Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Нуклеозид трифосфат представляет собой молекулу , содержащую азотистое основание , связанную с 5-углеродного сахара (либо рибозы или дезоксирибозы ), с тремя фосфатными группами , связанными с сахаром. [1] Это пример нуклеотида . Они являются молекулярными предшественниками как ДНК, так и РНК , представляющих собой цепочки нуклеотидов, образованных в процессе репликации и транскрипции ДНК . [2] Нуклеозидтрифосфаты также служат источником энергии для клеточных реакций [3] и участвуют в сигнальных путях. [4]

Нуклеозидтрифосфаты плохо всасываются, поэтому они обычно синтезируются внутри клетки. [5] Пути синтеза различаются в зависимости от конкретного производимого нуклеозидтрифосфата, но, учитывая многие важные роли нуклеозидтрифосфатов, синтез во всех случаях жестко регулируется. [6] Аналоги нуклеозидов также могут использоваться для лечения вирусных инфекций. [7] Например, азидотимидин (AZT) представляет собой аналог нуклеозидов, используемый для профилактики и лечения ВИЧ / СПИДа . [8]

Именование [ править ]

Термин нуклеозид относится к азотистому основанию, связанному с 5-углеродным сахаром ( рибозой или дезоксирибозой ). [1] Нуклеотиды - это нуклеозиды, ковалентно связанные с одной или несколькими фосфатными группами . [9] Чтобы предоставить информацию о количестве фосфатов, нуклеотиды вместо этого могут называться нуклеозидными (моно, ди или три) фосфатами. [10] Таким образом, нуклеозидтрифосфаты являются разновидностью нуклеотидов. [10]

Нуклеотиды обычно обозначают 3 буквами (4 или 5 в случае дезокси- или дидезоксинуклеотидов). Первая буква указывает на идентичность азотистого основания (например, A для аденина , G для гуанина ), вторая буква указывает количество фосфатов (моно, ди, три), а третья буква - P, обозначающая фосфат. [11] нуклеозидтрифосфатов , которые содержат рибозу как сахар обычно сокращенно НПТ, а нуклеозидтрифосфаты , содержащий d eoxyribose как сахар сокращенно дНТФ. Например, dATP означает дезоксирибоза аденозинтрифосфат. NTP - это строительные блоки РНК , а dNTP - строительные блоки ДНК.. [12]

Углероды сахара в нуклеозидтрифосфате пронумерованы по углеродному кольцу, начиная с исходного карбонила сахара. Обычно после углеродных чисел в сахаре ставится главный символ ('), чтобы отличить их от углеродных атомов азотистого основания. Азотистое основание связано с 1 'углеродом через гликозидную связь , а фосфатные группы ковалентно связаны с 5' углеродом. [13] Первая фосфатная группа, связанная с сахаром, называется α-фосфатом, вторая - β-фосфатом, а третья - γ-фосфатом. [14]

Схема, показывающая структуру нуклеозидтрифосфатов. Нуклеозиды состоят из 5-углеродного сахара (пентозы), связанного с азотистым основанием через 1 'гликозидную связь. Нуклеотиды - это нуклеозиды с различным количеством фосфатных групп, связанных с 5'-атомом углерода. Нуклеозидтрифосфаты - это особый тип нуклеотидов. На этом рисунке справа также показаны пять общих азотистых оснований, обнаруженных в ДНК и РНК.

Синтез ДНК и РНК [ править ]

При синтезе нуклеиновых кислот 3 'ОН растущей цепи нуклеотидов атакует α-фосфат следующего NTP, который должен быть включен (синий), что приводит к фосфодиэфирной связи и высвобождению пирофосфата (PPi). На этом рисунке показан синтез ДНК, но синтез РНК происходит по тому же механизму.

Клеточные процессы репликации и транскрипции ДНК включают синтез ДНК и РНК соответственно. Синтез ДНК использует dNTP в качестве субстратов, в то время как синтез РНК использует NTP в качестве субстратов. [2] NTP не могут быть преобразованы напрямую в dNTP. ДНК содержит четыре различных азотистых основания: аденин , гуанин , цитозин и тимин . РНК также содержит аденин, гуанин и цитозин, но заменяет тимин урацилом . [15] Таким образом, для синтеза ДНК необходимы dATP, dGTP, dCTP и dTTP в качестве субстратов, тогда как для синтеза РНК необходимы ATP, GTP, CTP и UTP.

