• микрочастицы крови • внутриклеточного мембранного ограниченной органелл • сферические липопротеинов высокой плотности частицы • липопротеинов высокой плотности частиц • внеклеточного экзосом • внеклеточная область • внеклеточной
Биологический процесс
• реакция на жирные кислоты • позитивная регуляция активности переносчика • негативная регуляция окисления липопротеинов плазмы • липидный обмен • катаболический процесс карбоновых кислот • метаболический процесс холестерина • позитивная регуляция связывания • реакция на уровни питательных веществ • реакция на фторид • позитивная регуляция оттока холестерина • ответ на внешний стимул • фосфорорганического катаболический процесс • ароматического соединение процесса катаболического • процесс обмена веществ фосфатидилхолина • реакция на токсическое вещество • дефосфорилирование • липоксигеназный путь
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность
Человек
Мышь
Entrez
5444
18979
Ансамбль
ENSG00000005421
ENSMUSG00000002588
UniProt
P27169
P52430
RefSeq (мРНК)
NM_000446
NM_011134
RefSeq (белок)
NP_000437
NP_035264
Расположение (UCSC)
Chr 7: 95.3 - 95.32 Мб
Chr 6: 5.17 - 5.19 Мб
PubMed поиск
[3]
[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
Просмотр / редактирование мыши
Сыворотка параоксоназа и arylesterase 1 ( PON1 ) , также известный как эстеразы , гомоцистеина thiolactonase или сыворотку aryldialkylphosphatase 1 представляет собой фермент , который у человека кодируется PON1 гена . [5] Параоксоназа 1 обладает эстеразной, а точнее параоксоназной активностью. [6] Сывороточный PON1 обнаружен у всех изученных на данный момент видов млекопитающих, но не присутствует в сыворотке крови птиц, рыб, рептилий или насекомых. PON1 - первый обнаруженный член мультигенного семейства, также содержащего PON2 и PON3., гены которых расположены рядом друг с другом на 7-й хромосоме.
СОДЕРЖАНИЕ
1 Структура
2 Функция
3 Генетика
4 Клиническое значение
5 Примечания
6 Ссылки
7 Дальнейшее чтение
Структура [ править ]
Человеческий PON1 представляет собой гликопротеин, состоящий из 354 аминокислот и имеющий молекулярную массу 43000 Дальтон, который ассоциируется с липопротеинами высокой плотности (ЛПВП, «хороший холестерин») в кровотоке. Сывороточный PON1 секретируется в основном печенью, хотя локальный синтез происходит в нескольких тканях, а белок PON1 обнаруживается почти во всех тканях. Рентгеновская кристаллография показала, что структура PON1 представляет собой 6- лопастной пропеллер с уникальной крышкой, закрывающей проход в активном центре, которая позволяет связываться с HDL. [7] [8] [9]
Функция [ править ]
PON1 отвечает за гидролиз фосфорорганических пестицидов и нервно-паралитических газов . Полиморфизм в гене PON1 существенно влияет на каталитическую способность фермента. [10]
PON1 ( параоксоназа 1) также является основным анти - атеросклеротическим компонент липопротеинов высокой плотности (HDL). [11] [12] Ген PON1 активируется PPAR-γ , что увеличивает синтез и высвобождение фермента параоксоназы 1 из печени, уменьшая атеросклероз . [13]
«Естественными» субстратами для PON1 являются лактоны . [14] Тем не менее, PON1 превратился в очень беспорядочный фермент, способный гидролизовать широкий спектр субстратов, таких как лактоны (включая ряд важных фармацевтических агентов, таких как статины), глюкуронидные препараты, тиолактоны, арилэфиры, циклические карбонаты, фосфорорганические пестициды. и нервно-паралитические газы, такие как зарин, зоман и VX, сложные эфиры эстрогена и перекиси липидов ( окисленные липиды).
