| PRPH | |||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | PRPH , NEF4, PRPH1, периферин | ||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | OMIM: 170710 MGI: 97774 HomoloGene: 4559 Генные карты : PRPH | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| Ортологи | |||||||||||||||||||||||||
| Разновидность | Человек | Мышь | |||||||||||||||||||||||
| Entrez | |||||||||||||||||||||||||
| Ансамбль |
|
| |||||||||||||||||||||||
| UniProt |
|
| |||||||||||||||||||||||
| RefSeq (мРНК) |
|
| |||||||||||||||||||||||
| RefSeq (белок) |
|
| |||||||||||||||||||||||
| Расположение (UCSC) | Chr 12: 49.29 - 49.3 Мб | Chr 15: 99.06 - 99.06 Мб | |||||||||||||||||||||||
| PubMed поиск | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Периферин представляет собой белок промежуточных филаментов III типа, экспрессирующийся в основном в нейронах периферической нервной системы . Он также обнаружен в нейронах центральной нервной системы, которые имеют выступы в сторону периферических структур, таких как двигательные нейроны спинного мозга. Его размер, структура и последовательность / расположение белковых мотивов аналогичны другим белкам промежуточных филаментов типа III, таким как десмин , виментин и глиальный фибриллярный кислый белок . Подобно этим белкам, периферин может самособираться с образованием гомополимерных нитевидных сетей (сетей, образованных из димеров белка периферина ), но он также может гетерополимеризоваться с нейрофиламентами.в нескольких типах нейронов. Этот белок в организме человека кодируется PRPH гена . [5] [6] Считается, что периферин играет роль в удлинении нейритов во время развития и регенерации аксонов после травмы, но его точная функция неизвестна. Это также связано с некоторыми из основных невропатологий, которые характерны для бокового амиотропного склероза (БАС), но, несмотря на обширные исследования того, как нейрофиламенты и периферин влияют на БАС, их роль в этом заболевании все еще не определена. [7]
История [ править ]
Периферин, впервые названный таковым в 1984 году, был также известен как нейрональный промежуточный филамент 57 кДа до 1990 года. В 1987 году второй отдельный белок палочек сетчатки, расположенный на периферии, также получил название периферин. Чтобы различать эти два белка, этот второй белок называют периферином 2 или периферином / RDS (медленная дегенерация сетчатки) из-за его местоположения и роли в заболевании сетчатки. [8]
Структура и свойства [ править ]
Периферин был обнаружен как основной промежуточный филамент в клеточных линиях нейробластомы и в клетках феохромоцитомы крысы . Он классифицируется по структуре гена и кодирующей последовательности как белок промежуточных филаментов типа III из-за его гомологии с виментином, глиальным фибриллярным кислым белком и десмином. [9] Все белки промежуточных филаментов имеют общую вторичную структуру, состоящую из трех основных доменов, наиболее консервативным из которых является центральный домен α-спирального стержня. Эта центральная катушка покрыта неспиральной головной ( N-концевой ) и хвостовой ( C-концевой ) доменами. Домен α-спирального стержня содержит повторяющиеся сегменты гидрофобныхаминокислоты, так что первый и четвертый остатки каждого набора из семи аминокислот обычно неполярны. Эта специфическая структура позволяет двум полипептидам промежуточных волокон скручиваться вместе и создавать «гидрофобное уплотнение». [10] В стержне также имеется определенное расположение чередующихся кислотных и основных остатков, многие из которых расположены на расстоянии 4 аминокислот друг от друга. Это расстояние является оптимальным для образования ионных солевых мостиков, которые служат для стабилизации α-спирального стержня за счет внутрицепочечных взаимодействий. [10] Переход от внутрицепочечных солевых мостиков к межцепочечным ионным ассоциациям может способствовать сборке промежуточных филаментов за счет использования электростатических взаимодействий для стабилизации димеров спиральной спирали. [10]Области головы и хвоста белков промежуточных филаментов различаются по длине и аминокислотному составу, при этом большие вариации длины возникают в областях хвоста. [10]
Периферин, в отличие от кератиновых IF, может самособираться и существовать в виде гомополимеров (см. Полимер ). Они также могут гетерополимеризоваться или совместно собираться с другими белками типа III или легкой субъединицей нейрофиламента (NF-L) с образованием сетей промежуточных филаментов. [10] Белки типа III, такие как периферин, могут находиться в клетке в разных состояниях. Эти состояния включают в себя нефиламентные частицы, которые объединяются в твердые короткие IF или волнистые линии. Эти волнистые линии объединяются, чтобы сформировать длинные IF, которые составляют сети цитоскелета. [11] Исследования сборки сети в распространяющихся фибробластах и дифференцирующихся нервных клетках показывают, что частицы движутся по микротрубочкам в кинезине идинеин- зависимым образом, и по мере продолжения распространения частицы полимеризуются в промежуточные волокна. [11]