Синтез нуклеиновых кислот катализируется либо ДНК-полимеразой, либо РНК-полимеразой для синтеза ДНК и РНК соответственно. [16] Эти ферменты ковалентно связывают свободную группу -ОН на 3 'атоме углерода растущей цепи нуклеотидов с α-фосфатом на 5' атоме углерода следующего (d) NTP, высвобождая β- и γ-фосфатные группы. как пирофосфат (PPi). [17] Это приводит к образованию фосфодиэфирной связи между двумя (d) NTP. Высвобождение PPi обеспечивает энергию, необходимую для протекания реакции. [17] Важно отметить, что синтез нуклеиновых кислот происходит исключительно в направлении от 5 'до 3'..

Метаболизм нуклеозидтрифосфата [ править ]

Учитывая их важность для клетки, синтез и разложение нуклеозидтрифосфатов находится под строгим контролем. [6] В этом разделе основное внимание уделяется метаболизму нуклеозидтрифосфата у людей, но этот процесс довольно консервативен среди видов. [18] Нуклеозидтрифосфаты плохо всасываются, поэтому все нуклеозидтрифосфаты обычно производятся de novo . [19] Синтез ATP и GTP ( пуринов ) отличается от синтеза CTP, TTP и UTP ( пиримидинов ). В синтезе пурина и пиримидина используется [[фосфорибозилпироп

Превращение NTP в dNTP может происходить только в дифосфатной форме. Обычно из NTP удаляется один фосфат, чтобы стать NDP, затем он превращается в dNDP с помощью фермента, называемого рибонуклеотидредуктазой , затем фосфат добавляется обратно, чтобы получить dNTP. [20]

Синтез пурина [ править ]

Азотистое основание, называемое гипоксантином , собирается непосредственно на PRPP. [21] В результате образуется нуклеотид, называемый монофосфатом инозина (ИМФ). Затем IMP преобразуется либо в предшественник AMP, либо в GMP. После образования AMP или GMP они могут фосфорилироваться АТФ до их дифосфатной и трифосфатной форм. [22]

химическая химия | объем = 240 | страницы = 358–65 | год = 1965 | doi = 10.1016 / S0021-9258 (18) 97657-X | pmid = 14253438 | doi-access = бесплатно}} </ref>

Синтез пиримидина [ править ]

Азотистое основание, называемое оротатом , синтезируется независимо от PRPP. [23] После получения оротата он ковалентно присоединяется к PRPP. В результате образуется нуклеотид, называемый монофосфатом оротата (OMP). [24] OMP преобразуется в UMP, который затем может фосфорилироваться АТФ в UDP и UTP. Затем UTP можно превратить в CTP реакцией дезаминирования . [25] ТТФ не является субстратом для синтеза нуклеиновых кислот, поэтому он не синтезируется в клетке. Вместо этого dTTP косвенно образуется либо из dUDP, либо из dCDP после преобразования в их формы дезоксирибозы. [26]

Синтез пиримидина регулируется аллостерическим ингибированием синтеза оротата UDP и UTP. PRPP и ATP также являются аллостерическими активаторами синтеза оротата. [27]

Рибонуклеотидредуктаза [ править ]

Рибонуклеотидредуктаза (RNR) - это фермент, ответственный за преобразование NTP в dNTP. Учитывая, что dNTP используются в репликации ДНК, активность RNR строго регулируется. [6] Важно отметить, что RNR может обрабатывать только NDP, поэтому NTP сначала дефосфорилируются в NDP перед преобразованием в dNDP. [28] dNDP затем обычно повторно фосфорилируются. RNR имеет 2 субъединицы и 3 сайта: каталитический сайт, сайт активности (A) и сайт специфичности (S). [28] Каталитический сайт - это место, где происходит реакция NDP на dNDP, сайт активности определяет, активен ли фермент, а сайт специфичности определяет, какая реакция происходит в каталитическом сайте.

Сайт активности может связывать либо АТФ, либо дАТФ. [29] Когда он связан с АТФ, RNR активен. Когда АТФ или dATP связаны с сайтом S, RNR будет катализировать синтез dCDP и dUDP из CDP и UDP. dCDP и dUDP могут косвенно создавать dTTP. dTTP, связанный с сайтом S, будет катализировать синтез dGDP из GDP, а связывание dGDP с сайтом S будет способствовать синтезу dADP из ADP. [30] dADP затем фосфорилируется с образованием dATP, который может связываться с сайтом A и выключать RNR. [29]

Другие клеточные роли [ править ]

АТФ как источник клеточной энергии [ править ]

Энергия, выделяющаяся при гидролизе аденозинтрифофата (АТФ), показанного здесь, часто сочетается с энергетически неблагоприятными клеточными реакциями.

