Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с PTC124 )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Аталурен
Ataluren.svg
Модель Аталурена с мячом и клюшкой.png
Клинические данные
Торговые наименованияТрансларна
Другие названияPTC124
AHFS / Drugs.comМеждународные названия лекарств
Данные лицензии
Пути администрированияУстно
Код УВД
Правовой статус
Правовой статус
  • Великобритания : POM (только по рецепту) [1]
  • ЕС : только рецепты [2]
Идентификаторы
  • 3- [5- (2-фторфенил) -1,2,4-оксадиазол-3-ил] бензойная кислота
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard100.132.097 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC 15 H 9 F N 2 O 3
Молярная масса284,246  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Fc3ccccc3c1nc (no1) c2cc (ccc2) C (= O) O
  • InChI = 1S / C15H9FN2O3 / c16-12-7-2-1-6-11 (12) 14-17-13 (18-21-14) 9-4-3-5-10 (8-9) 15 ( 19) 20 / ч1-8H, (H, 19,20) проверятьY
  • Ключ: OOUGLTULBSNHNF-UHFFFAOYSA-N проверятьY
 ☒NпроверятьY (что это?)

Аталурен , продаваемый под торговой маркой Translarna , представляет собой лекарство для лечения мышечной дистрофии Дюшенна . Он был разработан PTC Therapeutics .

Медицинское использование [ править ]

Аталурен используется в Европейском союзе для лечения людей с мышечной дистрофией Дюшенна, которые имеют бессмысленную мутацию в гене дистрофина , могут ходить и старше пяти лет. [1]

Противопоказания [ править ]

Беременным и кормящим женщинам не следует принимать аталурен. [1]

Побочные эффекты [ править ]

Более 10% людей, принимавших аталурен в ходе клинических исследований, испытывали рвоту; более 5% испытали диарею, тошноту, головную боль, боль в верхней части живота и метеоризм; от 1% до 5% людей испытали снижение аппетита и потерю веса, высокий уровень триглицеридов , высокое кровяное давление, кашель, кровотечение из носа, дискомфорт в животе, запор, сыпь, боль в руках, ногах и грудных мышцах, кровь в моче , недержание мочи и лихорадка. [1]

Взаимодействия [ править ]

Аминогликозиды не следует назначать тем, кто принимает аталурен, поскольку они нарушают механизм его действия. Осторожно следует использовать с препаратами , которые индуцируют UGT1A9 , или которые являются субстратами OAT1 , OAT3 или OATP1B3 . [1]

Фармакология [ править ]

Хотя в большом количестве исследований не удалось идентифицировать биологическую мишень аталурена, [3] [4] [5] [6] [7] [8] было обнаружено, что он связывает и стабилизирует люциферазу светлячков, что объясняет механизм, с помощью которого он создавал ложноположительный эффект на анализ считывания. [9] [10]

Считается, что Аталурен делает рибосомы менее чувствительными к преждевременным стоп-кодонам (эффект, называемый «сквозным считыванием»), способствуя встраиванию некоторых близкородственных тРНК в сайт бессмысленных кодонов без видимого воздействия на последующую транскрипцию , процессинг мРНК , стабильность мРНК или полученного в результате белка, тем самым делая функциональный белок похожим на немутантный эндогенный продукт. [11] Кажется, это особенно хорошо работает для стоп-кодона «UGA». [4] [12]

Исследования показали, что лечение аталуреном увеличивает экспрессию белка дистрофина полной длины в первичных мышечных клетках человека и мыши, содержащих преждевременную мутацию стоп-кодона для мышечной дистрофии Дюшенна, и восстанавливает поперечно-полосатую мышечную функцию. [12] Исследования на мышах с преждевременной мутацией стоп-кодона при муковисцидозе продемонстрировали увеличение продукции и функции белка CFTR. [13] Расширяя эту работу, механистическое исследование дрожжевых и человеческих клеток прояснило детали опосредованных аталуреном нестандартных пар кодонов-антикодоновых оснований, которые приводят к специфическим аминокислотным заменам в определенных положениях кодонов в белке CFTR. [11]