В дополнение к главному виду периферина, 57 кДа, у мышей были идентифицированы две другие формы: Per 61 и Per 56. Эти две альтернативы созданы путем альтернативного сплайсинга . Per 61 создается путем введения вставки из 32 аминокислот в спираль 2b домена α-спирального стержня периферина. Per 56 образуется рецептором на экзоне 9 транскрипта гена периферина, который вызывает сдвиг рамки считывания и замену 21 аминокислотной последовательности на С-конце, обнаруженной в доминантной 57 форме, новой 8 аминокислотной последовательностью. Функции этих двух альтернативных форм периферина неизвестны. Per 57 и 56 обычно коэкспрессируются, тогда как Per 61 не обнаруживается в нормальной экспрессии периферина в двигательных нейронах взрослых. [12]
Распределение тканей [ править ]
Периферин широко экспрессируется в теле клетки и аксонах нейронов периферической нервной системы . К ним относятся нейроны корневого ганглия небольшого размера, нижние двигательные нейроны , сенсорные и моторные нейроны черепных нервов , а также вегетативные нейроны ганглиев и кишечной нервной системы. Он также экспрессируется в центральной нервной системе в небольшом наборе нейронов ствола и спинного мозга, которые имеют проекции в сторону периферических структур. Некоторые из этих структур включают в себя крупноклеточные ядра гипоталамуса, понтинные холинергические ядра, некоторые ядра мозжечка и разбросанные нейроны в коре головного мозга. [8] Их также можно найти в вентральном роге.нейроны и в ядрах холинергического латеродорсального покрышки (LDT) и pedunculopontine tegmentum (PPT). [13]
Сравнение экспрессии периферина в заднем и боковом гипоталамусе у мышей показало, что экспрессия в заднем гипоталамусе в шестьдесят раз выше. Эта более высокая экспрессия обусловлена присутствием периферина в туберомаммиллярных нейронах заднего гипоталамуса мыши. [13]
Функция [ править ]
Разнообразные свойства промежуточных филаментов по сравнению с консервативными белками микротрубочек и актиновых филаментов могут быть ответственны за различение молекулярных форм разных типов клеток. В нервных клетках, например, экспрессия различных типов IF связана с изменением формы во время развития. Ранние стадии развития нейронов отмечены разрастанием нейритов и аксонов, что способствует асимметричной форме клеток. Во время этих переходов в форме клеток образуются только гомополимерные промежуточные филаменты типа III, такие как филаменты с периферином. По мере созревания нервной клетки эти ПФ III типа заменяются более сложными нейрофиламентами IV типа, увеличивая диаметр аксонов для достижения нормальной скорости движения.потенциалы действия . [14]
Точная функция периферина неизвестна. Экспрессия периферина в развитии является наибольшей во время фазы роста аксонов и снижается постнатально, что предполагает роль в удлинении нейритов и управлении аксонами во время развития. Выражение также увеличивается после того, как аксоны травмы, например, периферическая аксотомии в двигательных нейронах и ганглии задних корешков . Эта активация подразумевает, что периферин также может играть роль в регенерации аксонов. [13] Однако эксперименты с использованием клеток PC12 с истощенным перифериноми мыши с нокаутом периферина обеспечивают доказательство того, что большинству нейронов не требуется периферин для управления аксонами и возобновления роста. Клетки PC12, лишенные периферина, не показали дефектов роста нейритов, и мыши с нокаутом периферина развиваются нормально, без анатомических аномалий или различных фенотипов. [9] В этих экспериментах дефицит периферина действительно вызывает повышенную регуляцию α- интернексина , указывая на возможность, что этот промежуточный филамент типа IV восполняет потерю периферина. Дальнейшие исследования мышей с двойным нокаутом по генам периферина и α-интернексина могут затронуть эту теорию. [9]Однако, хотя у большинства мышей с нокаутом периферина наблюдался нормальный рост нейронов, его отсутствие действительно влияло на развитие подмножества немиелинизированных сенсорных аксонов. У таких мышей наблюдалось «снижение на 34% количества немиелинизированных сенсорных волокон L5, что коррелировало со снижением связывания лектина IB4». [9]
Джин (PRPH) [ править ]
Сообщалось о полной последовательности генов периферина (PRPH) человека (GenBank L14565), крысы (GenBank M26232) и мыши (EMBL X59840), и описанные до сих пор комплементарные ДНК (кДНК) относятся к таковым для периферина крысы, мыши и Xenopus. [8] Использование мышиного зонда кДНК во время процедуры гибридизации in situ позволило локализовать ген PRPH в области EF хромосомы 15 мыши и области q12-q13 хромосомы 12 человека [6].
