Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с PIK3CA )
Перейти к навигации Перейти к поиску
PIK3CA
PI3kinase.png
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

2ENQ , 2RD0 , 3HHM , 3HIZ , 3ZIM , 4JPS , 4L1B , 4L23 , 4L2Y , 4OVU , 4OVV , 4TUU , 4TV3 , 4WAF , 4YKN , 5DXH , 5DXT , 5FI4 , 4ZOP

Идентификаторы
ПсевдонимыPIK3CA , CLOVE, CWS5, MCAP, MCM, MCMTC, PI3K, p110-альфа, PI3K-альфа, каталитическая субъединица фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназы альфа, CLAPO
Внешние идентификаторыOMIM : 171834 MGI : 1206581 HomoloGene : 21249 GeneCards : PIK3CA
Номер ЕС2.7.11.1
Расположение гена ( человек )
Хромосома 3 (человек)
Chr.Хромосома 3 (человек) [1]
Хромосома 3 (человек)
Геномное расположение PIK3CA
Группа3q26.32Начинать179 148 114 п.н. [1]
Конец179 240 093 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Chr.Хромосома 3 (мышь) [2]
Группа3 A3 | 3 15,7 смНачинать32 397 671 п.н. [2]
Конец32 468 486 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• активность трансферазы
• связывание нуклеотидов
• активность активатора протеинкиназы
• активность 1-фосфатидилинозитол-4-фосфат-3-киназы
• активность протеин-серин / треонинкиназы
• связывание с белком GO: 0001948
• связывание с субстратом инсулинового рецептора
• связывание с АТФ
• 1-фосфатидилинозитол-3 -kinase активность
• фосфатидилинозитолы-4,5-бисфосфат 3-киназа
• киназной активности
• фосфатидилинозитол 3-киназа
• фосфатидилинозитолы-3,4-бисфосфат 5-киназа
Сотовый компонент• комплекс фосфатидилинозитол-3-киназы
• цитозоль
• комплекс фосфатидилинозитол-3-киназы, класс IA
• плазматическая мембрана
• ламеллиподиум
• цитоплазма
• мембрана
Биологический процесс• негативная регуляция процесса апоптоза нейронов
• сокращение сердечной мышцы
• сигнальный путь рецептора эпидермального фактора роста
• передача сигналов протеинкиназы B
• сигнальный путь рецептора Fc-гамма, участвующий в фагоцитозе
• регуляция роста многоклеточного организма
• костимуляция Т-клеток
• гипометилирование CpG-островка
• положительный результат регуляция фосфорилирования пептидил-серина
• активация тромбоцитов
• сигнальный путь рецептора Fc-эпсилон
• процесс биосинтеза фосфатидилинозитолфосфата
• сигнальный путь рецептора фактора роста эндотелия сосудов
• развитие сосудистой сети
• ангиогенез
• сигнальный путь рецептора инсулина через фосфатидилинозитол-3-киназу
• метаболический процесс глюкозы
• фагоцитоз
• энергетический гомеостаз
• негативная регуляция процесса апоптоза фибробластов
• регуляция экспрессии генов
• развитие печени
• развитие жировой ткани
• регуляция клеточного дыхания
• сигнальный путь Т-клеточного рецептора
• активация активности протеинкиназы
• регулирование генетического импринтинга
• отрицательное регулирование аноикис
• клеточный ответ на стимул глюкозы
• эндотелиальных клеток миграции
• фосфатидилинозитол-опосредованной сигнализации
• миграции лейкоцитов
• ERBB2 сигнальный путь
• фосфатидилинозитол-3-фосфат биосинтетических процесс
• аксонов
• отрицательное регулирование macroautophagy
• фосфорилирование
• положительная регуляция передачи сигналов TOR
• аноикис
• адаптивный иммунный ответ
• фосфорилирование белков
• воспалительный ответ
• врожденная реакция иммунной
• клеточного хемотаксис
• G сигнального белка-связанных рецепторы путь
• положительного регулирование протеинкиназы B сигнализация
• фосфатидилинозитол 3-киназа сигнализация
• цитокин-опосредованный сигнальный путем
• миграция клеток
• положительное регулирование фосфатидилинозитол 3-киназа сигнализация
• фосфатидилинозитолы биосинтетической процесс
• регуляция фосфорилирования белков
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

