Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Фосфатидат фосфатаза
Идентификаторы
ЕС нет.3.1.3.4
№ CAS9025-77-8
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
BRENDABRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmigo / QuickGO
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки

Фосфатидатфосфатаза ( PAP ) ( EC 3.1.3.4 ) является ключевым регуляторным ферментом липидного обмена, катализирующим превращение фосфатидата в диацилглицерин . Двумя субстратами PAP являются фосфатидат и H 2 O , а двумя его продуктами являются диацилглицерин и фосфат , как показано здесь. [1]

1,2-диацилглицерин-3-фосфат + H 2 O 1,2-диацил-sn-глицерин (DAG) + фосфат [2]

Обратная реакция катализируется ферментом диацилглицеринкиназой (DGK или DAGK), который заменяет гидроксильную группу диацилгилцерина на фосфат из АТФ , образуя при этом АДФ . В то время как АТФ используется DGK в клетках млекопитающих, дрожжевые клетки, как правило, вместо этого используют CTP в качестве высокоэнергетического донора фосфата. [3] С механической точки зрения это не влияет на общую реакцию.

В дрожжах прямое направление зависит от -зависимо, в то время как обратное направление зависит от . [3] PAP1, цитозольная фосфатидатфосфатаза, обнаруженная в легких, также является зависимой, но PAP2, интегральный белок с шестью трансмембранными доменами, обнаруженный в плазматической мембране, не является. [4] [5]

Реагенты и продукты реакции, катализируемой ферментом фосфатидатфосфатазой, и, следовательно, также продукты обратной реакции, которая катализируется ферментом диацилглицеринкиназой .

Роль в регуляции липидного потока [ править ]

PAP регулирует липидный обмен несколькими способами. Короче говоря, PAP является ключевым игроком в управлении общим потоком триацилглицеринов в фосфолипиды и наоборот, а также осуществляет контроль через образование и деградацию сигнальных липидов молекул, связанных с фосфатидатом. [4] Когда PAP активен, диацилглицерины, образованные PAP, могут продолжать образовывать любой из нескольких продуктов, включая фосфатидилэтаноламин , фосфатидилхолин , фосфатидилсерин и триацилглицерин . [6] Фосфолипиды могут быть образованы из диацилглицерина в результате реакции с активированными спиртами., а триацилглицерины могут быть образованы из DAG посредством реакции с молекулами жирного ацил-КоА. Когда PAP неактивен, DGK запускает реакцию в обратном направлении, позволяя фосфатидату накапливаться, поскольку он снижает уровни DAG. Затем фосфатидат может быть преобразован в активированную форму, CDP-DAG, путем высвобождения пирофосфата из молекулы CTP или в кардиолипин . ЦДФ-ДАГ является основным предшественником, используемым организмом в синтезе фосфолипидов. Кроме того, поскольку и фосфатидат, и DAG действуют как вторичные мессенджеры , PAP способен осуществлять обширный и сложный контроль метаболизма липидов, выходящий далеко за рамки его местного воздействия на концентрации фосфатидата и DAG и, как следствие, на направление потока липидов, как описано выше. [7]

Регулирование ферментов [ править ]

PAP активируется CDP-диацилглицерином, фосфатидилинозитом (образуется в результате реакции CDP-DAG с инозитолом ) и кардиолипином . PAP подавляется сфингозином и дигидросфингозином . Это имеет смысл в контексте обсуждения выше. А именно, накопление продуктов, которые образуются из фосфатидата, служит для активации PAP, фермента, который потребляет фосфатидат, тем самым действуя как сигнал о том, что фосфатидат в изобилии, и вызывает его потребление. В то же время накопление продуктов, которые образуются из DAG, служит для подавления PAP, фермента, который образует DAG, тем самым действуя как сигнал о том, что DAG в изобилии и его производство должно быть замедлено. [7]

Классификация [ править ]

PAP принадлежит к семейству ферментов, известных как гидролазы , а точнее к гидролазам, которые действуют на связи моноэфира фосфорной кислоты . Этот фермент участвует в 4 метаболических путях : глицеролипид , глицерофосфолипид , эфирный липид и метаболизм сфинголипидов .

Номенклатура [ править ]

Систематическое название данного фермента класса диацилглицерин-3-фосфат phosphohydrolase . [8] Другие широко используемые имена включают:

  • фосфатаза фосфатидной кислоты (PAP),
  • 3-sn-фосфатидатфосфогидролаза,
  • кислая фосфатидилфосфатаза,
  • фосфогидролаза фосфатидной кислоты,
  • фосфатидатфосфогидролаза и
  • липидфосфатфосфогидролаза (LPP).