АТФ - это основная энергетическая валюта клетки. [31] Несмотря на то, что он синтезируется посредством метаболического пути, описанного выше, он в первую очередь синтезируется во время клеточного дыхания [32] и фотосинтеза [33] с помощью АТФ-синтазы . АТФ-синтаза сочетает синтез АТФ из АДФ и фосфата с электрохимическим градиентом, создаваемым перекачкой протонов через внутреннюю митохондриальную мембрану (клеточное дыхание) или тилакоидную мембрану (фотосинтез). [34] Этот электрохимический градиент необходим, потому что образование АТФ является энергетически невыгодным..

Гидролиз АТФ в АДФ и Pi протекает следующим образом : [35]

Эта реакция энергетически выгодна и выделяет 30,5 кДж / моль энергии. [36] В клетке эта реакция часто сочетается с неблагоприятными реакциями, чтобы дать им энергию для продолжения. [37] GTP иногда используется для передачи энергии аналогичным образом. [38]

Связывание лиганда с рецептором, связанным с G-белком, позволяет GTP связывать G-белок. Это заставляет альфа-субъединицу покидать и действовать как эффектор ниже по ходу пути.

Передача сигнала GTP [ править ]

GTP необходим для передачи сигналов , особенно с G-белками . G-белки связаны с рецептором, связанным с клеточной мембраной. [4] Весь этот комплекс называется рецептором, связанным с G-белком (GPCR). G-белки могут связывать GDP или GTP. При связывании с GDP G-белки неактивны. Когда лиганд связывает GPCR, запускается аллостерическое изменение в G-белке, в результате чего GDP уходит и заменяется GTP. [39] GTP активирует альфа-субъединицу G-белка, заставляя ее отделяться от G-белка и действовать как последующий эффектор. [39]

Аналоги нуклеозидов [ править ]

Аналоги нуклеозидов можно использовать для лечения вирусных инфекций . [40] Аналоги нуклеозидов - это нуклеозиды, которые структурно подобны (аналогичны) нуклеозидам, используемым в синтезе ДНК и РНК. [41] Как только эти аналоги нуклеозидов попадают в клетку, они могут фосфорилироваться вирусным ферментом. Полученные нуклеотиды достаточно похожи на нуклеотиды, используемые в синтезе ДНК или РНК, чтобы быть включенными в растущие цепи ДНК или РНК, но у них нет доступной 3'-группы ОН, чтобы атаковать следующий нуклеотид, вызывая разрыв цепи . [42]Это может быть использовано в терапевтических целях при вирусных инфекциях, поскольку вирусная ДНК-полимераза распознает определенные аналоги нуклеотидов легче, чем эукариотическая ДНК-полимераза. [40] Например, азидотимидин используется при лечении ВИЧ / СПИДа . [8] Некоторые менее селективные аналоги нуклеозидов могут использоваться в качестве химиотерапевтических агентов для лечения рака [43], например, цитозинарабиноза (ara-C) при лечении определенных форм лейкемии . [7]