5290

18706

Ансамбль

ENSG00000121879

ENSMUSG00000027665

UniProt

P42336

P42337

RefSeq (мРНК)

NM_006218

NM_008839

RefSeq (белок)

NP_006209

NP_032865

Расположение (UCSC)Chr 3: 179.15 - 179.24 МбChr 3: 32,4 - 32,47 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат 3-киназа, каталитическая субъединица альфа (The ХЬЮГО обсуждения и официальный символ = PIK3CA ; HGNC идентификатор HGNC: 8975 ), также называемый p110α белком, является классом I PI 3-киназа каталитического субъединица . Белок p110α человека кодируется геном PIK3CA . [5]

Его роль была раскрыта молекулярно-патологической эпидемиологией (МПЭ). [6]

Функция [ править ]

Фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназа (также называемая фосфатидилинозитол-3-киназой (PI3K)) состоит из регуляторной субъединицы 85 кДа и каталитической субъединицы 110 кДа. Белок, кодируемый этим геном, представляет собой каталитическую субъединицу, которая использует АТФ для фосфорилирования фосфатидилинозитолов (PtdIns), PtdIns4P и PtdIns (4,5) P2 . [7]

Гипотеза о вовлечении p110α в рак человека была выдвинута с 1995 года. Подтверждением этой гипотезы стали генетические и функциональные исследования, включая открытие общих активирующих миссенс-мутаций PIK3CA в обычных опухолях человека. [8] Было обнаружено, что онкоген и участвует в развитии рака шейки матки. [9] Мутации PIK3CA присутствуют более чем в одной трети случаев рака молочной железы, с обогащением в просвете и в подтипах 2-положительных по рецептору эпидермального фактора роста человека (HER2 +). До настоящего времени широко сообщалось о трех положениях мутации горячих точек (GLU542, GLU545 и HIS1047). [10]В то время как существенные доклинические данные показывают связь с устойчивой активацией пути и резистентностью к обычным методам лечения, клинические данные не указывают на то, что такие мутации связаны с высокими уровнями активации пути или с плохим прогнозом. Неизвестно, предсказывает ли мутация повышенную чувствительность к агентам, нацеленным на путь P3K. [11]

В этом явлении PIK3CA участвует в сложном взаимодействии в микросреде опухоли . [12]

Клинические характеристики [ править ]

Из-за связи между p110α и раком [13] он может быть подходящей мишенью для лекарств. Фармацевтические компании разрабатывают и характеризуют потенциальные ингибиторы, специфичные для изоформы p110α. [14] [15]

Наличие мутации [a] PIK3CA может предсказать ответ на терапию аспирином при колоректальном раке. [16] [17]

Соматические активирующие мутации в PIK3CA обнаруживаются при синдроме Клиппеля-Тренауне и венозных мальформациях . [18] [19]

Сегментарный избыточный рост, связанный с PIK3CA, включает нарушения головного мозга, такие как макроцефалия-капиллярная мальформация (MCAP) и гемимегалэнцефалия . Это также связано с врожденным липоматозным разрастанием сосудистых мальформаций, эпидермальными невусами и аномалиями скелета / позвоночника ( синдром ГВОЗДИКА ) и фиброзно-жировой гиперплазией (FH). Эти состояния вызваны гетерозиготными (обычно соматической мозаикой) мутациями. [20]

Запрещение [ править ]

Все PI 3-киназа ингибируется препараты вортманнин и LY294002 , но вортманнин показывает более высокую эффективность , чем LY294002 на позициях мутации точки доступа. [21] [22]

Фармакология [ править ]

В сентябре 2017 года копанлисиб , подавляющий преимущественно p110α и p110δ, получил одобрение FDA для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей фолликулярной лимфомой (FL), которые ранее получали как минимум две системные терапии. [23]

См. Также [ править ]

  • Фосфоинозитид-3-киназа
  • Ингибитор фосфоинозитид-3-киназы
  • Спектр избыточного роста, связанный с PIK3CA (ПРОФИ)

Взаимодействия [ править ]

Было показано, что P110α взаимодействует с:

