Протеинкиназы С тета ( PKC-θ ) представляет собой фермент , который у человека кодируется PRKCQ гена . [5] PKC-θ, член серин / треониновых киназ, в основном экспрессируется в гемопоэтических клетках [5] с высоким уровнем в тромбоцитах и Т-лимфоцитах , где играет роль в передаче сигнала. Различные субпопуляции Т-клеток различаются по потребностям в PKC-θ, поэтому PKC-θ рассматривается как потенциальная мишень для ингибиторов в контексте иммунотерапии. [6]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Функция
1.1 Роль PKC-θ в Т-клетках
1.2 Возможное применение его ингибиторов
2 взаимодействия
3 Ингибиторы
4 См. Также
5 ссылки
6 Дальнейшее чтение
Функция [ править ]
Протеинкиназа C (PKC) представляет собой семейство серин- и треонин-специфичных протеинкиназ, которые могут активироваться вторым мессенджером диацилглицерином . Члены семейства PKC фосфорилируют широкий спектр белковых мишеней и, как известно, участвуют в различных клеточных сигнальных путях. Члены семейства PKC также служат основными рецепторами сложных эфиров форбола , класса промоторов опухолей. Каждый член семейства PKC имеет определенный профиль экспрессии и, как полагают, играет особую роль. Белок, кодируемый этим геном, является одним из членов семейства PKC. Это кальций-независимая и фосфолипид- зависимая протеинкиназа. Эта киназа важна для Т-клеток.активация. Он необходим для активации факторов транскрипции NF-kappaB и AP-1 и может связывать сигнальный комплекс Т-клеточного рецептора (TCR) с активацией факторов транскрипции . [7] ПКС-θ также играет определенную роль в апоптоз из лимфоидных клеток , где он отрицательно влияет и задержку агрегации спектрина на ранней стадии апоптоза . [8]
Роль PKC-θ в Т-клетках [ править ]
PKC-θ играет роль в передаче сигналов в Т-клетках , киназа влияет на их активацию, выживание и рост. PKC-θ важен в сигнальном пути, интегрирующем сигналы от рецепторов TCR и CD28 . Соединение между APC ( антигенпрезентирующей клеткой ) и T-клеткой через их рецепторы TCR и MHC образует иммунологический синапс. Активный PKC-θ локализован в иммунологическом синапсе Т-клеток между cSMAC (центральный супрамолекулярный активационный кластер, содержащий TCR) и pSMAC (периферический супрамолекулярный активационный кластер, содержащий LFA-1 и ICAM-1.). В регуляторных Т-клетках PKC-θ истощается из области иммунологического синапса, тогда как в эффекторных Т-клетках присутствует PKC-θ. [6] В результате костимуляции CD28 и TCR PKC-θ сумоилируется SUMO1 преимущественно на сайтах Lys325 и Lys506. Сумоилирование важно из-за формирования иммунологического синапса. [9] Впоследствии PKC-θ фосфорилирует SPAK (связанная с STE20 / SPS1, богатая пролином аланином киназа), который активирует фактор транскрипции AP-1 (активирующий белок-1). PKC-θ также инициирует сборку белков Carma-1 , Bcl-10 и Malt-1 путем фосфорилирования Carma-1.. Этот комплекс из трех белков активирует фактор транскрипции NF-κB (ядерный фактор-κB). Кроме того, PKC-θ играет роль в активации фактора транскрипции NF-AT (ядерного фактора активированных Т-клеток). [10] Таким образом, PKC-θ способствует воспалению в эффекторных Т-клетках. [6] PKC-θ играет роль в активации ILC2 и способствует пролиферации клеток Th2. [11] Киназа PKC-θ имеет решающее значение для функции Th2 и Th17 . [6] Более того, PKC-θ может перемещаться в ядро и путем фосфорилирования гистонов увеличивает доступность генов, реагирующих на транскрипцию, в Т-клетках памяти. [12] PKC-θ играет роль в противоопухолевой активностиNK-клетки . Было замечено, что у мышей без PKC-θ опухоли с дефицитом MHCI встречаются чаще. [13]
Возможное применение его ингибиторов [ править ]
Свойства PKC-θ делают PKC-θ хорошей мишенью для терапии, чтобы уменьшить вредное воспаление, опосредованное Th17 (опосредованное аутоиммунными заболеваниями) или Th2 (вызывающее аллергию) [11], без снижения способности Т-клеток избавляться от вирусных заболеваний. -инфицированные клетки. Ингибиторы можно использовать в адаптивных иммунных ответах, опосредованных Т-клетками. Ингибирование PKC-θ подавляет факторы транскрипции ( NF-κB , NF-AT ) и вызывает снижение продукции IL-2 . Было замечено, что животные без PKC-θ устойчивы к некоторым аутоиммунным заболеваниям. [6] PKC-θ может быть мишенью ингибиторов при терапии аллергии .