Генетика [ править ]
PON1 у человека кодируется геном PON1, который расположен на длинном плече хромосомы 7. [15] Хотя известны многие пищевые, жизненные и фармацевтические модуляторы PON1., [16] [17] безусловно, наибольший эффект. на уровни активности PON1, которые могут различаться более чем в 40 раз у разных людей, обусловлены генетическим полиморфизмом PON1. [8] Полиморфизм кодирующей области PON1-Q192R определяет влияние субстрата на активность. Некоторые субстраты, например параоксон, быстрее гидролизуются R-изоформой, в то время как другие, такие как диазоксон и пероксиды липидов, гидролизуются быстрее Q-изоформой. [8]Полиморфизмы как кодирующей области PON1-L55M, так и промоторной области PON1-T-108C связаны с разными концентрациями в сыворотке и, следовательно, с различными активностями. Аллель 55L приводит к значительно более высоким уровням мРНК PON1 и сывороточного белка и, следовательно, к активности по сравнению с аллелем 55M. [16] [17] Аллель -108C обладает большей промоторной активностью, чем аллель -108T, что приводит к различной активности в сыворотке. [16] [17]
Распределение полиморфизмов PON1 зависит от этнической принадлежности. Частота аллеля PON1-192R увеличивается по мере удаления от Европы популяции, частота у кавказцев с 15-30% увеличивается до 70-90% у жителей Дальнего Востока и Африки к югу от Сахары. [18] В южной части США афроамериканцы в пять раз чаще страдают РР, чем кавказцы. [19] Напротив, аллель PON1-55M гораздо реже встречается в популяциях восточных и чернокожих африканцев по сравнению с европейцами и чрезвычайно редок или отсутствует в некоторых популяциях, например, у тайцев. Эти этнические различия в распределении SNP могут привести к большим различиям в активности между популяциями. [18]
Клиническое значение [ править ]
PON1 был впервые обнаружен благодаря его способности гидролизовать и, следовательно, детоксифицировать фосфорорганические соединения, которые широко используются в качестве пестицидов и нервно-паралитических газов. Несмотря на десятилетия исследований, только сейчас становится ясно, что PON1 защищает людей от острых и хронических вредных эффектов этих соединений [20] [21]. Низкая активность PON1, обнаруженная у детей, может повысить их восприимчивость к органофосфатам.
Окисленные липиды являются основной причиной воспаления и ответственны за инициирование и / или распространение нескольких воспалительных заболеваний, включая атеросклероз (болезнь сердца и инсульт), диабет, заболевания печени и почек, ревматические заболевания, заболевания глаз (дегенерация желтого пятна), рак. и ВИЧ-инфекция [ необходима цитата ] . Благодаря своей способности разрушать окисленные липиды, PON1, по-видимому, играет определенную роль во всех этих заболеваниях. Однако наибольший исследовательский интерес представляет роль PON1 при атеросклерозе, где, благодаря своей способности удалять вредные окисленные липиды, PON1 защищает от развития атеросклероза [22]. Окисленные полиненасыщенные жирные кислоты (особенно в окисленных липопротеинах низкой плотности).) Форма лактон -как структур , которые являются PON подложки. [23]
PON1 также защищает от бактериальной инфекции, разрушая бактериальные сигнальные молекулы, которые заставляют грамотрицательные бактерии вторгаться в ткани человека и образовывать колонии, таким образом, PON1 способствует врожденному иммунитету организма [24].
Недавно было высказано предположение, что PON1 играет роль в здоровом старении, однако механизм в настоящее время неизвестен [25]
Активность PON1 у младенцев ниже, чем у взрослых. Исследование американских детей мексиканского происхождения показало, что активность PON1 увеличилась в 3,5 раза от рождения до семи лет. [26]
Связи между полиморфизмом гена PON1 и восприимчивостью к болезни Паркинсона в китайской популяции не обнаружено. [27]
Заметки [ править ]
Версия этой статьи 2015 года была обновлена внешним экспертом в соответствии с моделью двойной публикации. Соответствующая академическая рецензируемая статья была опубликована в Gene и может цитироваться как: Mike Mackness, Bharti Mackness (1 августа 2015 г.). «Человеческая параоксоназа-1 (PON1): структура и экспрессия генов, беспорядочные связи и множество физиологических ролей» . Джин . 567 (1): 12–21. DOI : 10.1016 / J.GENE.2015.04.088 . PMC 4458450 . PMID 25965560 .CS1 maint: uses authors parameter (link)
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000005421 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000002588 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Primo-Пармо SL, Sorenson RC, Teiber J, La Du BN (май 1996). «Ген параоксоназы / арилэстеразы в сыворотке крови человека (PON1) является одним из членов мультигенного семейства». Геномика . 33 (3): 498–507. DOI : 10.1006 / geno.1996.0225 . PMID 8661009 .
^ van Himbergen TM, ван Титс LJ, Roest M, Stalenhoef AF (февраль 2006 г.). «История PON1: как фермент, гидролизующий органофосфат, становится игроком в сердечно-сосудистой медицине» . Нидерландский медицинский журнал . 64 (2): 34–8. PMID 16517986 .
^ Харель М, Ахарони А, Гайдуков л, Brumshtein В, Херсонский О, Мегедь R, Dvir Н, Ravelli РБ, Маккарти А, Toker л, Silman я, Сассмен ДЛ, Тауфик DS (май 2004 г.). «Структура и эволюция сывороточного семейства параоксоназ детоксицирующих и антиатеросклеротических ферментов». Структурная и молекулярная биология природы . 11 (5): 412–9. DOI : 10.1038 / nsmb767 . PMID 15098021 . S2CID 52874893 .