  • ARHGEF1 , [24]
  • ADAP1 , [25]
  • ДГКЗ , [26]
  • HRAS , [27] [28] [29] и
  • Lck . [30] [31]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000121879 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000027665 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Хайлс ID, Оцу М, Volinia S, Фрай МДж, подагра я, Dhand R, G Панайоту, Руис-Larrea Ж, Томпсон, Totty NF (август 1992 г.). «Фосфатидилинозитол 3-киназа: структура и экспрессия каталитической субъединицы 110 кДа» . Cell . 70 (3): 419–29. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (92) 90166-А . PMID 1322797 . 
  6. ^ Огино S, Локхед Р, Джиованнуччи Е, Meyerhardt JA, Фукс CS, Чан AT (2013). «Открытие мутации PIK3CA колоректального рака как потенциального предиктивного биомаркера: сила и перспективы молекулярной патологической эпидемиологии» . Онкоген . 33 (23): 2949–2955. DOI : 10.1038 / onc.2013.244 . PMC 3818472 . PMID 23792451 .  
  7. ^ «Энтрез Джин: PIK3CA» .
  8. Перейти ↑ Samuels Y, Waldman T (01.01.2010). «Онкогенные мутации PIK3CA при раке человека». В Rommel C, Vanhaesebroeck B, Vogt PK (ред.). Фосфоинозитид-3-киназа в здоровье и болезнях . Актуальные темы микробиологии и иммунологии. 347 . Springer Berlin Heidelberg. С. 21–41. DOI : 10.1007 / 82_2010_68 . ISBN 9783642148156. PMC  3164550 . PMID  20535651 .
  9. ↑ Ma YY, Wei SJ, Lin YC, Lung JC, Chang TC, Whang-Peng J, Liu JM, Yang DM, Yang WK, Shen CY (май 2000 г.). «PIK3CA как онкоген при раке шейки матки» . Онкоген . 19 (23): 2739–44. DOI : 10.1038 / sj.onc.1203597 . PMID 10851074 . 
  10. ^ Thirumal Kumar D, Джордж Priya Doss C (сентябрь 2016). «Роль миссенс-мутаций E542 и E545 PIK3CA при раке груди: сравнительный вычислительный подход». Журнал биомолекулярной структуры и динамики . 0 (12): 2745–2757. DOI : 10.1080 / 07391102.2016.1231082 . PMID 27581627 . 
  11. ^ Zardavas D, Phillips WA, Лой S (январь 2014). «Мутации PIK3CA при раке груди: согласование результатов доклинических и клинических данных» . Исследование рака груди . 16 (1): 201. DOI : 10,1186 / bcr3605 . PMC 4054885 . PMID 25192370 .  
  12. ↑ Fuchs CS, Ogino S (декабрь 2013 г.). «Терапия аспирином колоректального рака с мутацией PIK3CA: просто комплекс!». Журнал клинической онкологии . 31 (34): 4358–61. DOI : 10.1200 / jco.2013.52.0080 . PMID 24166520 . 
  13. ↑ Samuels Y, Wang Z, Bardelli A, Silliman N, Ptak J, Szabo S, Yan H, Gazdar A, Powell SM, Riggins GJ, Willson JK, Markowitz S, Kinzler KW , Vogelstein B , Velculescu VE (апрель 2004 г.). «Высокая частота мутаций гена PIK3CA при раке человека». Наука . 304 (5670): 554. DOI : 10.1126 / science.1096502 . PMID 15016963 . S2CID 10147415 .  
  14. ↑ Stein RC (сентябрь 2001 г.). «Перспективы ингибирования фосфоинозитид-3-киназы в качестве лечения рака». Эндокринный рак . Bioscientifica . 8 (3): 237–48. DOI : 10,1677 / erc.0.0080237 . PMID 11566615 . 
  15. ^ Марон R, Cmiljanovic В, Гис В, Wymann МП (январь 2008). «Ориентация на фосфоинозитид-3-киназу: переход к терапии». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1784 (1): 159–85. DOI : 10.1016 / j.bbapap.2007.10.003 . PMID 17997386 . 
