Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
фосфолипаза А2
Phospholipases2.png
Сайты расщепления фосфолипаз. Обратите внимание, что фермент, который проявляет активность как PLA1, так и PLA2, называется фосфолипазой B.
Идентификаторы
Номер ЕС3.1.1.4
Количество CAS9001-84-7
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmigo / QuickGO
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки
Фосфолипаза А2
1poc.png
Фосфолипаза A2 sPLA2 пчелиного яда. Средняя плоскость липидного бислоя - черные точки. Граница области углеводородного ядра - красные точки (внеклеточная сторона). Слой липидных фосфатов - желтые точки.
Идентификаторы
СимволФосфолип_A2_1
PfamPF00068
ИнтерПроIPR001211
PROSITEPDOC00109
SCOP21bbc / SCOPe / SUPFAM
OPM суперсемейство82
Белок OPM1g4i
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumрезюме структуры

Фосфолипазы А2 ( PLA2s ) EC 3.1.1.4 представляют собой ферменты, которые расщепляют жирную кислоту во втором положении фосфолипидов , гидролизуя связь между вторым «хвостом» жирной кислоты и молекулой глицерина . Эта конкретная фосфолипаза специфически распознает sn-2- ацильную связь фосфолипидов и каталитически гидролизует эту связь, высвобождая арахидоновую кислоту и лизофосфатидную кислоту . При выходе модификации с помощью циклооксигеназы или липоксигеназы ,арахидоновая кислота превращается в активные соединения, называемые эйкозаноидами . Эйкозаноиды включают простагландины и лейкотриены , которые классифицируются как противовоспалительные и воспалительные медиаторы. [1]

Ферменты PLA2 обычно обнаруживаются в тканях млекопитающих, а также в яде паукообразных, насекомых и змей. [2] Яд змей и насекомых в основном состоит из мелиттина , который является стимулятором PLA2. Из-за повышенного присутствия и активности PLA2 в результате укуса змеи или насекомого, арахидоновая кислота высвобождается из фосфолипидной мембраны непропорционально. В результате на месте возникает воспаление и боль. [3] Существуют также прокариотические фосфолипазы А2 .

Дополнительные типы фосфолипаз включают в себя фосфолипазы А1 , фосфолипазы B , фосфолипазы С и фосфолипазы D . [4]

Семьи [ править ]

Фосфолипазы А2 включают несколько неродственных семейств белков с общей ферментативной активностью. Два наиболее известных семейства - секретируемые цитозольные фосфолипазы А2. Другие семейства включают Ca 2+ -независимую PLA2 (iPLA2) и липопротеин-ассоциированные PLA2 (lp-PLA2), также известные как фактор активации тромбоцитов ацетилгидролаза (PAF-AH).

Секретируемые фосфолипазы A2 (sPLA2) [ править ]

В внеклеточные формы фосфолипаз А2 были выделены из различных ядов ( змеи , пчелы и осы ), практически из всех изученных млекопитающих ткани ( в том числе поджелудочной железы и почки ), а также от бактерий . Им требуется Ca 2+ для активности.

Панкреатический sPLA2 служит для начального переваривания фосфолипидных соединений в диетическом жире . Фосфолипазы яда помогают иммобилизовать добычу, способствуя лизису клеток [ необходима цитата ] .

У мышей sPLA2 группы III участвуют в созревании сперматозоидов [5], а группа X, как полагают, участвует в емкости сперматозоидов . [6]

Было показано, что sPLA2 способствует воспалению у млекопитающих, катализируя первую стадию пути арахидоновой кислоты , расщепляя фосфолипиды , что приводит к образованию жирных кислот, включая арахидоновую кислоту . Затем эта арахидоновая кислота метаболизируется с образованием нескольких воспалительных и тромбогенных молекул. Избыточные уровни sPLA2 , как полагают, вносят вклад в нескольких воспалительных заболеваниях , и были показаны , чтобы способствовать воспалению сосудов коррелируют с коронарными событиями в ишемической болезни сердца и острый коронарном синдроме , [7] и , возможно , приводят кострый респираторный дистресс-синдром [8] и прогрессирование тонзиллита . [9]

У детей повышенный уровень sPLA2 был связан с воспалением, которое, как считается, обостряет астму [10] и воспалением поверхности глаза ( сухость глаз ). [11]

Повышенная активность sPLA2 наблюдается в спинномозговой жидкости людей с болезнью Альцгеймера и рассеянным склерозом и может служить маркером увеличения проницаемости гематоэнцефалического барьера . [12]