Общая структура гена периферина состоит из девяти экзонов, разделенных восемью интронами . Эта конфигурация сохраняется среди трех известных видов млекопитающих с известным кодированием периферина, а именно человека, крысы и мыши. Нуклеотидные последовательности экзонов человека и крысы были на 90% идентичны и давали предсказанный белок, который отличался только 18 из 475 аминокислотных остатков. Сравнение интронов 1 и 2 также показало высокую гомологию консервативных сегментов. 5'-фланкирующие области и регуляторные последовательности также были очень похожи, и негативный регуляторный элемент фактора роста нервов, сайт связывания белка Hox (см. Hox-ген ) и элемент теплового шока были обнаружены во всех известных генах периферина. [15]
Нормативные механизмы [ править ]
Фактор роста нервов (NGF) играет главную роль в регуляции периферина. Он является одновременно индуктором транскрипции и посттрансляционным регулятором экспрессии периферина в клетках PC12 и нейробластомы. Механизм индуцированной NGF активации происходит через 5'-фланкирующие элементы и внутригенные последовательности, включающие ТАТА-бокс и другие вышестоящие элементы, а также депрессию на отрицательном элементе. Специфические сигналы, регулирующие экспрессию периферина in vivo, неизвестны. Ген периферина транскрипционно активируется в сенсорных нейронах малого и большого размера ганглия задних корешков примерно на день E10, и мРНКприсутствует в этих клетках после 2-го дня после рождения и в течение всей взрослой жизни. Посттранскрипционные механизмы уменьшают обнаруживаемый периферин только до клеток небольшого размера; однако раздавливание периферических отростков в нейронах ганглия задних корешков приводит к появлению мРНК и детектируемого периферина в клетках большого размера. [8]
Провоспалительные цитокины, интерлейкин-6 и фактор ингибирования лейкемии также могут индуцировать экспрессию периферина через сигнальный путь JAK-STAT . Эта специфическая активация связана с регенерацией нейронов. [12]
Возможная роль в патогенезе бокового амиотрофического склероза [ править ]
Белковые и нейрофиламентные агрегаты характерны для пациентов с боковым амиотрофическим склерозом, прогрессирующим фатальным нейродегенеративным заболеванием . Сфероиды, в частности, которые представляют собой белковые агрегаты промежуточных филаментов нейронов, были обнаружены у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом. Периферин был обнаружен в таких сфероидах в сочетании с другими нейрофиламентами при других заболеваниях нейронов, что позволяет предположить, что периферин может играть роль в патогенезе бокового амиотрофического склероза. [7]
Альтернативная сварка [ править ]
Альтернативного сплайсинг мыши периферина варианта была идентифицирована , который включает интрон 4, область, которая оплавление из распространенных форм Peripherin. Из-за изменения рамки считывания этот вариант продуцирует более крупную форму периферина (Per61). В периферине человека включение интронов 3 и 4, областей, которые аналогичным образом сплайсированы из многочисленных форм белка периферина, приводит к образованию усеченного белка периферина (Per28). В обоих случаях антитело, специфичное к пептиду, кодируемому участками интрона, окрашивало нитевидные включения в тканях, пораженных боковым амиотрофическим склерозом. Эти исследования предполагают, что такой альтернативный сплайсинг может сыграть роль в заболевании и подлежит дальнейшему исследованию. [7]
Мутации [ править ]