Европейское агентство по лекарственным средствам в обзоре одобрения аталурена пришло к выводу, что «доступные доклинические данные были сочтены достаточными для поддержки предложенного механизма действия и снятия ранее выраженных опасений относительно селективности аталурена в отношении преждевременных стоп-кодонов». [14]

Химия [ править ]

Аталурен - оксадиазол ; его химическое название - 3- [5- (2-фторфенил) -1,2,4-оксадиазол-3-ил] бензойная кислота. [4]

История [ править ]

Аталурен был обнаружен учеными PTC Therapeutics в сотрудничестве с лабораторией Ли Суини в Университете Пенсильвании, которая первоначально частично финансировалась родительским проектом Muscular Dystrophy. [15] Команда использовала фенотипический отбор в виде химической библиотеки для идентификации соединений , которые увеличили количество белка , выраженное мутантных генов, а затем оптимизированными один из хитов на экране , чтобы создать этот препарат. [7] [5] [12] Как и в случае с результатами многих клеточных скринингов, биологическая цель аталурена неизвестна. [4]

Фаза I клинических испытаний началась в 2004 году. [16]

В 2010 году компания PTC Therapeutics опубликовала предварительные результаты фазы 2b клинического испытания мышечной дистрофии Дюшенна, участники которого не показали значительного улучшения в дистанции шести минут ходьбы после 48 недель испытания. [17] Эта неудача привела к расторжению сделки с Genzyme на 100 миллионов долларов по продаже препарата.

В мае 2014 года аталурен получил положительное заключение Комитета по лекарственным средствам для человека (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) [18] и получил разрешение от Европейской комиссии на лечение людей с нонсенс-мутацией с мышечной дистрофией Дюшенна при мышечной дистрофии Дюшенна. Август 2014 г .; [2] требовалось подтверждающее клиническое исследование III фазы. [19] К декабрю он был на рынке Германии, Франции, Италии, Дании, Испании и ряда других стран Европейского Союза. [19]

В феврале 2016 года FDA отказалось принять новую заявку PTC Therapeutics для аталурена, которая была основана на клинических испытаниях, в которых аталурен не достиг своей основной конечной точки; PTC подала апелляцию, и FDA снова отклонило ее в октябре 2016 года. [20]

В июле 2016 года NHS England подписала соглашение об управляемом доступе (MAA) для Translarna, обеспечивающее возмещаемый доступ пациентов к Translarna в Англии через пятилетний MAA. Это было сделано после положительной рекомендации Национального института здравоохранения и повышения квалификации (NICE) в апреле 2016 года, при условии, что PTC и NHS England завершат работу над условиями MAA. Позднее в июле NICE выпустил свое окончательное руководство, после чего в течение двух месяцев был введен MAA для пациентов. [21]

В марте 2017 года PTC прекратила разработку аталурена для лечения муковисцидоза из-за отсутствия эффективности в исследованиях фазы III. [22] [23] [24]

См. Также [ править ]

  • Biostrophin , rimeporide и eteplirsen , другие лекарства против мышечной дистрофии Дюшенна
  • Ивакафтор и люмакафтор , другие препараты против муковисцидоза, разрабатываемые Vertex Pharmaceuticals