  16. ↑ Liao X, Lochhead P, Nishihara R, Morikawa T, Kuchiba A, Yamauchi M, Imamura Y, Qian ZR, Baba Y, Shima K, Sun R, Nosho K, Meyerhardt JA, Giovannucci E, Fuchs CS, Chan AT, Ogino S (октябрь 2012 г.). «Использование аспирина, мутация PIK3CA в опухоли и выживаемость при колоректальном раке» . Медицинский журнал Новой Англии . 367 (17): 1596–606. DOI : 10.1056 / nejmoa1207756 . PMC 3532946 . PMID 23094721 .  
  17. ^ Доминго Е., Черч Д. Н., Зибер О, Рамамурти Р., Янагисава Ю., Джонстон Е., Дэвидсон Б., Керр Д. Д., Томлинсон И. П., Мидгли Р. (декабрь 2013 г.). «Оценка мутации PIK3CA как предиктора пользы от нестероидной противовоспалительной лекарственной терапии при колоректальном раке» . Журнал клинической онкологии . 31 (34): 4297–305. DOI : 10.1200 / jco.2013.50.0322 . PMID 24062397 . 
  18. ^ Limaye N, Kangas J, Mendola A, Godfraind C, Schlögel MJ, Helaers R, Eklund L, Boon LM, Vikkula M (декабрь 2015 г.). «Соматические активирующие мутации PIK3CA вызывают венозную мальформацию» . Американский журнал генетики человека . 97 (6): 914–21. DOI : 10.1016 / j.ajhg.2015.11.011 . PMC 4678782 . PMID 26637981 .  
  19. ^ Luks VL, Kamitaki N, Vivero MP, Мюллер W, Rab R, Bovee СП, Rialon KL, Guevara CJ, Аломари А.И., Greene А.К., Fishman SJ, Kozakewich HP, Маклеллан RA, Mulliken JB, Rahbar R, Спенсер SA, Trenor CC, Аптон Дж., Зураковски Д., Перкинс Дж. А., Кирш А., Беннетт Дж. Т., Добинс В. Б., Курек К. К., Уорман М. Л., Маккарролл С. А., Мурильо Р. (апрель 2015 г.). «Лимфатические и другие сосудистые мальформации / нарушения роста вызваны соматическими мутациями в PIK3CA» . Журнал педиатрии . 166 (4): 1048–54.e1–5. DOI : 10.1016 / j.jpeds.2014.12.069 . PMC 4498659 . PMID 25681199 .  
  20. ^ Mirzaa G, R Конвей, Грэхэм JM - младший, Добинс ВБ (1993-01-01). Пагон Р.А., Адам М.П., ​​Ардингер Х.Х., Уоллес С.Е., Амемия А., Бин Л.Дж., Берд Т.Д., Фонг С., Меффорд ХК (ред.). «Сегментарный избыточный рост, связанный с PIK3CA» . Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID 23946963 .  Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  21. ^ Thirumal Kumar D, Джордж Priya Doss C (сентябрь 2016). «Роль миссенс-мутаций E542 и E545 PIK3CA при раке груди: сравнительный вычислительный подход». Журнал биомолекулярной структуры и динамики . 0 (12): 2745–2757. DOI : 10.1080 / 07391102.2016.1231082 . PMID 27581627 . 
  22. ^ Кумар DT, Doss CG (2016-01-01). «Изучение ингибирующего эффекта вортманнина в мутации горячей точки на кодоне 1047 киназного домена PIK3CA: молекулярный докинг и подход молекулярной динамики». Достижения в химии белков и структурной биологии . 102 : 267–97. DOI : 10.1016 / bs.apcsb.2015.09.008 . PMID 26827608 . 
  23. ^ «FDA одобряет новое лечение для взрослых с рецидивом фолликулярной лимфомы» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 14 сентября 2017 года.
  24. ^ Holinstat M, Мехта D, Kozasa T, Minshall RD, Malik AB (август 2003). «Протеинкиназа Calpha-индуцированное фосфорилирование p115RhoGEF сигнализирует о перестройке эндотелиального цитоскелета» . Журнал биологической химии . 278 (31): 28793–8. DOI : 10.1074 / jbc.M303900200 . PMID 12754211 . 
  25. ^ Zemlickova Е, Дюбуа Т, Р Kerai, Clokie S, Cronshaw А.Д., Wakefield Р.И., Йоханнес FJ, Эйткена А (август 2003 г.). «Центаурин-альфа (1) связывается с изоформами протеинкиназы C и фосфорилируется ими». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 307 (3): 459–65. DOI : 10.1016 / s0006-291x (03) 01187-2 . PMID 12893243 . 