^ a b c Mackness B, Durrington PN, Mackness MI (сентябрь 1998 г.). «Параоксоназа сыворотки человека». Общая фармакология . 31 (3): 329–36. DOI : 10.1016 / s0306-3623 (98) 00028-7 . PMID 9703197 .
Перейти ↑ Deakin SP, James RW (ноябрь 2004 г.). «Генетические факторы и факторы окружающей среды, модулирующие сывороточные концентрации и активность антиоксидантного фермента параоксоназы-1» . Клиническая наука . 107 (5): 435–47. DOI : 10,1042 / CS20040187 . PMID 15265000 . S2CID 18754293 .
^ Costa LG, Cole TB, Vitalone A, Ферлонг CE (февраль 2005). «Измерение статуса параоксоназы (PON1) как потенциального биомаркера предрасположенности к токсичности фосфорорганических соединений». Clinica Chimica Acta; Международный журнал клинической химии . 352 (1–2): 37–47. DOI : 10.1016 / j.cccn.2004.09.019 . PMID 15653099 .
↑ Getz GS, Рирдон, Калифорния (июнь 2004 г.). «Параоксоназа, кардиозащитный фермент: продолжающиеся проблемы». Текущее мнение в липидологии . 15 (3): 261–7. DOI : 10.1097 / 00041433-200406000-00005 . PMID 15166781 . S2CID 23497678 .
^ Mackness M, Mackness B (ноябрь 2004). «Параоксоназа 1 и атеросклероз: что важнее - ген или белок?». Свободная радикальная биология и медицина . 37 (9): 1317–23. DOI : 10.1016 / j.freeradbiomed.2004.07.034 . PMID 15454272 .
^ Хатиб Дж, Гантман А, Kreitenberg AJ, Aviram М, Фурман Б (январь 2010). «Экспрессия параоксоназы 1 (PON1) в гепатоцитах регулируется полифенолами граната: роль в пути PPAR-гамма». Атеросклероз . 208 (1): 119–25. DOI : 10.1016 / j.atherosclerosis.2009.08.051 . PMID 19783251 .
^ Херсонский O, Тауфик DS (апрель 2005). «Исследования структуры-реактивности сывороточной параоксоназы PON1 позволяют предположить, что ее естественной активностью является лактоназа». Биохимия . 44 (16): 6371–82. DOI : 10.1021 / bi047440d . PMID 15835926 .
^ Clendenning JB, Гумберт R, зеленый Е.Д., Вуд С, D Трейвер, Ферлонг CE (август 1996 г.). «Структурная организация гена PON1 человека». Геномика . 35 (3): 586–9. DOI : 10.1006 / geno.1996.0401 . PMID 8812495 .
^ a b c Costa LG, Vitalone A, Cole TB, Furlong CE (февраль 2005 г.). «Модуляция активности параоксоназы (ПОН1)». Биохимическая фармакология . 69 (4): 541–50. DOI : 10.1016 / j.bcp.2004.08.027 . PMID 15670573 .
^ a b c Шредер C, Graeser AC, Huebbe P, Wagner AE, Rimbach G (февраль 2012 г.). «Аллилизотиоцианат как потенциальный индуктор параоксоназы-1 - исследования на культивируемых гепатоцитах и на мышах» . IUBMB Life . 64 (2): 162–8. DOI : 10.1002 / iub.587 . PMID 22131196 . S2CID 26735383 .
^ а б Ла Дю Би (1992). «Параоксоназа / арилэстераза сыворотки человека». В Kalow W (ред.). Фармакогенетика метаболизма лекарственных средств . Нью-Йорк: Pergamon Press. С. 51–91.
↑ McDaniel CY, Dail MB, Wills RW, Chambers HW, Chambers JE (декабрь 2014 г.). «Полиморфизмы параоксоназы 1 в популяции Миссисипи, США, как возможные биомаркеры активности ферментов, связанных с восприимчивостью к болезням». Биохимическая генетика . 52 (11–12): 509–23. DOI : 10.1007 / s10528-014-9663-8 . PMID 25027835 . S2CID 16649798 .
Перейти ↑ Costa LG, Giordano G, Cole TB, Marsillach J, Furlong CE (май 2013 г.). «Параоксоназа 1 (PON1) как генетическая детерминанта предрасположенности к токсичности фосфорорганических соединений» . Токсикология . 307 : 115–22. DOI : 10.1016 / j.tox.2012.07.011 . PMC 3516631 . PMID 22884923 .