Проблема в том, что ингибиторы каталитических сайтов, нацеленных на PKC-θ, могут иметь токсические эффекты из-за низкой специфичности (каталитические сайты среди PKC очень похожи). Аллостерические ингибиторы должны быть более специфичными для конкретных изоформ PKC. [6] с.
Взаимодействия [ править ]
Было показано, что PRKCQ взаимодействует с:
AKT1 [14]
FYN , [15]
GLRX3 , [16] и
VAV1 . [17]
Было показано, что PRKCQ фосфорилирует CARD11 как часть сигнального пути NF-κB . [18]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000065675 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026778 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ a b Baier G, Telford D, Giampa L, Coggeshall KM, Baier-Bitterlich G, Isakov N, Altman A (апрель 1993 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика PKC theta, нового члена семейства генов протеинкиназы C (PKC), экспрессируемого преимущественно в гемопоэтических клетках». J Biol Chem . 268 (7): 4997–5004. PMID 8444877 .
^ a b c d e f Занин-Жоров Александра; Дастин, Майкл Л .; Блазар, Брюс Р. (2011). «Функция PKC-θ в иммунологическом синапсе: перспективы терапевтического воздействия» . Направления иммунологии . 32 (8): 358–363. DOI : 10.1016 / j.it.2011.04.007 . PMC 3573858 . PMID 21733754 .
^ «Entrez Gene: PRKCQ протеинкиназа C, тета» .
^ Michalczyk I, Toporkiewicz M, Dubielecka PM, Chorzalska A, Сикорский AF (2016). «PKC-θ является негативным регулятором TRAIL-индуцированной и опосредованной FADD апоптотической агрегации спектрина» . Folia Histochemica et Cytobiologica . 54 (1): 1–13. DOI : 10.5603 / FHC.a2016.0006 . PMID 27094638 .
^ Цзэн, Цибин; Ло, Пэн; Гу, Цзюньин; Лян, Бинг; Лю, Цижань; Чжан, Айхуа (2017). «PKC θ-опосредованный сигнальный путь Ca 2+ / NF-AT может быть вовлечен в иммуносупрессию Т-клеток в популяции, отравленной мышьяком при сжигании угля». Экологическая токсикология и фармакология . 55 : 44–50. DOI : 10.1016 / j.etap.2017.08.005 . PMID 28823652 .
^ a b Мадури, Фахима; Шенуэ, Полин; Beuraud, Chloé; Фоконье, Луи; Марчиол, Тиффани; Руссель, Натали; Ледрю, Орели; Галлеран, Марго; Ломбарди, Винсент (2017). «Протеинкиназа Cθ контролирует врожденные лимфоидные клетки 2 типа и ответы TH 2 на аллерген клещей домашней пыли» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 139 (5): 1650–1666. DOI : 10.1016 / j.jaci.2016.08.044 . PMID 27746240 .
^ Ли, Жасмин; Харди, Кристина; Phetsouphanh, Чан; Ту, Вэнь Цзюань; Sutcliffe, Elissa L .; Маккуэйг, Роберт; Саттон, Кристофер Р .; Зафар, Анджум; Мунье, К. Ми Линг (15.06.2016). «Ядерная PKC-θ способствует быстрым транскрипционным ответам в CD4 + Т-клетках памяти человека посредством фосфорилирования p65 и H2B» . J Cell Sci . 129 (12): 2448–2461. DOI : 10,1242 / jcs.181248 . ISSN 0021-9533 . PMC 4920249 . PMID 27149922 .
^ Анель, Альберто; Агило, Хуан Игнасио; Каталон, Елена; Гарод, Йохан; Ратхор, Моиз Гани; Пардо, Хулиан; Вильяльба, Мартин (2012). «Протеинкиназа C-θ (PKC-θ) в функции естественных киллерных клеток и противоопухолевом иммунитете» . Границы иммунологии . 3 : 187. DOI : 10.3389 / fimmu.2012.00187 . ISSN 1664-3224 . PMC 3389606 . PMID 22783260 .
^ Бауэр В, Krumböck Н, Фрессер Ж, Hochholdinger Ж, Spitaler М, Симм А, уберают Ж, Schraven В, С Байера (август 2001 г.). «Комплексное образование и взаимодействие протеинкиназы C theta и Akt1 / протеинкиназы B alpha в каскаде трансактивации NF-kappa B в Т-клетках Jurkat» . J. Biol. Chem . 276 (34): 31627–34. DOI : 10.1074 / jbc.M103098200 . PMID 11410591 .