Типы [ править ]

Есть несколько различных генов, которые кодируют фосфатидатфосфатазы. Они делятся на два типа (тип I и тип II) в зависимости от их клеточной локализации и специфичности субстрата. [9]

Тип I [ править ]

Фосфатидатфосфатазы типа I представляют собой растворимые ферменты, которые могут связываться с мембранами. Они находятся в основном в цитозоле и ядре. Закодированные группой генов под названием липин, они являются субстрат-специфичными только для фосфатидата. Предполагается, что они участвуют в синтезе глицеролипидов de novo .

Каждый из 3 Lipin белков найдены в mammals- Lipin1, Lipin2, и Lipin3 -обладает уникальных экспрессии тканевого мотивов и различных физиологических функций. [10]

Регламент [ править ]

Регуляция ферментов липина PAP млекопитающих происходит на уровне транскрипции. Например, Lipin1 индуцируется глюкокортикоидами во время дифференцировки адипоцитов, а также в клетках, которые испытывают пролиферацию ER . Lipin2 , с другой стороны, подавляется во время дифференцировки адипоцитов. [3]

Тип II [ править ]

Фосфатидатфосфатазы типа II - это трансмембранные ферменты, обнаруженные в основном в плазматической мембране. Они могут дефосфорилировать другие субстраты, помимо фосфатидата, и поэтому также известны как липидфосфатфосфатазы . Их основная роль заключается в передаче сигналов липидов и в ремоделировании головной группы фосфолипидов.

Одним из примеров фосфатидатфосфатазы типа II является PgpB (PDBe: 5jwy). [11] [12] PgpB - одна из трех интегральных мембранных фосфатаз в Escherichia coli, которая катализирует дефосфорилирование фосфатидилглицеринфосфата (PGP) в PG (фосфатидилглицерин). [13] Два других - PgpA и PgpC. Хотя все три катализатора реакции от PGP к PG, их аминокислотные последовательности отличаются, и предполагается, что их активные центры открываются с разных сторон цитоплазматической мембраны. PG составляет примерно 20% от общего липидного состава мембран внутренней мембраны бактерий. PgpB конкурентно ингибируется фосфатидилэтаноламином (PE), фосфолипидом, образованным из DAG. Таким образом, это примеррегулирование отрицательной обратной связи . Активный центр фермента содержит каталитическую триаду Asp- 211, His- 207 и His- 163, которая устанавливает систему реле заряда. Однако эта каталитическая триада важна для дефосфорилирования лизофосфатидной кислоты , фосфатидной кислоты и сфингозин-1-фосфата , но не является существенной в целом для нативного субстрата фермента, фосфатидилглицеринфосфата; Одного His-207 достаточно для гидролиза PGP. [13]

Дефосфорилирование фосфатидилглицеринфосфата (PGP) с образованием PG (фосфатидилглицерин). Эта реакция катализируется PgpB, бактериальной интегральной мембранной липидфосфатфосфатазой.

На приведенном ниже карикатурном изображении PgpB можно увидеть шесть его трансмембранных альфа-спиралей , которые здесь показаны горизонтально. Из трех обсуждаемых выше PGP фосфатаз только PgpB имеет множественные трансмембранные альфа-спирали. [13]

PgpB (PDBe: 5jwy) мультфильм с лентами. Сделано в MacPyMOL.

Гены [ править ]

Гены человека, кодирующие фосфатидатфосфатазы, включают:

  • PPAP2A (LPP1) - фосфатаза фосфатидной кислоты типа 2A
  • PPAP2B (LPP3) - фосфатаза фосфатидной кислоты типа 2B
  • PPAP2C (LPP2) - фосфатаза фосфатидной кислоты типа 2C
  • PPAPDC1A (PPC1A) - домен фосфатазы типа 2 фосфатидной кислоты, содержащий 1A
  • PPAPDC1B (PPC1B) - домен фосфатазы типа 2 фосфатидной кислоты, содержащий 1B
  • PPAPDC2 - домен фосфатазы типа 2 фосфатидной кислоты, содержащий 2
  • PPAPDC3 - домен фосфатазы типа 2 фосфатидной кислоты, содержащий 3
  • LPPR2 - белок типа 2, связанный с липидфосфатфосфатазой
  • LPPR3 - белок типа 3, связанный с липидфосфатфосфатазой
  • LPPR4 - белок типа 4, связанный с липидфосфатфосфатазой
  • LPIN1 - липин 1 [14] [15]
  • LPIN2 - липин 2 [15]
  • LPIN3 - липин 3 [15]

Патология [ править ]

Дефицит липина- 1 у мышей приводит к липодистрофии , инсулинорезистентности и невропатии . У людей вариации уровней экспрессии липина -1 могут привести к чувствительности к инсулину , гипертонии и риску метаболического синдрома . Серьезные мутации липина- 2 приводят к воспалительному заболеванию у человека. [10]

Ссылки [ править ]