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e "Translarna - Краткое описание характеристик продукта" . Сборник электронных лекарств Великобритании. 24 апреля 2017 . Проверено 18 июня +2017 .
  2. ^ а б «Трансларна ЕПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Проверено 29 сентября 2020 года .
  3. ^ Karijolich, J; Ю. Ю. Т. (август 2014 г.). «Терапевтическое подавление кодонов преждевременной терминации: механизмы и клинические аспекты (обзор)» . Международный журнал молекулярной медицины . 34 (2): 355–62. DOI : 10.3892 / ijmm.2014.1809 . PMC 4094583 . PMID 24939317 .  
  4. ^ a b c d Пейс, Андреа; Бушеми, Сильвестр; Пиччонелло, Антонио Паламбо; Пибири, Ивана (2015). «3. Последние достижения в химии 1,2,4-оксадиазолов» . В Scriven, Эрик FV; Рамсден, Кристофер А. (ред.). Успехи химии гетероциклов . Академическая пресса. п. 127. ISBN 9780128028742.
  5. ^ a b Робертс, Роланд Г. (25 июня 2013 г.). «Препарат для прочтения, пробивающийся сквозь него» . PLOS Биология . 11 (6): e1001458. DOI : 10.1371 / journal.pbio.1001458 . PMC 3692443 . PMID 23824301 .  
  6. ^ Девитт, Лиз (25 июня 2013). «Исследователи подвергают сомнению« сквозной »механизм действия препарата аталурен для мышечной дистрофии: ложка лекарства» . Природная медицина: ложка медицины .
  7. ^ a b «Пресс-релиз: поднятые вопросы о процессе, используемом для определения экспериментального лекарства от генетического заболевания» . NIH через открытие и развитие лекарств . 3 февраля 2009 г.
  8. ^ Шмитц, А; Фамулок, М. (3 мая 2007 г.). «Химическая биология: не обращайте внимания на ерунду». Природа . 447 (7140): 42–3. Bibcode : 2007Natur.447 ... 42S . DOI : 10,1038 / природа05715 . PMID 17450128 . S2CID 29789135 .  
  9. ^ Auld, DS; Thorne, N .; Магуайр, ВФ; Инглезе, Дж. (2009). «Механизм активности PTC124 в клеточных анализах люциферазы супрессии нонсенс-кодонов» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 106 (9): 3585–3590. Bibcode : 2009PNAS..106.3585A . DOI : 10.1073 / pnas.0813345106 . PMC 2638738 . PMID 19208811 .  
  10. ^ Auld, DS; Lovell, S .; Thorne, N .; Леа, Вашингтон; Мэлони, диджей; v; Rai, G .; Баттайле, КП; Томас, CJ; Симеонов, А .; Hanzlik, RP; Инглезе, Дж. (2010). «Молекулярная основа для связывания с высоким сродством и стабилизации люциферазы светлячков с помощью PTC124» (PDF) . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 107 (11): 4878–4883. Bibcode : 2010PNAS..107.4878A . DOI : 10.1073 / pnas.0909141107 . PMC 2841876 . PMID 20194791 .   
  11. ^ a b Рой Б., Фризен, В. Дж., Томизава Ю., Лешик Дж. Д., Чжуо Дж., Джонсон Б., Дакка Дж., Тротта К. Р., Сюэ Х, Мутям В., Килинг К. М., Мобли Дж. А., Роу С. М., Бедвелл Д. М., Уэлч Е. М., Якобсон A (октябрь 2016 г.). «Аталурен стимулирует рибосомный отбор близких к родственным тРНК, чтобы способствовать подавлению бессмыслицы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 113 (44): 12508–12513. DOI : 10.1073 / pnas.1605336113 . PMC 5098639 . PMID 27702906 .  
  12. ^ a b c Welch, EM; Бартон, ER; Zhuo, J; Tomizawa, Y; Friesen, WJ; Trifillis, P; Паушкин, С; Патель, М; Тротта, CR; Hwang, S; Wilde, RG; Карп, Г; Такасуги, Дж; Чен, G; Джонс, S; Ren, H; Луна, YC; Корсон, Д.; Турпофф, АА; Кэмпбелл, JA; Conn, MM; Хан, А; Almstead, NG; Хедрик, Дж; Моллин, А; Ришер, N; Уитолл, М; Ага, S; Бранстрем, AA; Colacino, JM; Бабяк, Дж; Ju, WD; Хирават, S; Northcutt, VJ; Миллер, LL; Спатрик, П; Он, F; Кавана, М; Feng, H; Якобсон, А; Peltz, SW; Суини, Х.Л. (3 мая 2007 г.). «PTC124 нацелен на генетические нарушения, вызванные бессмысленными мутациями». Природа . 447 (7140): 87–91. Bibcode : 2007Natur.447 ... 87W . DOI : 10.1038 / nature05756. PMID  17450125 . S2CID  4423529 .