^ Рон Д., Наполитано Е. В., Воронова А., Васкес Н. Дж., Робертс Д. Н., Калио Б. Л., Каотиен Р. Х., Петтифорд С. М., Веллик С., Мандак Дж. Б., Каувар Л. М. (июль 1999 г.). «Прямое взаимодействие в Т-клетках между thetaPKC и тирозинкиназой p59fyn» . J. Biol. Chem . 274 (27): 19003–10. DOI : 10.1074 / jbc.274.27.19003 . PMID 10383400 .
↑ Витте С, Вильяльба М, Би К., Лю Ю., Исаков Н., Альтман А. (январь 2000 г.). «Ингибирование путей N-концевой киназы c-Jun / AP-1 и NF-kappaB с помощью PICOT, нового белка, взаимодействующего с протеинкиназой C с доменом гомологии тиоредоксина» . J. Biol. Chem . 275 (3): 1902–1909. DOI : 10.1074 / jbc.275.3.1902 . PMID 10636891 .
^ Hehner SP, Li-Weber M, Giaisi M, Droge W, Krammer PH, Schmitz ML (апрель 2000). «Vav взаимодействует с протеинкиназой C тета, опосредуя экспрессию гена IL-4 в ответ на костимуляцию CD28 в Т-клетках» . J. Immunol . 164 (7): 3829–36. DOI : 10.4049 / jimmunol.164.7.3829 . PMID 10725744 .
^ Такеда К, Харада Y, R Ватанабе, Inutake Y, S Огава, Onuki К, Кагая S, Tanabe К, Kishimoto Н, Abe К (декабрь 2008 г.). «Стимуляция CD28 запускает активацию NF-kappaB через ось CARMA1-PKCtheta-Grb2 / Gads» . Int. Иммунол . 20 (12): 1507–15. DOI : 10,1093 / intimm / dxn108 . PMID 18829987 .
^ Хименес JM, Boyall D, Brenchley G, Коллир П. Н., Дэвис CJ, Fraysse D, Keily С. Б., Хендерсон Дж, Миллер А, Pierard Ж, Settimo л, Твин НС, Болтон СМ, Curnock А.П., Чиу Р, Таннера AJ, Янг S (2013). «Дизайн и оптимизация селективных ингибиторов протеинкиназы Cθ (PKCθ) для лечения аутоиммунных заболеваний». J. Med. Chem . 56 (5): 1799–810. DOI : 10.1021 / jm301465a . PMID 23398373 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Меллер Н., Альтман А., Исаков Н. (1998). «Новые взгляды на PKCtheta, член нового подсемейства протеинкиназы C.» Стволовые клетки . 16 (3): 178–92. DOI : 10.1002 / stem.160178 . PMID 9617893 . S2CID 83896240 .
Гринуэй А.Л., Холлоуэй Г., Макфи Д.А., Эллис П., Корнолл А., Лидман М. (2004). «Контроль Nef ВИЧ-1 клеточных сигнальных молекул: несколько стратегий для стимулирования репликации вируса». J. Biosci . 28 (3): 323–35. DOI : 10.1007 / BF02970151 . PMID 12734410 . S2CID 33749514 .
Ruegg CL, Strand M (1991). «Синтетический пептид с последовательностью, идентичной трансмембранному белку GP41 ВИЧ-1, ингибирует различные пути активации лимфоцитов, зависящие от протеинкиназы С и притока внутриклеточного кальция». Клетка. Иммунол . 137 (1): 1–13. DOI : 10.1016 / 0008-8749 (91) 90051-C . PMID 1832084 .
Чоудхури И. Х., Коянаги Ю., Кобаяши С., Хамамото Ю., Йошияма Х, Йошида Т., Ямамото Н. (1990). «Форболовый сложный эфир TPA сильно ингибирует индуцированное ВИЧ-1 образование синцитий, но усиливает продукцию вируса: возможное участие пути протеинкиназы C». Вирусология . 176 (1): 126–32. DOI : 10.1016 / 0042-6822 (90) 90237-L . PMID 1970444 .
Ruegg CL, Strand M (1990). «Ингибирование протеинкиназы С и анти-CD3-индуцированного притока Са2 + в Т-клетки Jurkat синтетическим пептидом с последовательностью, идентичной gp41 ВИЧ-1». J. Immunol . 144 (10): 3928–35. PMID 2139676 .
Якобовиц А., Розенталь А., Capon DJ (1990). «Для трансактивации экспрессии генов, направленной на LTR ВИЧ-1, с помощью tat требуется протеинкиназа С.» EMBO J . 9 (4): 1165–70. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1990.tb08223.x . PMC 551792 . PMID 2182321 .
Поля А.П., Беднарик Д.П., Хесс А., Май WS (1988). «Вирус иммунодефицита человека индуцирует фосфорилирование рецептора на его клеточной поверхности». Природа . 333 (6170): 278–80. DOI : 10.1038 / 333278a0 . PMID 3259291 . S2CID 4254146 .