^ Mackness М, Mackness В (2014). «Современные аспекты исследования параоксоназы-1». В Комода Т (ред.). Справочник ЛПВП: биологические функции и клиническое значение (второе изд.). Амстердам: Academic Press. ISBN 978-0-12-407867-3.
Перейти ↑ Costa LG, Cole TB, Jarvik GP, Furlong CE (2003). «Функциональный геномный полиморфизм параоксоназы (PON1): влияние на чувствительность к пестицидам, сердечно-сосудистые заболевания и метаболизм лекарств». Ежегодный обзор медицины . 54 : 371–92. DOI : 10.1146 / annurev.med.54.101601.152421 . PMID 12525679 .
^ Чистяков Д.А., Мельниченко А.А., Орехов А.Н., Бобрышев Ю.В. (2017). «Сердечно-сосудистые заболевания, связанные с параоксоназом и атеросклерозом». Биохимия . 132 : 19–27. DOI : 10.1016 / j.biochi.2016.10.010 . PMID 27771368 .
Перейти ↑ Camps J, Pujol I, Ballester F, Joven J, Simó JM (апрель 2011 г.). «Параоксоназы как потенциальные антибиотикопленочные агенты: их связь с сигналами кворума у грамотрицательных бактерий» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 55 (4): 1325–31. DOI : 10,1128 / AAC.01502-10 . PMC 3067127 . PMID 21199929 .
↑ Lee YS, Park CO, Noh JY, Jin S, Lee NR, Noh S, Lee JH, Lee KH (сентябрь 2012 г.). «Нокдаун экспрессии параоксоназы 1 влияет на старение эндотелиальных клеток микрососудов кожи человека». Экспериментальная дерматология . 21 (9): 682–7. DOI : 10.1111 / j.1600-0625.2012.01555.x . PMID 22897574 . S2CID 12440057 .
^ Хуен К, Harley К, Брадман А, Б Эскенази, Голландия N (апрель 2010 г.). «Продольные изменения ферментативной активности PON1 у мексиканско-американских матерей и детей с различными генотипами и гаплотипами» . Токсикология и прикладная фармакология . 244 (2): 181–9. DOI : 10.1016 / j.taap.2009.12.031 . PMC 2846980 . PMID 20045427 .
↑ Wang J, Liu Z (ноябрь 2000 г.). «Отсутствует связь между полиморфизмом гена параоксоназы 1 (PON1) и восприимчивостью к болезни Паркинсона у населения Китая». Расстройства движения . 15 (6): 1265–7. DOI : 10.1002 / 1531-8257 (200011) 15: 6 <:: АИД одна тысяча двести шестьдесят пять-MDS1034> 3.0.CO; 2-0 . PMID 11104219 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Ферлонг CE, Коста LG, Хассет С., Рихтер Р. Дж., Сандстрем Дж. А., Адлер Д. А., Disteche CM, Омецински С. Дж., Чаплин С., Крабб Дж. В. (июнь 1993 г.). «Параоксоназы человека и кролика: очистка, клонирование, секвенирование, картирование и роль полиморфизма в детоксикации фосфорорганических соединений». Химико-биологические взаимодействия . 87 (1–3): 35–48. DOI : 10.1016 / 0009-2797 (93) 90023-R . PMID 8393745 .
Ферлонг CE, Коул ТБ, Ярвик GP, Коста LG (май 2002 г.). «Фармакогеномные аспекты полиморфизма параоксоназ». Фармакогеномика . 3 (3): 341–8. DOI : 10.1517 / 14622416.3.3.341 . PMID 12052142 .
Макнесс Б., Даррингтон П.Н., Макнесс М.И. (август 2002 г.). «Семейство генов параоксоназы и ишемическая болезнь сердца». Текущее мнение в липидологии . 13 (4): 357–62. DOI : 10.1097 / 00041433-200208000-00002 . PMID 12151850 . S2CID 22912885 .
Коста Л.Г., Коул ТБ, Ферлонг CE (2003). «Полиморфизмы параоксоназы (ПОН1) и их значение в клинической токсикологии органофосфатов». Журнал токсикологии. Клиническая токсикология . 41 (1): 37–45. DOI : 10,1081 / CLT-120018269 . PMID 12645966 . S2CID 46233526 .
Ферлонг К.Э., Коул Т.Б., Ярвик Г.П., Петтан-Брюэр К., Гейсс Г.К., Рихтер Р.Дж., Ши Д.М., Твард А.Д., Лусис А.Дж., Коста Л.Г. (август 2005 г.). «Роль статуса параоксоназы (PON1) в чувствительности к пестицидам: генетические и временные детерминанты». Нейротоксикология . 26 (4): 651–9. DOI : 10.1016 / j.neuro.2004.08.002 . PMID 16112327 .