  13. ^ Du M, Лю X, Welch EM, Hirawat S, Peltz SW, Bedwell DM (февраль 2008). «PTC124 представляет собой пероральное биодоступное соединение, которое способствует подавлению нонсенс-аллеля человеческого CFTR-G542X на мышиной модели CF» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (6): 2064–9. Bibcode : 2008PNAS..105.2064D . DOI : 10.1073 / pnas.0711795105 . PMC 2538881 . PMID 18272502 .  
  14. ↑ Haas M, Vlcek V, Balabanov P, Salmonson T, Bakchine S, Markey G, Weise M, Schlosser-Weber G, Brohmann H, Yerro CP, Mendizabal MR, Stoyanova-Beninska V, Hillege HL (январь 2015 г.). «Обзор Европейского агентства по лекарственным средствам аталурена для лечения амбулаторных пациентов в возрасте 5 лет и старше с мышечной дистрофией Дюшенна, возникшей в результате бессмысленной мутации в гене дистрофина». Нервно-мышечные расстройства . 25 (1): 5–13. DOI : 10.1016 / j.nmd.2014.11.011 . PMID 25497400 . S2CID 41468577 .  
  15. ^ "Пресс-релиз: PTC Therapeutics объявляет о гранте NIH на исследования в размере $ 15,4 млн для мышечной дистрофии Дюшенна | Оценить" . PTC, Университет Пенсильвании и NIH через Evaluate Group . 10 июля 2007 г.
  16. ^ «Пресс-релиз: PTC Therapeutics начинает клинические испытания PTC124 для лечения муковисцидоза и мышечной дистрофии Дюшенна» . PTC Therapeutics, Inc через сообщество P&T. 13 июля 2004 г.[ постоянная мертвая ссылка ]
  17. ^ «PTC Therapeutics и Genzyme Corporation объявляют предварительные результаты фазы 2b клинического испытания аталурена для бессмысленной мутации мышечной дистрофии Дюшенна / Беккера (NASDAQ: PTCT)» . Ptct.client.shareholder.com. Архивировано из оригинала на 2015-07-04 . Проверено 28 ноября 2013 .
  18. ^ «PTC Therapeutics получает положительное заключение от CHMP для Translarna (аталурена)» . MarketWatch .
  19. ^ a b «PTC Therapeutics объявляет о запуске Translarna (ataluren) в Германии» . marketwatch.com . 3 декабрь 2014 . Дата обращения 27 декабря 2014 .
  20. ^ Pagliarulo, Ned (17 октября 2016). «FDA отвергает апелляцию PTC в отношении препарата Дюшенна» . BioPharma Dive .
  21. ^ «NHS England» NHS England успешно ведет переговоры о доступе к новым лекарственным средствам для лечения детей с мышечной дистрофией Дюшенна » . www.england.nhs.uk .
  22. ^ "Фармацевтическая компания завершает программу Аталурена для бессмысленных мутаций CF" . Фонд кистозного фиброза . 3 марта 2017 г.
  23. ^ DeFrancesco, Лаура (9 мая 2017). «Наркотранспорт: 1К17». Природа Биотехнологии . 35 (5): 400. DOI : 10.1038 / nbt.3874 . PMID 28486449 . S2CID 205284732 .  
  24. ^ Аслам, AA; Хиггинс, К; Синха, ИП; Южный, KW (19 января 2017 г.). «Аталурен и аналогичные соединения (специфические методы лечения мутаций класса I преждевременного терминирующего кодона) при муковисцидозе» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 1 : CD012040. DOI : 10.1002 / 14651858.CD012040.pub2 . PMC 6464785 . PMID 28102546 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • «Аталурен» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.