Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Рецептор фактора роста тромбоцитов
PDGFR-beta 3MJG.png
Изображение на ленте двух молекул человеческого рецептора PDGF бета (желтый и пурпурный) в комплексе с димерным PDGF-B (голубой и зеленый). [1]
Идентификаторы
СимволPDGFR
PfamPF04692
ИнтерПроIPR006782
Мембранома1204
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры
рецептор фактора роста тромбоцитов, альфа-полипептид
Идентификаторы
СимволPDGFRA
Ген NCBI5156
HGNC8803
OMIM173490
RefSeqNM_006206
UniProtP16234
Прочие данные
LocusChr. 4 кв. 12
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
рецептор фактора роста тромбоцитов, бета-полипептид
Идентификаторы
СимволPDGFRB
Альт. символыPDGFR
Ген NCBI5159
HGNC8804
OMIM173410
RefSeqNM_002609
UniProtP09619
Прочие данные
LocusChr. 5 q31-q32
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Рецепторы фактора роста тромбоцитов ( PDGF-R ) представляют собой рецепторы тирозинкиназы клеточной поверхности для членов семейства факторов роста тромбоцитов (PDGF). PDGF субъединиц -A и -B , являются важными факторами , регулирующими клеточную пролиферацию , дифференцировку клеток , клеточный рост , развитие и многих заболеваний , в том числе рака . [2] Существует две формы PDGF-R, альфа и бета, каждая из которых кодируется разными генами. [3] В зависимости от того, какой фактор роста связан, PDGF-R гомо- или гетеродимеризуется. [4]

Механизм действия [ править ]

Семьи ФРПТА состоит из PDGF-A, -B, -C и -D, которые образуют либо гомо- или гетероатомы димеры (PDGF-AA, -AB, -BB, -CC, -DD). Четыре PDGF неактивны в своих мономерных формах. PDGF связываются с рецепторами протеинтирозинкиназы, рецепторами PDGF-α и -β. Эти две изоформы рецепторов димеризуются при связывании димера PDGF, что приводит к трем возможным комбинациям рецепторов, а именно -αα, -ββ и -αβ. Внеклеточная область рецептора состоит из пяти иммуноглобулинов -подобных доменов , в то время как внутриклеточная часть является тирозинкиназадомен. Сайты связывания лиганда рецепторов расположены в трех первых иммуноглобулиноподобных доменах. PDGF-CC специфически взаимодействует с PDGFR-αα и -αβ, но не с -ββ, и тем самым напоминает PDGF-AB. PDGF-DD связывается с PDGFR-ββ с высокой аффинностью и с PDGFR-αβ в значительно меньшей степени и поэтому считается специфичным для PDGFR-ββ. PDGF-AA связывается только с PDGFR-αα, тогда как PDGF-BB является единственным PDGF, который может связывать все три комбинации рецепторов с высокой аффинностью. [5]

Димеризация является необходимым условием для активации от киназы . Активация киназы визуализируется как фосфорилирование тирозина рецепторных молекул, которое происходит между димеризованными рецепторными молекулами ( трансфосфорилирование ). В сочетании с димеризацией и активацией киназы молекулы рецептора претерпевают конформационные изменения , которые позволяют базальной активности киназы фосфорилировать критический остаток тирозина , тем самым «разблокируя» киназу, что приводит к полной ферментативной активности, направленной на другие остатки тирозина в молекулах рецептора, например а также другие субстратыдля киназы. Экспрессия обоих рецепторов и каждого из четырех PDGF находится под независимым контролем, что дает системе PDGF / PDGFR высокую гибкость. Различные типы клеток сильно различаются по соотношению экспрессируемых изоформ PDGF и PDGFR. Различные внешние стимулы, такие как воспаление , эмбриональное развитие или дифференцировка, модулируют экспрессию клеточных рецепторов, позволяя связывать одни PDGF, но не другие. Кроме того, некоторые клетки отображают только одну из изоформ PDGFR, в то время как другие клетки экспрессируют обе изоформы одновременно или по отдельности.