Существуют атипичные члены семейства фосфолипаз А2, такие как PLA2G12B, которые не обладают активностью фосфолипазы с типичным субстратом фосфолипазы. [13] Отсутствие ферментативной активности PLA2G12B указывает на то, что он может иметь уникальную функцию, отличную от других sPLA2. Было показано, что у мышей с нулевым уровнем PLA2G12B уровни ЛПОНП были значительно снижены, что позволяет предположить, что это может влиять на секрецию липопротеинов [14] [15]

Цитозольные фосфолипазы A2 (cPLA2) [ править ]

Внутриклеточный , группа IV PLA2 также Са-зависимые, но они имеют различные 3D структуру и значительно больше , чем секретируемый PLA2 (более 700 остатков). Они включают домен C2 и большой каталитический домен.

Эти фосфолипазы участвуют в процессах передачи сигналов клеток , таких как воспалительная реакция . Они высвобождают арахидоновую кислоту из фосфолипидов мембран. Арахидоновая кислота является как сигнальной молекулой, так и предшественником синтеза других сигнальных молекул, называемых эйкозаноидами . К ним относятся лейкотриены и простагландины . Некоторые эйкозаноиды синтезируются из диацилглицерина , высвобождаемого из липидного бислоя фосфолипазой C (см. Ниже).

Фосфолипазы А2 можно классифицировать на основе гомологии последовательностей. [16]

Липопротеин-ассоциированные PLA2 (lp-PLA2) [ править ]

Основная статья: липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2

Повышенные уровни lp-PLA2 связаны с сердечными заболеваниями и могут способствовать развитию атеросклероза . [17] Хотя роль LP-PLA2 при атеросклерозе может зависеть от его носителя в плазме, и несколько линий доказательств предполагают, что связанный с HDL Lp-PLA2 может существенно способствовать антиатерогенной активности HDL. [18]

Механизм [ править ]

Предполагаемый каталитический механизм sPLA2 поджелудочной железы инициируется комплексом His-48 / Asp-99 / кальций в активном центре. Ион кальция поляризует кислород карбонила sn-2, а также координируется с каталитической молекулой воды w5. Его-48 улучшает нуклеофильность из каталитической воды через мостиковые молекулы воды, второй W6. Было высказано предположение, что для преодоления расстояния между каталитическим гистидином и сложным эфиром необходимы две молекулы воды . Основность Его-48 , как полагают, быть повышена с помощью водородной св зи с Asp-99. аспарагинзамена His-48 поддерживает активность дикого типа, поскольку функциональная амидная группа аспарагина может также снижать pKa или константу кислотной диссоциации мостиковой молекулы воды. Состояние ограничения скорости характеризуется как разложение тетраэдрического промежуточного соединения, состоящего из оксианиона, координированного кальцием . Роль кальция также может дублироваться другими относительно небольшими катионами, такими как кобальт и никель. [19] Прежде чем стать активным в пищеварении, проформа PLA2 активируется трипсином.

Крупным планом активный центр PLA2 с ингибитором фосфатного фермента . Ион кальция (розовый) координируется с фосфатом (голубой). Фосфат имитирует тетраэдрический промежуточный блок, блокирующий доступ субстрата к активному центру . Также показаны His- 48, Asp-99 и 2 молекулы воды. [20]
Механизм гидролиза, катализируемого PLA2

PLA2 также можно охарактеризовать как имеющий канал с гидрофобной стенкой, в котором гидрофобные аминокислотные остатки, такие как Phe , Leu и Tyr, служат для связывания субстрата. Другой компонент PLA2 - это семь дисульфидных мостиков , которые влияют на регуляцию и стабильную укладку белка. [19]

Биологические эффекты [ править ]

Действие PLA2 может высвобождать гистамин из тучных клеток брюшины крысы. [21] Он также вызывает высвобождение гистамина в базофилах человека. [22]

Регламент [ править ]

Из-за важности PLA2 в воспалительных реакциях регуляция фермента имеет важное значение. cPLA2 регулируется фосфорилированием и концентрацией кальция. cPLA2 фосфорилируется в МАРК на серин -505. Когда фосфорилирование сочетается с притоком ионов кальция, cPLA2 стимулируется и может перемещаться к мембране, чтобы начать катализ . [23]

Фосфорилирование cPLA2 может быть результатом связывания лиганда с рецепторами, включая:

  • 5-HT2 рецепторы [24]
  • mGLUR1 [24]
  • рецептор bFGF [24]
  • Рецептор IFN-α [24]
  • Рецептор IFN-γ [24]

В случае воспаления применение глюкокортикоидов стимулирует (опосредовано на уровне гена) выработку липокортина, который может ингибировать cPLA2 и уменьшать воспалительную реакцию.