Чирмуле Н., Гуневардена Х., Пахва С., Пасека Р., Кальянараман В.С., Пахва С. (1995). «Гликопротеины оболочки ВИЧ-1 вызывают активацию активированного белка-1 в CD4 + Т-клетках» . J. Biol. Chem . 270 (33): 19364–9. DOI : 10.1074 / jbc.270.33.19364 . PMID 7642615 .
Чанг JD, Сюй Y, Raychowdhury MK, Ware JA (1993). «Молекулярное клонирование и экспрессия кДНК, кодирующей новый изофермент протеинкиназы C (nPKC). Новый член семейства nPKC, экспрессируемый в скелетных мышцах, мегакариобластных клетках и тромбоцитах». J. Biol. Chem . 268 (19): 14208–14. PMID 7686153 .
Эрдель М., Байер-Биттерлих Г., Дуба С., Исаков Н., Альтман А., Утерманн Г., Байер Г. (1995). «Картирование локуса гена протеинкиназы C-theta (PRKCQ) на короткое плечо хромосомы 10 (10p15) с помощью FISH». Геномика . 25 (2): 595–7. DOI : 10.1016 / 0888-7543 (95) 80068-W . PMID 7790001 .
Уорд NE, Gravitt KR, O'Brian CA (1995). «Ингибирование протеинкиназы С синтетическим пептидом, соответствующим остаткам цитоплазматического домена 828-848 гликопротеина оболочки вируса иммунодефицита человека типа 1». Cancer Lett . 88 (1): 37–40. DOI : 10.1016 / 0304-3835 (94) 03610-U . PMID 7850771 .
Гупта С., Аггарвал С., Ким С., Голлапуди С. (1994). «Рекомбинантный gp120 вируса иммунодефицита человека-1 вызывает изменения изоферментов протеинкиназы C - предварительный отчет». Int. J. Immunopharmacol . 16 (3): 197–204. DOI : 10.1016 / 0192-0561 (94) 90013-2 . PMID 8206685 .
Парада Н.А., Круикшанк В.В., Данис Х.Л., Райан Т.К., Центр DM (1996). «Миграция, индуцированная IL-16 и другими CD4-лигандами, зависит от протеинкиназы C». Клетка. Иммунол . 168 (1): 100–6. DOI : 10,1006 / cimm.1996.0054 . PMID 8599832 .
Конант К., Ма М., Нат А., майор Е. О. (1996). «Белок Tat внеклеточного вируса иммунодефицита человека типа 1 связан с увеличением как связывания NF-каппа B, так и активности протеинкиназы C в первичных астроцитах человека» . J. Virol . 70 (3): 1384–9. DOI : 10,1128 / JVI.70.3.1384-1389.1996 . PMC 189957 . PMID 8627654 .
Смит Б.Л., Крушельницкий Б.В., Мохли-Розен Д., Берг П. (1996). «Белок nef ВИЧ связывается с протеинкиназой С тета» . J. Biol. Chem . 271 (28): 16753–7. DOI : 10.1074 / jbc.271.17.9906 . PMID 8663223 .
Меллер Н., Лю Ю.К., Коллинз Т.Л., Боннефой-Берар Н., Байер Г., Исаков Н., Альтман А. (1996). «Прямое взаимодействие между протеинкиназой C theta (PKC theta) и 14-3-3 tau в Т-клетках: сверхэкспрессия 14-3-3 приводит к ингибированию транслокации и функции PKC theta» . Мол. Клетка. Биол . 16 (10): 5782–91. DOI : 10,1128 / MCB.16.10.5782 . PMC 231579 . PMID 8816492 .
Холмс AM (1996). «Фосфорилирование in vitro белка Tat вируса иммунодефицита человека 1 типа протеинкиназой C: данные о фосфорилировании аминокислотного остатка серин-46». Arch. Biochem. Биофиз . 335 (1): 8–12. DOI : 10.1006 / abbi.1996.0476 . PMID 8914829 .
Монахи ЧР, Купфер Х, Тамир I, Барлоу А, Купфер А (1997). «Селективная модуляция протеинкиназы С-тета во время активации Т-клеток». Природа . 385 (6611): 83–6. DOI : 10.1038 / 385083a0 . PMID 8985252 . S2CID 4255930 .
Датта Р., Кодзима Х, Йошида К., Куфе Д. (1997). «Опосредованное каспазой-3 расщепление протеинкиназы C тета в индукции апоптоза» . J. Biol. Chem . 272 (33): 20317–20. DOI : 10.1074 / jbc.272.33.20317 . PMID 9252332 .
vтеPDB галерея
1xjd : Кристаллическая структура PKC-тета в комплексе со стауроспорином при разрешении 2А.
