Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

В генетике , А точечная мутация нонсенса является точечной мутацией в последовательности из ДНК , что приводит к преждевременному стопу - кодон , или точка-нонсенс - кодон в транскрибируется мРНК , так и в усеченном , неполном, и обычно нефункциональном белке продукте. [1]Функциональный эффект точечной нонсенс-мутации зависит от положения стоп-кодона в кодирующей ДНК. Например, эффект точечной нонсенс-мутации зависит от близости точечной нонсенс-мутации к исходному стоп-кодону и степени воздействия на функциональные субдомены белка. [2]

Точечная нонсенс-мутация отличается от миссенс-мутации , которая представляет собой точечную мутацию, при которой один нуклеотид изменяется, чтобы вызвать замену другой аминокислотой . Точечная бессмысленная мутация также отличается от безостановочной мутации тем, что непрерывная мутация стирает стоп-кодон, а точечная бессмысленная мутация создает его.

Некоторые генетические нарушения , такие как талассемия и кистозный фиброз [3], возникают в результате точечных нонсенс-мутаций.

Простой пример [ править ]

 ДНК : 5 '- ATG ACT CAC CGA GCG CGA AGC TGA - 3' 3 '- TAC TGA GTG GCT CGC GCT TCG ACT - 5' мРНК : 5 '- AUG ACU CAC CGA GCG CGA AGC UGA - 3'Белок: Met  Thr  His  Arg  Ala  Arg  Ser  Stop

Предположим, что точечная нонсенс-мутация была введена в четвертый триплет последовательности ДНК (CGA), в результате чего цитозин был заменен тимином , давая TGA в последовательности ДНК и ACT в комплементарной цепи. Поскольку ACT транскрибируется как UGA, а затем транслируется, полученный транскрипт и белковый продукт будут:

 ДНК : 5 '- ATG ACT CAC TGA GCG CGA AGC TGA - 3' 3 '- TAC TGA GTG ACT CGC GCT TCG ACT - 5' мРНК : 5 '- AUG ACU CAC UGA GCG CGU AGC UGA - 3'Белок: Met  Thr  Его  стоп

Остальные кодоны мРНК не транслируются в аминопротеины, потому что стоп-кодон преждевременно достигается во время трансляции. Это может дать усеченный (т. Е. Сокращенный) белковый продукт, который довольно часто лишен функциональности нормального немутантного белка.

Точечный бессмысленный распад мРНК [ править ]

Несмотря на ожидаемую тенденцию кодонов преждевременной терминации давать продукты укороченного полипептида, фактически образование укороченных белков не часто происходит in vivo . Многие организмы, включая людей и низшие виды, такие как дрожжи, используют путь распада мРНК, опосредованный точечным нонсенсом , который разрушает мРНК, содержащие точечные нонсенс-мутации, прежде чем они смогут транслироваться в нефункциональные полипептиды.

Патология, связанная с точечными мутациями [ править ]

Выбор известных мутаций, упорядочивается в стандартной таблице из генетического кода из аминокислот . [4] точечные нонсенс-мутации отмечены красными стрелками.

Точечные бессмысленные мутации могут вызвать генетическое заболевание, препятствуя полной трансляции определенного белка. Однако одно и то же заболевание может быть вызвано другими видами повреждения того же гена. Примеры заболеваний, причиной которых, как известно, являются точечные нонсенс-мутации, включают:

  • Муковисцидоз (вызванный мутацией G542X в регуляторе трансмембранной проводимости муковисцидоза (CFTR)
  • Бета-талассемия (β-глобин)
  • Синдром Гурлера
  • Синдром Драве

Аталурен (ранее PTC124) - фармацевтический препарат, который может использоваться для лечения генетических заболеваний, вызванных точечными нонсенс-мутациями. В настоящее время он используется для лечения мышечной дистрофии Дюшенна. [5] Клинические испытания лечения муковисцидоза продолжаются. [6]

См. Также [ править ]

  • Emily's Entourage , некоммерческая организация по борьбе с кистозным фиброзом, исследующая бессмысленные мутации
  • Миссенс мРНК
  • Подавитель точечной ерунды

Внешние ссылки и ссылки [ править ]

  1. ^ Шарма, Джьоти; Килинг, Ким М .; Роу, Стивен М. (2020-08-15). «Фармакологические подходы к борьбе с нонсенс-мутациями кистозного фиброза» . Европейский журнал медицинской химии . 200 : 112436. дои : 10.1016 / j.ejmech.2020.112436 . ISSN  0223-5234 . PMC  7384597 . PMID  32512483 .
  2. ^ Баласубраманиан, Сугантхи; Фу, Яо; Паваше, Маюр; Макгилливрей, Патрик; Джин, Майк; Лю, Джереми; Karczewski, Konrad J .; MacArthur, Daniel G .; Герштейн, Марк (2017-08-29). «Использование ALoFT для определения влияния предполагаемых вариантов потери функции в генах, кодирующих белок» . Nature Communications . 8 (1): 382. Bibcode : 2017NatCo ... 8..382B . DOI : 10.1038 / s41467-017-00443-5 . ISSN 2041-1723 . PMC 5575292 . PMID 28851873 .   
  3. ^ Guimbellot, Дженнифер; Шарма, Джьоти; Роу, Стивен М. (ноябрь 2017 г.). «К инклюзивной терапии с модуляторами CFTR: прогресс и проблемы» . Детская пульмонология . 52 (S48): S4 – S14. DOI : 10.1002 / ppul.23773 . ISSN 1099-0496 . PMC 6208153 . PMID 28881097 .   
  4. ^ Ссылки на изображение находятся на странице Wikimedia Commons по адресу: Commons: File: Notable mutations.svg # Ссылки .
  5. ^ "PTC Therapeutics | ataluren" . PTC Therapeutics . Проверено 5 октября 2017 .
  6. ^ Керем, Эйтан; Констан, Майкл В; Де Бок, Крис; Аккурсо, Фрэнк Дж; Сермет-Гауделус, Изабель; Вильщанский, Майкл; Элборн, Дж. Стюарт; Мелотти, Паола; Бронсвельд, Инес (01.07.2014). «Аталурен для лечения муковисцидоза с нонсенс-мутациями: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 3» . Ланцет респираторной медицины . 2 (7): 539–547. DOI : 10.1016 / S2213-2600 (14) 70100-6 . PMC 4154311 . PMID 24836205 .  
  • Мутации
  • точечно-бессмысленная мутация (Медицинский словарь)
  • Gatfield D, Unterholzner L, Ciccarelli FD, Bork P, Izaurralde E (1 августа 2003 г.). «Нонсенс-опосредованный распад мРНК у дрозофилы: на пересечении путей дрожжей и млекопитающих» . Журнал EMBO . 22 (15): 3960–70. DOI : 10,1093 / emboj / cdg371 . PMC  169044 . PMID  12881430 .
  • Welch EM; и другие. (3 мая 2007 г.). «PTC124 нацелен на генетические нарушения, вызванные бессмысленными мутациями». Природа . 447 (7140): 87–91. Bibcode : 2007Natur.447 ... 87W . DOI : 10,1038 / природа05756 . PMID  17450125 . S2CID  4423529 .