Устойчивость к аналогам нуклеозидов является обычным явлением и часто возникает из-за мутации фермента, который фосфорилирует нуклеозид после проникновения в клетку. [7] Это обычное явление для аналогов нуклеозидов, используемых для лечения ВИЧ / СПИДа. [44]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b «Нуклеотиды и основы - Генетическое поколение» . Генетическое поколение . Проверено 11 ноября 2017 года .
  2. ^ a b Чаргафф, Эрвин (2012-12-02). Нуклеиновые кислоты . Эльзевир. ISBN 9780323144773.
  3. ^ «Обзор гидролиза АТФ» . Ханская академия . Архивировано из оригинала на 2017-12-01 . Проверено 11 ноября 2017 .
  4. ^ a b "GPCR" . Scitable . 2014 г.
  5. ^ "Питание ДНК: диетические нуклеотиды в питании" . Вызов медогида . 2014-04-09 . Проверено 11 ноября 2017 года .
  6. ^ a b c Wyngaarden JB (1976). «Регуляция биосинтеза и оборота пуринов». Достижения в регуляции ферментов . 14 : 25–42. DOI : 10.1016 / 0065-2571 (76) 90006-6 . PMID 184697 . 
  7. ^ a b c Галмарини CM, Mackey JR, Dumontet C (2001). «Аналоги нуклеозидов: механизмы лекарственной устойчивости и стратегии обращения» . Лейкоз . 15 (6): 875–90. DOI : 10.1038 / sj.leu.2402114 . PMID 11417472 . 
  8. ^ a b "Монография Зидовудина для профессионалов - Drugs.com" . Drugs.com . Проверено 30 ноября 2017 года .
  9. ^ Лодиш Н, Берк А, Zipursky SL, Мацудаира Р, Балтимор D, Дарнелл J (2000). Структура нуклеиновых кислот .
  10. ^ a b Secrist JA (май 2001 г.). «Номенклатура нуклеозидов и нуклеотидов» (PDF) . Текущие протоколы в химии нуклеиновых кислот . Приложение 1: A.1D.1 – A.1D.3. DOI : 10.1002 / 0471142700.nca01ds00 . ЛВП : 2027,42 / 143595 . PMID 18428808 . S2CID 205152902 .   
  11. ^ «Номенклатура нуклеозидов» . www.biochem.uthscsa.edu . Проверено 11 ноября 2017 .
  12. ^ "От ДНК к РНК к белку, как это работает?" . Объяснение науки . Проверено 11 ноября 2017 года .
  13. ^ http://www.biosyn.com/ . «Соглашение о нумерации нуклеотидов» . www.biosyn.com . Проверено 11 ноября 2017 .
  14. ^ "SparkNotes: Репликация и восстановление ДНК: Химия добавления субстратов репликации ДНК" . www.sparknotes.com . Проверено 11 ноября 2017 .
  15. ^ "Знаете ли вы разницу между ДНК и РНК?" . ThoughtCo . Проверено 11 ноября 2017 .
  16. ^ «Разница между ДНК-полимеразой и РНК-полимеразой» . www.differencebetween.com-US . 2011-12-24 . Проверено 11 ноября 2017 .
  17. ^ a b Lodish H, Berk A, Zipursky SL, Matsudaira P, Baltimore D, Darnell J (2000). Синтез нуклеиновых кислот .
  18. ^ Самант С, Ли Х, Гассеми М, Чен Дж, Кук ДжЛ, Манкин А.С., Нейфах АА (февраль 2008 г.). «Биосинтез нуклеотидов имеет решающее значение для роста бактерий в крови человека» . PLOS Патогены . 4 (2): e37. DOI : 10.1371 / journal.ppat.0040037 . PMC 2242838 . PMID 18282099 .  
  19. ^ Берг JM, Tymoczko JL, Stryer L (2002). Биосинтез нуклеотидов .
  20. ^ Штубе J (1990). «Рибонуклеотидредуктазы: удивительно и запутанно» (PDF) . Журнал биологической химии . 265 (10): 5329–32. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (19) 39357-3 . PMID 2180924 .  
  21. ^ Берг JM, Tymoczko JL, Stryer L (2002). Пуриновые основы могут быть синтезированы de Novo или переработаны с помощью спасательных путей .
  22. ^ «Синтез пурина: синтез пуриновых рибонуклеотидов» . BiochemDen.com . 2016-03-16 . Проверено 15 ноября 2017 года .
  23. ^ Nierlich DP, Magasanik B (1965). «Регулирование синтеза пуриновых рибонуклеотидов путем ингибирования конечного продукта. Действие адениновых и гуанин-рибонуклеотидов на 5'-фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазу aerobacter aerogenes» . Журнал биологической химии . 240 : 358–65. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 97657-X . PMID 14253438 . 
  24. ^ Моффат BA, Ашихара H (апрель 2002). «Синтез и метаболизм пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов» . Книга арабидопсиса . 1 : e0018. DOI : 10,1199 / tab.0018 . PMC 3243375 . PMID 22303196 .  