Актуальность при неврологических расстройствах [ править ]

В нормальных клетках мозга регуляция PLA2 обеспечивает баланс между превращением арахидоновой кислоты в провоспалительные медиаторы и ее повторным включением в мембрану. В отсутствие строгой регуляции активности PLA2 продуцируется непропорционально большое количество провоспалительных медиаторов. Возникающий в результате индуцированный окислительный стресс и нейровоспаление аналогичны неврологическим заболеваниям, таким как болезнь Альцгеймера , эпилепсия , рассеянный склероз , ишемия . Лизофосфолипиды - это еще один класс молекул, высвобождаемых из мембраны, которые являются предшествующими предшественниками факторов активации тромбоцитов.(PAF). Аномальные уровни сильнодействующего PAF также связаны с неврологическим повреждением. Оптимальный ингибитор фермента будет специфически воздействовать на активность PLA2 на мембранах нервных клеток уже в условиях окислительного стресса и сильного воспаления . Таким образом, специфические ингибиторы PLA2 мозга могут быть фармацевтическим подходом к лечению нескольких расстройств, связанных с нервной травмой. [25]

Повышение активности фосфолипазы А2 - это реакция острой фазы, которая усиливается во время воспаления, что также заметно выше при грыжах диска нижней части спины по сравнению с ревматоидным артритом . [ необходима цитата ] Это смесь воспаления и вещества P, которые вызывают боль. [ необходима цитата ]

Повышение уровня фосфолипазы A2 также связано с нейропсихиатрическими расстройствами, такими как шизофрения и общие расстройства развития (например, аутизм ), хотя задействованные механизмы неизвестны. [26]

Изоферменты [ править ]

Человеческие фосфолипазы A2 изоферменты включают в себя:

  • Группа I: PLA2G1B
  • Группа II: PLA2G2A , PLA2G2C , PLA2G2D , PLA2G2E , PLA2G2F.
  • Группа III: PLA2G3
  • Группа IV: PLA2G4A , PLA2G4B , PLA2G4C , PLA2G4D , PLA2G4E , PLA2G4F.
  • Группа V: PLA2G5
  • Группа VI: PLA2G6
  • Группа VII: PLA2G7
  • Группа X: PLA2G10
  • Группа XII: PLA2G12A , PLA2G12B

Кроме того, следующие человеческие белки содержат домен фосфолипазы A2 :

  • OC90

См. Также [ править ]

  • Пол Сиглер

Ссылки [ править ]