  1. Перейти ↑ Smith SW, Weiss SB, Kennedy EP (октябрь 1957 г.). «Ферментативное дефосфорилирование фосфатидных кислот». J. Biol. Chem . 228 (2): 915–22. PMID  13475370 .
  2. ^ "BRENDA - Информация о EC 3.1.3.4 - фосфатидатфосфатаза" . www.brenda-enzymes.org . Проверено 1 марта 2017 .
  3. ^ a b c Карман, Джордж М .; Хан, Гил-Су (30.01.2009). «Фосфатаза фосфатидных кислот, ключевой фермент в регуляции синтеза липидов» . Журнал биологической химии . 284 (5): 2593–2597. DOI : 10.1074 / jbc.R800059200 . ISSN 0021-9258 . PMC 2631973 . PMID 18812320 .   
  4. ^ a b Карман, Джордж М .; Хан, Гиль-Су (01.12.2006). «Роль ферментов фосфатидатфосфатазы в метаболизме липидов» . Направления биохимических наук . 31 (12): 694–699. DOI : 10.1016 / j.tibs.2006.10.003 . ISSN 0968-0004 . PMC 1769311 . PMID 17079146 .   
  5. ^ Нанджундан, Мира; Поссмайер, Фред (01.01.2003). "Легочная фосфатаза фосфатидной кислоты и липидфосфатфосфогидролаза". Американский журнал физиологии. Клеточная и молекулярная физиология легких . 284 (1): L1–23. DOI : 10,1152 / ajplung.00029.2002 . ISSN 1040-0605 . PMID 12471011 .  
  6. ^ Мартин, Эшли; Гомес-Муньос, Антонио; Джамал, Захиралы; Бриндли, Дэвид Н. (1991-01-01). «[55] Характеристика и анализ фосфатидатфосфатазы». В энзимологии, BT - методы в (ред.). Фосфолипазы . Фосфолипазы. 197 . Академическая пресса. С. 553–563. DOI : 10.1016 / 0076-6879 (91) 97183-Y . ISBN 9780121820985. PMID  2051944 .
  7. ^ a b Берг, Джереми (24 декабря 2010 г.). Биохимия, 7-е издание . Нью-Йорк: WH Freeman and Company. С. 766–767. ISBN 978-1429229364.
  8. ^ «EC 3.1.3.4» . www.chem.qmul.ac.uk . Проверено 1 марта 2017 .
  9. ^ Carman GM, Хан GS (декабрь 2006). «Роль ферментов фосфатидатфосфатазы в метаболизме липидов» . Trends Biochem. Sci . 31 (12): 694–9. DOI : 10.1016 / j.tibs.2006.10.003 . PMC 1769311 . PMID 17079146 .  
  10. ^ a b Reue, Карен; Бриндли, Дэвид Н. (2008-12-01). «Серия тематических обзоров: Глицеролипиды. Различные роли ферментов липинов / фосфатидатфосфатазы в метаболизме липидов» . Журнал липидных исследований . 49 (12): 2493–2503. DOI : 10,1194 / jlr.R800019-JLR200 . ISSN 0022-2275 . PMC 2582367 . PMID 18791037 .   
  11. ^ Европа, банк данных по белкам в. "Краткое изложение структуры PDB 5jwy‹ Банк данных по белкам в Европе (PDBe) ‹EMBL-EBI" . www.ebi.ac.uk . Проверено 2 марта 2017 .
  12. ^ Диллон, Дейрдра А .; Wu, Wen-I .; Ридель, Беттина; Wissing, Josef B .; Даухан, Уильям; Карман, Джордж М. (1996-11-29). «Ген pgpB Escherichia coli кодирует активность диацилглицеринпирофосфатфосфатазы» . Журнал биологической химии . 271 (48): 30548–30553. DOI : 10.1074 / jbc.271.48.30548 . ISSN 0021-9258 . PMID 8940025 .  
  13. ^ a b c Тонг, Шуйлонг; Линь, Ибинь; Лу, Шуо; Ван, Мейтян; Богданов Михаил; Чжэн, Лэй (2016-08-26). «Структурное понимание выбора субстрата и катализа липид-фосфат-фосфатазы PgpB в клеточной мембране» . Журнал биологической химии . 291 (35): 18342–18352. DOI : 10.1074 / jbc.M116.737874 . ISSN 1083-351X . PMC 5000081 . PMID 27405756 .   
  14. Перейти ↑ Han GS, Wu WI, Carman GM (апрель 2006 г.). «Гомолог липина Saccharomyces cerevisiae представляет собой Mg2 + -зависимый фермент фосфатидатфосфатазы» . J. Biol. Chem . 281 (14): 9210–8. DOI : 10.1074 / jbc.M600425200 . PMC 1424669 . PMID 16467296 .  
  15. ^ a b c Донкор Дж, Сариахметоглу М., Девальд Дж., Бриндли Д. Н., Рой К. (февраль 2007 г.). «Три липина млекопитающих действуют как фосфатидатфосфатазы с различными паттернами тканевой экспрессии» . J. Biol. Chem . 282 (6): 3450–7. DOI : 10.1074 / jbc.M610745200 . PMID 17158099 .