  26. Перейти ↑ Luo B, Prescott SM, Topham MK (октябрь 2003 г.). «Протеинкиназа С альфа фосфорилирует и отрицательно регулирует диацилглицеринкиназу дзета» . Журнал биологической химии . 278 (41): 39542–7. DOI : 10.1074 / jbc.M307153200 . PMID 12890670 . 
  27. ^ Vargiu Р, Р - де - Абахо, Гарсиа-Ranea JA, Valencia А, Сантистебан Р, Р Креспо, Бернал Дж (январь 2004 г.). «Небольшой GTP-связывающий белок, Rhes, регулирует передачу сигнала от рецепторов, связанных с G-белком» . Онкоген . 23 (2): 559–68. DOI : 10.1038 / sj.onc.1207161 . PMID 14724584 . 
  28. ↑ Li W, Han M, Guan KL (апрель 2000 г.). «Богатый лейцином повторяющийся белок SUR-8 усиливает активацию киназы MAP и образует комплекс с Ras и Raf» . Гены и развитие . 14 (8): 895–900. PMC 316541 . PMID 10783161 .  
  29. ^ Родригес-Viciana Р, Варн РН, Vanhaesebroeck В, Уотерфилд MD, Нисходящая J (май 1996 г.). «Активация фосфоинозитид-3-киназы взаимодействием с Ras и точечной мутацией» . Журнал EMBO . 15 (10): 2442–51. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1996.tb00602.x . PMC 450176 . PMID 8665852 .  
  30. Перейти ↑ Sade H, Krishna S, Sarin A (январь 2004 г.). «Антиапоптотический эффект Notch-1 требует p56lck-зависимой, Akt / PKB-опосредованной передачи сигналов в Т-клетках» . Журнал биологической химии . 279 (4): 2937–44. DOI : 10.1074 / jbc.M309924200 . PMID 14583609 . 
  31. ↑ Prasad KV, Kapeller R, Janssen O, Repke H, Duke-Cohan JS, Cantley LC, Rudd CE (декабрь 1993 г.). «Связывание фосфатидилинозитол (PI) 3-киназы и PI 4-киназы с комплексом CD4-p56lck: домен SH3 p56lck связывается с PI 3-киназой, но не с PI 4-киназой» . Молекулярная и клеточная биология . 13 (12): 7708–17. DOI : 10.1128 / mcb.13.12.7708 . PMC 364842 . PMID 8246987 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Фостер FM, Траер CJ, Абрахам С.М., Фрай MJ (август 2003 г.). «Семейство фосфоинозитид (PI) 3-киназ» . Журнал клеточной науки . 116 (Pt 15): 3037–40. DOI : 10,1242 / jcs.00609 . PMID  12829733 .
  • Ли В.С., Вонг С.В., Чан Т.Л., Чан А.С., Чжао В., Чу К.М., Со С., Чен Х, Юэнь С.Т., Люн С.Ю. (март 2005 г.). «Мутации PIK3CA при аденокарциноме желудка» . BMC Рак . 5 : 29. DOI : 10.1186 / 1471-2407-5-29 . PMC  1079799 . PMID  15784156 .
  • Хуанг Ч.Х., Манделькер Д., Шмидт-Киттлер О., Сэмюэлс Й. , Велкулеску В.Е. , Кинзлер К.В. , Фогельштейн Б., Габелли С.Б., Амзель Л.М. (декабрь 2007 г.). «Структура человеческого комплекса p110alpha / p85alpha проясняет эффекты онкогенных мутаций PI3Kalpha». Наука . 318 (5857): 1744–8. Bibcode : 2007Sci ... 318.1744H . DOI : 10.1126 / science.1150799 . PMID  18079394 . S2CID  83474940 .
  • Перейра Б., Чин С.Ф., Руэда О.М., Воллан Х.К., Провенцано Э., Бардвелл Х.А., Пью М., Джонс Л., Рассел Р., Саммут С.Дж., Цуй Д.В., Лю Б., Доусон С.Дж., Абрахам Дж., Нортен Х., Педен Дж.Ф., Мукерджи А. , Турашвили Г., Грин А.Р., МакКинни С., Олуми А., Шах С., Розенфельд Н., Мерфи Л., Бентли Д.Р., Эллис И.О., Пурушотам А., Пиндер С.Е., Бёрресен-Дейл А.Л., Эрл Х.М., Фараон П.Д., Росс М.Т., Апарисио С. , Caldas C (май 2016 г.). «Профили соматических мутаций 2433 раковых опухолей молочной железы уточняют их геномный и транскриптомный ландшафт» . Nature Communications . 7 : 11479. Bibcode : 2016NatCo ... 711479P . DOI : 10.1038 / ncomms11479 . PMC  4866047 . PMID 27161491 .