  1. ^ Деннис EA (май 1994). «Разнообразие групповых типов, регуляция и функции фосфолипазы А2». Журнал биологической химии . 269 (18): 13057–60. PMID  8175726 .
  2. ^ Николас ДП, Лин Y, G Ламбы, Ghomashchi Ж, Lazdunski М, Джелб МН (март 1997). «Локализация структурных элементов фосфолипазы А2 пчелиного яда, участвующих в связывании рецепторов N-типа и нейротоксичности» . Журнал биологической химии . 272 (11): 7173–81. DOI : 10.1074 / jbc.272.11.7173 . PMID 9054413 . 
  3. ^ Argiolas A, Пизано JJ (ноябрь 1983). «Усиление активности фосфолипазы A2 мастопаранами, новым классом пептидов, дегранулирующих тучные клетки из яда осы» . Журнал биологической химии . 258 (22): 13697–702. PMID 6643447 . 
  4. ^ Кокс, Майкл; Нельсон, Дэвид Р .; Ленингер, Альберт Л (2005). Принципы биохимии Ленингера (4-е изд.). Сан-Франциско: WH Freeman. ISBN 0-7167-4339-6.
  5. ↑ Sato H, Taketomi Y, Isogai Y, Miki Y, Yamamoto K, Masuda S, Hosono T, Arata S, Ishikawa Y, Ishii T, Kobayashi T, Nakanishi H, Ikeda K, Taguchi R, Hara S, Kudo I, Murakami М (май 2010 г.). «Группа III, секретируемая фосфолипазой А2, регулирует созревание и фертильность сперматозоидов придатка яичка у мышей» . Журнал клинических исследований . 120 (5): 1400–14. DOI : 10.1172 / JCI40493 . PMC 2860917 . PMID 20424323 .  
  6. ^ Эскофье Дж, JEMEL я, Tanemoto А, Taketomi Y, Payre С, Coatrieux С, Сато Н, Ямамото К, Масуда S, Пернет-Галлай К, Пьер В, Хара S, Мураками М, Де Ваард М, Ламбе G, Arnoult C (май 2010 г.). «Фосфолипаза A2 группы X высвобождается во время реакции акросомы сперматозоидов и контролирует исход фертильности у мышей» . Журнал клинических исследований . 120 (5): 1415–28. DOI : 10.1172 / JCI40494 . PMC 2860919 . PMID 20424324 .  
  7. ^ Mallat Z, Ламбо G, Tedgui A (ноябрь 2010). «Липопротеин-ассоциированные и секретируемые фосфолипазы A₂ при сердечно-сосудистых заболеваниях: роли в качестве биологических эффекторов и биомаркеров» . Тираж . 122 (21): 2183–200. DOI : 10.1161 / CIRCULATIONAHA.110.936393 . PMID 21098459 . 
  8. ^ De Luca D, Minucci A, Cogo P, Capoluongo ED, Conti G, D Pietrini, Carnielli В.П., Piastra M (январь 2011). «Путь секреторной фосфолипазы A₂ во время педиатрического острого респираторного дистресс-синдрома: предварительное исследование». Педиатрическая реанимация . 12 (1): e20-4. DOI : 10,1097 / PCC.0b013e3181dbe95e . PMID 20351613 . 
  9. ^ Ezzeddini R, Darabi М, Гасей В, Джаббарях Могхаддадут Y, Джаббари Y, Abdollahi S, Rashtchizadeh Н, Gharahdaghi А, Darabi М, Ansarin М, Shaaker М, Samadi А, Karamravan J (апрель 2012). «Активность циркулирующей фосфолипазы-A2 при обструктивном апноэ во сне и рецидивирующем тонзиллите». Международный журнал детской оториноларингологии . 76 (4): 471–4. DOI : 10.1016 / j.ijporl.2011.12.026 . PMID 22297210 . 
  10. ↑ Henderson WR, Oslund RC, Bollinger JG, Ye X, Tien YT, Xue J, Gelb MH (август 2011 г.). «Блокада индуцированного группой X фосфолипазы A2 (GX-sPLA2) воспаления дыхательных путей и гиперреактивности на модели астмы у мышей селективным ингибитором GX-sPLA2» . Журнал биологической химии . 286 (32): 28049–55. DOI : 10.1074 / jbc.M111.235812 . PMC 3151050 . PMID 21652694 .  
  11. ^ Wei Y, Эпштейн SP, Фукуока S, Birmingham NP, Li XM, Asbell PA (июнь 2011). «sPLA2-IIa усиливает воспаление глазной поверхности в экспериментальной модели мышей BALB / c с сухим глазом (DE)» . Исследовательская офтальмология и визуализация . 52 (7): 4780–8. DOI : 10.1167 / iovs.10-6350 . PMC 3175946 . PMID 21519031 .  
  12. ^ Chalbot S; Zetterberg H; Blennow K; Fladby T; Андреасен Н; Грундке-Икбал I; Икбал К. (январь 2011 г.). «Проницаемость барьера между кровью и спинномозговой жидкостью при болезни Альцгеймера» . Журнал болезни Альцгеймера . 25 (3): 505–15. DOI : 10,3233 / JAD-2011-101959 . PMC 3139450 . PMID 21471645 .  