Эксперименты, изучающие избыточную экспрессию периферина у мышей, предположили, что мутации PRPH играют роль в патогенезе бокового амиотрофического склероза, с более поздними исследованиями, изучающими распространенность таких мутаций у людей. Хотя существует много полиморфных вариантов PRPH, два варианта PRPH были уникально обнаружены у пациентов с ALS, оба из которых состояли из мутации сдвига рамки считывания . В первом варианте делеция одной пары оснований в экзоне 1 PRPH была предсказуемой для разновидностей периферина, усеченных до 85 аминокислот. Это усечение отрицательно повлияло на способность нейрофиламента.сеть для сборки, таким образом предполагая, что мутации в PRPH могут играть роль по крайней мере в небольшом проценте случаев бокового амиотрофического склероза у людей. [16]
Второй вариант заключался в замене аминокислот аспартата на тирозин в результате единственной точечной мутации в экзоне 1. Было также показано, что это отрицательно влияет на сборку сети нейрофиламентов. Мутации PRPH, наблюдаемые при боковом амиотрофическом склерозе, вызывают изменение трехмерной структуры белка. Следовательно, мутантный периферин образует агрегаты вместо филаментозной сети, которую он обычно формирует. [17]
Другое клиническое значение [ править ]
Периферин может быть вовлечен в патологию инсулинозависимого сахарного диабета (или сахарного диабета 1 типа ) у животных; однако у людей не было обнаружено прямой связи. В модели мышей с диабетом, не страдающим ожирением , периферин был обнаружен как известный аутоантиген (см. Антиген ). Клоны В-клеток, реагирующие на периферин, также были обнаружены на ранних стадиях заболевания. Поскольку периферин экспрессируется как в периферической нервной системе, так и у молодых животных в островковых бета-клетках , возможно, что разрушение как элементов периферической нервной системы, так и островковых β-клеток при инсулинозависимом сахарном диабете происходит из-за иммунного ответа. к аутореактивному периферину. [13]
Периферин также может играть роль в окончательном диагнозе болезни Гиршпрунга . Пациентам с подозрением на заболевание проводится ректальная биопсия для выявления наличия или отсутствия ганглиозных клеток . Однако идентификация этих клеток может быть очень сложной, особенно у новорожденных, у которых незрелые ганглиозные клетки легко спутать с эндотелиальными , мезенхимными и воспалительными клетками. Чтобы помочь в идентификации, был разработан протокол с использованием окраски периферином и иммуногистохимии S-100, чтобы помочь в распознавании ганглиозных клеток при ректальной биопсии. [18]
Возможные приложения [ править ]
Возможное участие промежуточных филаментов, таких как периферин, в нейродегенеративных заболеваниях в настоящее время изучается. Также исследуются взаимодействия между промежуточными филаментами и другими белками. Было показано, что периферин связывается с протеинкиназой Cε, вызывая ее агрегацию и приводя к усилению апоптоза . Эту агрегацию и апоптоз можно регулировать с помощью миРНК и протеинкиназы Cε. [19] Выявление источника и возможное разделение белковых агрегатов является многообещающим направлением для потенциальных терапевтических средств. [7]
Ссылки [ править ]
- ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000135406 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000023484 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Энтрез Джин: Периферин» .
- ^ a b Moncla A, Landon F, Mattei MG, Portier MM (апрель 1992 г.). «Хромосомная локализация генов периферина мыши и человека» . Генетические исследования . 59 (2): 125–9. DOI : 10.1017 / s0016672300030330 . PMID 1378416 .
- ^ a b c d Лием Р.К., Мессинг А (июль 2009 г.). «Дисфункции нейрональных и глиальных промежуточных филаментов при болезни» . Журнал клинических исследований . 119 (7): 1814–24. DOI : 10.1172 / JCI38003 . PMC 2701870 . PMID 19587456 .