Взаимодействие с молекулами передачи сигнала [ править ]

Сайты фосфорилирования тирозина в рецепторах факторов роста служат двум основным целям - контролировать состояние активности киназы и создавать сайты связывания для молекул, передающих сигнал ниже по течению , которые во многих случаях также являются субстратами для киназы. Вторая часть тирозинкиназного домена в рецепторе PDGFβ фосфорилируется по Tyr-857, и мутантные рецепторы, несущие фенилаланин в этом положении, обладают пониженной киназной активностью. Таким образом, Tyr-857 играет роль в положительной регуляции киназной активности. [6] Сайты фосфорилирования тирозина, участвующие в связывании молекул передачи сигнала, были идентифицированы в прилегающем мембранном домене, киназной вставке и на С-конце.хвост в рецепторе PDGFβ. Фосфорилированный остаток тирозина и, как правило, три соседних С-концевых аминокислотных остатка образуют специфические сайты связывания для молекул, передающих сигнал. Связывание с этими сайтами включает обычные консервативные участки, обозначаемые доменом гомологии Src (SH) 2 и / или фосфотирозином.Связывание доменов (PTB). Специфичность этих взаимодействий, по-видимому, очень высока, поскольку мутантные рецепторы, несущие остатки фенилаланина в одном или нескольких различных сайтах фосфорилирования, обычно не обладают способностью связывать молекулу-мишень, передающую сигнал. Молекулы сигнальной трансдукции либо обладают различной ферментативной активностью, либо являются адапторными молекулами, которые в некоторых, но не во всех случаях обнаруживаются в комплексах с субъединицами, обладающими каталитической активностью. При взаимодействии с активированным рецептором каталитическая активность активируется за счет фосфорилирования тирозина или других механизмов, генерируя сигнал, который может быть уникальным для каждого типа молекулы, передающей сигнал.

Изучение различных сигнальных каскадов, индуцированных RTK, установило пути Ras / митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), PI-3 киназы и фосфолипазы-γ (PLCγ) в качестве ключевых нижестоящих медиаторов передачи сигналов PDGFR. [7] [8] Кроме того, было установлено, что активация STAT3, зависящая от активных форм кислорода (АФК), является ключевым нижестоящим медиатором передачи сигналов PDGFR в гладкомышечных клетках сосудов. [9]

Путь MAPK [ править ]

Адаптерный белок Grb2 образует комплекс с Sos за счет домена Grb2 SH3 . Grb2 (или комплекс Grb2 / Sos) рекрутируется на мембрану посредством связывания домена SH2 Grb2 с активированным PDGFR-связанным SHP2 (также известным как PTPN11 , цитозольный PTP ), тем самым обеспечивая взаимодействие с Ras и обмен GDP на GTP на Рас . В то время как взаимодействие между Grb2 и PDGFR происходит посредством взаимодействия с белком SHP2, Grb2 вместо этого связывается с активированным EGFR через Shc , другой адаптерный белок, который образует комплекс со многими рецепторами через свой домен PTB . [10] После активации Ras взаимодействует с несколькими белками, а именно с Raf. Активированный Raf стимулирует MAPK-киназу (MAPKK или MEK) путем фосфорилирования остатка серина в его петле активации . Затем MAPKK фосфорилирует MAPK (ERK1 / 2) по остаткам T и Y в петле активации, что приводит к ее активации. Активированный MAPK фосфорилирует различные цитоплазматические субстраты, а также факторы транскрипции при транслокации в ядро. Было обнаружено, что члены семейства MAPK регулируют различные биологические функции путем фосфорилирования определенных молекул-мишеней (таких как факторы транскрипции, другие киназы и т. Д.), Расположенных в клеточной мембране, цитоплазме.и ядро, и, таким образом, вносят вклад в регуляцию различных клеточных процессов, таких как пролиферация, дифференцировка, апоптоз и иммуноответы .

Путь PI3K [ править ]

Фосфолипидкиназа класса IA, киназа PI-3, активируется большинством RTK. Подобно другим белкам, содержащим домен SH2, киназа PI-3 образует комплекс с сайтами PY на активированных рецепторах. Основная функция активации PI3K - это генерация PIP3, который функционирует в качестве второго мессенджера для активации нижестоящих тирозинкиназ Btk и Itk, Ser / Thr киназ PDK1 и Akt (PKB). Основные биологические функции активации Akt можно разделить на три категории - выживание, пролиферация и рост клеток. Также известно, что Akt причастен к нескольким видам рака, особенно к раку груди. PLCγ немедленно рекрутируется активированной RTK посредством связывания ее доменов SH2 с фосфотирозином.сайты рецептора. После активации PLCγ гидролизует свой субстрат PtdIns (4,5) P2 и образует два вторичных мессенджера, диацилглицерин и Ins (1,4,5) P3. Ins (1,4,5) P3 стимулирует высвобождение Ca 2+ из внутриклеточных источников. Затем Ca 2+ связывается с кальмодулином, который впоследствии активирует семейство кальмодулинзависимых протеинкиназ (CamKs). Кроме того, как диацилглицерин, так и Ca 2+ активируют членов семейства PKC. Вторичные мессенджеры, генерируемые гидролизом PtdIns (4,5) P2, стимулируют множество внутриклеточных процессов, таких как пролиферация, ангиогенез, подвижность клеток.

