукцию долговременной потенциации посредством внеклеточных сигналов, связанных с независимыми от киназы механизмами» . Журнал неврологии . 23 (9): 3679–88. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.23-09-03679.2003 . PMC 6742185 . PMID 12736339 .
- ^ а б Ян ПК, Ян Ч., Хуанг СС, Сюй К.С. (февраль 2008 г.). «Активация фосфатидилинозитол-3-киназы необходима для индуцированной стресс-протоколом модификации синаптической пластичности гиппокампа» . Журнал биологической химии . 283 (5): 2631–43. DOI : 10.1074 / jbc.M706954200 . PMID 18057005 .
- ^ Пино С., Тагибиглу С., Брэдли С., Вонг Т.П., Лю Л., Лу Дж. И др. (Март 2007 г.). «LTP ингибирует LTD в гиппокампе посредством регуляции GSK3beta» . Нейрон . 53 (5): 703–17. DOI : 10.1016 / j.neuron.2007.01.029 . PMID 17329210 .
- ^ Токер А., Cantley LC (июнь 1997 г.). «Передача сигналов через липидные продукты фосфоинозитид-3-ОН киназы». Природа . 387 (6634): 673–6. Bibcode : 1997Natur.387..673T . DOI : 10,1038 / 42648 . PMID 9192891 .
- ^ Cammalleri M, Lütjens R, Berton F, King AR, Simpson C, Francesconi W, Sanna PP (ноябрь 2003 г.). «Ограниченная по времени роль дендритной активации пути mTOR-p70S6K в индукции поздней фазы долгосрочной потенциации в CA1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (24): 14368–73. Bibcode : 2003PNAS..10014368C . DOI : 10.1073 / pnas.2336098100 . PMC 283598 . PMID 14623952 .
- ^ Кумар Д.Т., Досс К.Г. (01.01.2016). Изучение ингибирующего эффекта вортманнина в мутации горячей точки на кодоне 1047 киназного домена PIK3CA: молекулярный докинг и подход молекулярной динамики . Достижения в химии белков и структурной биологии . 102 . С. 267–97. DOI : 10.1016 / bs.apcsb.2015.09.008 . ISBN 9780128047958. PMID 26827608 .
- ^ Судхакар Н., Прия Досс К.Г., Тирумал Кумар Д., Чакраборти С., Ананд К., Суреш М. (2016-01-02). «Расшифровка влияния соматических мутаций в экзоне 20 и экзоне 9 гена PIK3CA на опухоли молочной железы среди индийских женщин с помощью метода молекулярной динамики». Журнал биомолекулярной структуры и динамики . 34 (1): 29–41. DOI : 10.1080 / 07391102.2015.1007483 . PMID 25679319 .
- ^ Мэлоун Т., Шефер Л., Саймон Н., Хиви С., Кафф С., Финн С. и др. (Март 2020 г.). «Текущие перспективы нацеливания на киназы PIM для преодоления механизмов лекарственной устойчивости и уклонения от иммунитета при раке» (PDF) . Фармакология и терапия . 207 : 107454. дои : 10.1016 / j.pharmthera.2019.107454 . PMID 31836451 .
- ^ Luszczak S, Kumar C, Sathyadevan VK, Simpson BS, Gately KA, Whitaker HC, Heavey S (2020). «Ингибирование киназы PIM: совместные терапевтические подходы при раке простаты» . Сигнальная трансдукция и таргетная терапия . 5 : 7. doi : 10.1038 / s41392-020-0109-y . PMC 6992635 . PMID 32025342 .
- ^ Хиви С., Доулинг П., Мур Г., Барр М. П., Келли Н., Махер С. Г. и др. (Январь 2018). «Разработка и характеристика панели фосфатидилинозитид-3-киназы - млекопитающих-мишеней устойчивых к ингибитору рапамицина линий клеток рака легких» . Научные отчеты . 8 (1): 1652. DOI : 10.1038 / s41598-018-19688-1 . PMC 5786033 . PMID 29374181 .
- ^ Хиви С., Кафф С., Финн С., Янг В., Райан Р., Николсон С. и др. (Ноябрь 2016 г.). «В погоне за синергизмом: исследование стратегии совместного ингибирования PI3K / mTOR / MEK при НМРЛ» . Oncotarget . 7 (48): 79526–79543. DOI : 10.18632 / oncotarget.12755 . PMC 5346733 . PMID 27765909 .
- ^ Хиви С., Годвин П., Бэрд А.М., Барр М.П., Умезава К., Каффе С. и др. (Октябрь 2014 г.). «Стратегическое нацеливание оси PI3K-NFκB в цисплатин-резистентном НМРЛ» . Биология и терапия рака . 15 (10): 1367–77. DOI : 10,4161 / cbt.29841 . PMC 4130730 . PMID 25025901 .
- ^ Хиви С., О'Бирн К.Дж., Гейтли К. (апрель 2014 г.). «Стратегии совместного нацеливания пути PI3K / AKT / mTOR в NSCLC». Обзоры лечения рака . 40 (3): 445–56. DOI : 10.1016 / j.ctrv.2013.08.006 . PMID 24055012 .
дальнейшее чтение
- Ванхаэсбрук Б., Ливерс С.Дж., Ахмади К., Тиммс Дж., Катсо Р., Дрисколл П.С. и др. (2001). «Синтез и функция 3-фосфорилированных липидов инозита». Ежегодный обзор биохимии . 70 : 535–602. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.70.1.535 . PMID 11395417 . [1]
- Шильд С., Вирт М., Райхерт М., Шмид Р.М., Заур Д., Шнайдер Г. (декабрь 2009 г.). «Передача сигналов PI3K поддерживает экспрессию c-myc для регулирования транскрипции E2F1 в клетках рака поджелудочной железы». Молекулярный канцерогенез . 48 (12): 1149–58. DOI : 10.1002 / mc.20569 . PMID 19603422 .
- Уильямс Р., Берндт А., Миллер С., Хон В. К., Чжан Х (август 2009 г.). «Форма и гибкость фосфоинозитид-3-киназ». Труды биохимического общества . 37 (Pt 4): 615–26. DOI : 10.1042 / BST0370615 . PMID 19614567 .
- Куарежма А.Дж., Сиверт Р., Никерсон Дж. А. (апрель 2013 г.). «Регулирование экспорта мРНК с помощью пути передачи сигнала киназы PI3 / AKT» . Молекулярная биология клетки . 24 (8): 1208–21. DOI : 10,1091 / mbc.E12-06-0450 . PMC 3623641 . PMID 23427269 .
Внешние ссылки
- Ресурсный мотив Eukaryotic Linear Motif, класс MOD_PIKK_1
- Proteopedia Phosphoinositide_3-Kinases для изучения структуры в интерактивном 3D
- PI-3 + киназа в Национальной медицинской библиотеке США по предметным заголовкам по медицинским предметам (MeSH)
- Сигнальный путь PI3K / Akt