  13. ^ Александра Алякна; Сынбум Чой; Холли Сэвидж; Рэйчел Хагеман Блэр; Тунцзюнь Гу; Карен Л. Свенсон; Гэри А. Черчилль; Мэтт Хиббс; Рон Корстанье (август 2012 г.). «Pla2g12b и Hpn - это гены, идентифицированные мутагенезом ENU мыши, которые влияют на холестерин ЛПВП» . PLOS ONE . 7 (8): e43139. DOI : 10.1371 / journal.pone.0043139 . PMC 3422231 . PMID 22912808 .  
  14. ↑ Guan M, Qu L, Tan W, Chen L, Wong CW (февраль 2011 г.). «Ядерный фактор-4 альфа гепатоцитов регулирует метаболизм триглицеридов в печени частично через секретируемую фосфолипазу A2 GXIIB» . Гепатология . 53 (2): 458–466. DOI : 10.1002 / hep.24066 . PMID 21274867 . 
  15. ↑ Li X, Jiang H, Qu L, Yao W, Cai H, Chen L, Peng T (январь 2014 г.). «Ядерный фактор гепатоцитов 4α и нижестоящая секретируемая фосфолипаза A2 GXIIB регулируют продукцию вируса инфекционного гепатита С» . J Virol . 88 (1): 612–627. DOI : 10,1128 / JVI.02068-13 . PMC 3911757 . PMID 24173221 .  
  16. ↑ Six DA, Деннис EA (октябрь 2000 г.). «Расширяющееся суперсемейство ферментов фосфолипазы А (2): классификация и характеристика». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1488 (1–2): 1–19. DOI : 10.1016 / S1388-1981 (00) 00105-0 . PMID 11080672 . 
  17. ^ Виленски RL, Ши Y, Молер ER, Hamamdzic D, Бургерт М, Ли Дж, Postle А, Fenning РС, Боллинджер Ю.Г., Хоффман BE, Pelchovitz ди - джей, Янг Дж, Mirabile RC, Уэбб CL, Чжан L, Чжан Р, Джелб MH, Уокер М.С., Залевски А., Macphee CH (октябрь 2008 г.). «Ингибирование липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 снижает развитие сложных коронарных атеросклеротических бляшек» . Природная медицина . 14 (10): 1059–66. DOI : 10.1038 / nm.1870 . PMC 2885134 . PMID 18806801 .  
  18. ^ Теллис CC, Tselepis AD (2009). «Роль липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 при атеросклерозе может зависеть от ее липопротеинового носителя в плазме». Biochim Biophys Acta . 1791 (5): 327–38. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2009.02.015 . PMID 19272461 . 
  19. ^ а б Берг О.Г., Гелб М.Х., Цай М.Д., Джейн М.К. (сентябрь 2001 г.). «Межфазная энзимология: секретируемая фосфолипаза А (2) -парадигма». Химические обзоры . 101 (9): 2613–54. DOI : 10.1021 / cr990139w . PMID 11749391 . Страницу 2640 
  20. ^ PDB : 1FXF ; Пан YH, Эпштейн TM, Jain MK, Bahnson BJ (январь 2001 г.). «Пять копланарных сайтов связывания анионов на одной стороне фосфолипазы A2: связь с интерфейсом связывания». Биохимия . 40 (3): 609–17. DOI : 10.1021 / bi002514g . PMID 11170377 . 
  21. ^ Чой SH1, Сакамото Т., Фукутоми О., Инагаки Н., Мацуура Н., Нагаи Х, Кода А. "Фармакологическое исследование фосфолипазой А2-индуцированного высвобождения гистамина из перитонеальных тучных клеток крысы". J Pharmacobiodyn. 1989 сентябрь; 12 (9): 517-22.
  22. ↑ Morita Y, Aida N, Miyamoto T (август 1983). «Роль активации фосфолипазы A2 в высвобождении гистамина из базофилов человека». Аллергия . 38 (6): 413–8. DOI : 10.1111 / j.1398-9995.1983.tb05084.x . PMID 6194706 . 
  23. ↑ Лесли CC (июль 1997 г.). «Свойства и регуляция цитозольной фосфолипазы А2» . Журнал биологической химии . 272 (27): 16709–12. DOI : 10.1074 / jbc.272.27.16709 . PMID 9201969 . 
  24. ^ а б в г д Уолтер Ф. Борон (2003). Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход . Elsevier / Saunders. п. 103. ISBN 1-4160-2328-3.
  25. ^ Фаруки А.А., Ong WY, Horrocks LA (сентябрь 2006). «Ингибиторы активности фосфолипазы А2 мозга: их нейрофармакологические эффекты и терапевтическое значение для лечения неврологических расстройств». Фармакологические обзоры . 58 (3): 591–620. DOI : 10,1124 / pr.58.3.7 . PMID 16968951 . 
  26. ^ Bell JG, Маккинли EE, Дик JR, Макдональд DJ, Бойл RM, Глен AC (октябрь 2004). «Незаменимые жирные кислоты и фосфолипаза А2 при расстройствах аутистического спектра». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 71 (4): 201–4. DOI : 10.1016 / j.plefa.2004.03.008 . PMID 15301788 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Фосфолипаза + A2 в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)