- ^ a b c d Вэйл, Рональд; Крейс, Томас (1999). Справочник по цитоскелетным и моторным белкам (2-е изд.). Sambrook & Tooze Partnership.
- ^ a b c d Larivière RC, Nguyen MD, Ribeiro-da-Silva A, Julien JP (май 2002 г.). «Уменьшение количества немиелинизированных сенсорных аксонов у мышей с нулевым периферином». Журнал нейрохимии . 81 (3): 525–32. DOI : 10.1046 / j.1471-4159.2002.00853.x . PMID 12065660 . S2CID 15737750 .
- ^ a b c d e Fuchs E, Weber K (1994). «Промежуточные филаменты: структура, динамика, функция и болезнь». Ежегодный обзор биохимии . 63 : 345–82. DOI : 10.1146 / annurev.bi.63.070194.002021 . PMID 7979242 .
- ^ a b Чанг Л., Шав-Тал Й, Трчек Т., Зингер Р. Х., Голдман Р. Д. (февраль 2006 г.). «Сборка сети промежуточных волокон методом динамического котрансляции» . Журнал клеточной биологии . 172 (5): 747–58. DOI : 10,1083 / jcb.200511033 . PMC 2063706 . PMID 16505169 .
- ^ а б Сяо С, Маклин Дж, Робертсон Дж (2006). «Промежуточные филаменты нейронов и БАС: новый взгляд на старый вопрос». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни . 1762 (11–12): 1001–12. DOI : 10.1016 / j.bbadis.2006.09.003 . PMID 17045786 .
- ^ a b c d Эрикссон К.С., Чжан С., Линь Л., Ларивьер Р.С., Жюльен Дж. П., Миньо Э (2008). «Периферин нейрофиламентов III типа экспрессируется в туберомаммиллярных нейронах мыши» . BMC Neuroscience . 9 : 26. DOI : 10,1186 / 1471-2202-9-26 . PMC 2266937 . PMID 18294400 .
- Перейти ↑ Chang L, Goldman RD (август 2004 г.). «Промежуточные филаменты опосредуют перекрестные помехи цитоскелета». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология . 5 (8): 601–13. DOI : 10.1038 / nrm1438 . PMID 15366704 . S2CID 31835055 .
- ^ Фоли Дж, Лей СА, Parysek Л.М. (июль 1994 года). «Структура гена периферина человека (PRPH) и идентификация потенциальных регуляторных элементов». Геномика . 22 (2): 456–61. DOI : 10.1006 / geno.1994.1410 . PMID 7806235 .
- ^ Gros-Louis F, Larivière R, Gowing G, Laurent S, Camu W, Bouchard JP, Meininger V, Rouleau GA, Julien JP (октябрь 2004 г.). «Делеция сдвига рамки считывания в гене периферина, связанная с боковым амиотрофическим склерозом» . Журнал биологической химии . 279 (44): 45951–6. DOI : 10.1074 / jbc.M408139200 . PMID 15322088 .
- ↑ Leung CL, He CZ, Kaufmann P, Chin SS, Naini A, Liem RK, Mitsumoto H, Hays AP (июль 2004 г.). «Патогенная мутация гена периферина у пациента с боковым амиотрофическим склерозом». Патология головного мозга . 14 (3): 290–6. DOI : 10.1111 / j.1750-3639.2004.tb00066.x . PMID 15446584 . S2CID 43439366 .
- Перейти ↑ Holland SK, Hessler RB, Reid-Nicholson MD, Ramalingam P, Lee JR (сентябрь 2010 г.). «Использование периферина и иммуногистохимии S-100 в диагностике болезни Гиршпрунга» . Современная патология . 23 (9): 1173–9. DOI : 10.1038 / modpathol.2010.104 . PMID 20495540 .
- ^ Sunesson L, Hellman U, Ларссон C (июнь 2008). «Протеинкиназа цепсилон связывает периферин и вызывает его агрегацию, которая сопровождается апоптозом клеток нейробластомы» . Журнал биологической химии . 283 (24): 16653–64. DOI : 10.1074 / jbc.M710436200 . PMID 18408015 .
Внешние ссылки [ править ]
- Периферин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