См. Также [ править ]

  • Рецепторная тирозинкиназа
  • PDGF
  • Иматиниб
  • PDGFRA
  • PDGFRB
  • Креноланиб (CP-868,596-26)

Ссылки [ править ]

  1. ^ PDB : 3MJG ; Шим А.Х., Лю Х., Фосиа П.Дж., Чен Х, Линь ПК, Хе Х (июнь 2010 г.) «Структуры комплекса фактора роста тромбоцитов / пропептида и комплекса фактора роста тромбоцитов / рецептора» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (25): 11307–12. DOI : 10.1073 / pnas.1000806107 . PMC  2895058 . PMID  20534510 .; визуализируется с использованием PyMOL .
  2. Перейти ↑ Williams LT (март 1989 г.). «Передача сигнала рецептором фактора роста тромбоцитов». Наука . 243 (4898): 1564–70. DOI : 10.1126 / science.2538922 . PMID 2538922 . 
  3. ^ Heldin CH, Westermark B (апрель 1989). «Фактор роста тромбоцитов: три изоформы и два типа рецепторов». Тенденции в генетике . 5 (4): 108–11. DOI : 10.1016 / 0168-9525 (89) 90040-1 . PMID 2543106 . 
  4. ^ Heldin CH, Ostman A, Eriksson A, Siegbahn A, Claesson-Welsh L, Westermark B (март 1992). «Фактор роста тромбоцитов: изоформа-специфическая передача сигналов через гетеродимерные или гомодимерные рецепторные комплексы». Kidney International . 41 (3): 571–4. DOI : 10.1038 / ki.1992.84 . PMID 1315403 . 
  5. Перейти ↑ Cao Y, Cao R, Hedlund EM (июль 2008 г.). «R Регулирование ангиогенеза и метастазирования опухолей с помощью сигнальных путей FGF и PDGF». Журнал молекулярной медицины . 86 (7): 785–9. DOI : 10.1007 / s00109-008-0337-z . PMID 18392794 . S2CID 21872247 .  
  6. ^ Kazlauskas A, Cooper JA (сентябрь 1989). «Аутофосфорилирование рецептора PDGF в области вставки киназы регулирует взаимодействия с клеточными белками». Cell . 58 (6): 1121–33. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (89) 90510-2 . PMID 2550144 . S2CID 25586248 .  
  7. ^ Валюса M, Kazlauskas A (апрель 1993). «Фосфолипаза C-гамма 1 и фосфатидилинозитол 3 киназа являются нижестоящими медиаторами митогенного сигнала рецептора PDGF». Cell . 73 (2): 321–34. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90232-F . PMID 7682895 . S2CID 36305139 .  
  8. ^ Montmayeur ДП, Валюса М, Vandenheede Дж, Kazlauskas А (декабрь 1997 г.). «Рецептор бета-фактора роста тромбоцитов запускает множество цитоплазматических сигнальных каскадов, которые поступают в ядро ​​в качестве различимых входов» . Журнал биологической химии . 272 (51): 32670–8. DOI : 10.1074 / jbc.272.51.32670 . PMID 9405485 . 
  9. ^ Блажевич T, Schwaiberger А.В., Шрайнер CE, Schachner D, Schaible AM, Grojer CS, Атанасов А.Г., Werz O, Dirsch В.М., Heiss EH (декабрь 2013). «12/15-липоксигеназа способствует индуцированной фактором роста тромбоцитов активации сигнального преобразователя и активатора транскрипции 3» . Журнал биологической химии . 288 (49): 35592–603. DOI : 10.1074 / jbc.M113.489013 . PMC 3853304 . PMID 24165129 .  
  10. ^ Шлессингер, J. Сигнальные белки SH2 / SH3. Curr. Соч. Gen. Dev. 1994, 4 (1): 25-30.

Внешние ссылки [ править ]

  • Тромбоцитарные рецепторы + фактор роста + фактор + в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)