  25. ^ «Метаболизм пиримидина» . www.cliffsnotes.com . Проверено 15 ноября 2017 .
  26. ^ «Нуклеотидный метаболизм: синтез нуклеиновых кислот» . themedicalbiochemistrypage.org . Проверено 15 ноября 2017 .
  27. Перейти ↑ Lane AN, Fan TW (февраль 2015 г.). «Регуляция метаболизма и биосинтеза нуклеотидов у млекопитающих» . Исследования нуклеиновых кислот . 43 (4): 2466–85. DOI : 10.1093 / NAR / gkv047 . PMC 4344498 . PMID 25628363 .  
  28. ^ a b Кольберг M, Strand KR, Graff P, Andersson KK (июнь 2004 г.). «Структура, функция и механизм рибонуклеотидредуктаз». Biochimica et Biophysica Acta . 1699 (1-2): 1–34. DOI : 10.1016 / j.bbapap.2004.02.007 . PMID 15158709 . 
  29. ^ а б Ахмад, штат Мэриленд Фаиз; Делвис, Крис Г. (2013). «Структурные основы аллостерической регуляции рибонуклеотидредуктазы». Олигомеризация в здоровье и болезнях . Прогресс в молекулярной биологии и трансляционной науке. 117 . С. 389–410. DOI : 10.1016 / B978-0-12-386931-9.00014-3 . ISBN 9780123869319. PMC  4059395 . PMID  23663976 .
  30. ^ Fairman JW, Wijerathna SR, Ahmad MF, Xu H, Nakano R, Jha S, Prendergast J, Welin RM, Flodin S, Roos A, Nordlund P, Li Z, Walz T, Dealwis CG (март 2011 г.). «Структурная основа аллостерической регуляции рибонуклеотидредуктазы человека путем нуклеотид-индуцированной олигомеризации» . Структурная и молекулярная биология природы . 18 (3): 316–22. DOI : 10.1038 / nsmb.2007 . PMC 3101628 . PMID 21336276 .  
  31. ^ «СПС» . Scitable .
  32. ^ «Митохондрии, клеточная энергия, АТФ-синтаза» . Scitable .
  33. ^ «Синтез АТФ» . Растения в действии . Проверено 12 ноября 2017 .
  34. ^ Jonckheere А.И., Smeitink JA, Rodenburg RJ (март 2012). «Митохондриальная АТФ-синтаза: архитектура, функции и патология» . Журнал наследственных метаболических заболеваний . 35 (2): 211–25. DOI : 10.1007 / s10545-011-9382-9 . PMC 3278611 . PMID 21874297 .  
  35. ^ Dittrich M, S Хаяси, Schulten K (октябрь 2003). «О механизме гидролиза АТФ в F1-АТФазе» . Биофизический журнал . 85 (4): 2253–66. Bibcode : 2003BpJ .... 85.2253D . DOI : 10.1016 / S0006-3495 (03) 74650-5 . PMC 1303451 . PMID 14507690 .  
  36. ^ «Обзор гидролиза АТФ» . Ханская академия . Архивировано из оригинала на 2017-12-01 . Проверено 12 ноября 2017 .
  37. ^ «АТФ: аденозинтрифосфат | Безграничная биология» . course.lumenlearning.com-США . Проверено 12 ноября 2017 .
  38. ^ Карвалью АТ, Szeler К, Vavitsas К, Åqvist Дж, Kamerlin СК (сентябрь 2015). «Моделирование механизмов биологического гидролиза ГТФ» . Архивы биохимии и биофизики . Спецвыпуск компьютерного моделирования биологических систем. 582 (Дополнение C): 80–90. DOI : 10.1016 / j.abb.2015.02.027 . PMID 25731854 . 
  39. ^ a b «G-белок-связанный рецептор (GPCR) | биохимия» . Британская энциклопедия . Проверено 12 ноября 2017 .
  40. ^ a b «Аналоги нуклеозидов» . Молекулы . Проверено 13 ноября 2017 .
  41. ^ Jordheim LP, Durantel D, F Zoulim, Dumontet C (июнь 2013). «Достижения в разработке аналогов нуклеозидов и нуклеотидов для лечения рака и вирусных заболеваний». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 12 (6): 447–64. DOI : 10.1038 / nrd4010 . PMID 23722347 . S2CID 39842610 .  
  42. ^ Эвальд B, D Сампатх, Планкетт W (октябрь 2008). «Аналоги нуклеозидов: молекулярные механизмы, сигнализирующие о гибели клеток» . Онкоген . 27 (50): 6522–37. DOI : 10.1038 / onc.2008.316 . PMID 18955977 . 
  43. ^ Galmarini CM, Макки JR, Dumontet C (июль 2002). «Аналоги нуклеозидов и азотистые основания в лечении рака». Ланцет. Онкология . 3 (7): 415–24. DOI : 10.1016 / s1470-2045 (02) 00788-X . PMID 12142171 . 
  44. ↑ Menéndez-Arias L (июнь 2008 г.). «Механизмы устойчивости к ингибиторам нуклеозидных аналогов обратной транскриптазы ВИЧ-1». Вирусные исследования . 134 (1–2): 124–46. DOI : 10.1016 / j.virusres.2007.12.015 . PMID 18272247 .