Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с полимеразы поли-АДФ-рибозы )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Для использования в других целях, см PARP (значения) .
НАД + АДФ-рибозилтрансфераза
Идентификаторы
Номер ЕС2.4.2.30
Количество CAS58319-92-9
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки
АДФ рибоза
Никотинамид аденин динуклеотид

Поли (АДФ-рибоза) полимераза ( PARP ) - это семейство белков, участвующих в ряде клеточных процессов, таких как репарация ДНК , стабильность генома и запрограммированная гибель клеток . [1]

Члены семьи PARP [ править ]

Семья PARP состоит из 17 членов (предположительно 10). [ необходима цитата ] Все они имеют очень разные структуры и функции в клетке.

  • PARP1 , PARP2 , VPARP ( PARP4 ), Tankyrase-1 и -2 (PARP-5a или TNKS и PARP-5b или TNKS2 ) обладают подтвержденной активностью PARP. [ необходима цитата ]
  • Другие включают PARP3 , PARP6 , TIPARP (или «PARP7»), PARP8 , PARP9 , PARP10 , PARP11 , PARP12 , PARP14 , PARP15 и PARP16 .

Структура [ править ]

PARP состоит из четырех представляющих интерес доменов: ДНК-связывающего домена , расщепленного каспазой домена (см. Ниже), домена авто-модификации и каталитического домена . ДНК-связывающий домен состоит из двух мотивов « цинковые пальцы» . В присутствии поврежденной ДНК (вырезанной из пары оснований) ДНК-связывающий домен будет связывать ДНК и вызывать конформационный сдвиг . Было показано, что это связывание происходит независимо от других доменов. Это неотъемлемая часть модели программируемой гибели клеток, основанной на расщеплении каспаз.ингибирование PARP. Домен авто-модификации отвечает за высвобождение белка из ДНК после катализа. Кроме того, он играет важную роль в инактивации, вызванной расщеплением.

Функции [ править ]

Основная роль PARP (обнаруженного в ядре клетки ) заключается в обнаружении и инициировании немедленного клеточного ответа на метаболические, химические или радиационно-индуцированные разрывы одноцепочечной ДНК (SSB) путем передачи сигналов ферментативному аппарату, участвующему в репарации SSB .

Как только PARP обнаруживает SSB, он связывается с ДНК , претерпевает структурные изменения и начинает синтез полимерной цепи аденозиндифосфат-рибозы (поли (АДФ-рибоза) или PAR), которая действует как сигнал для других восстанавливающих ДНК. ферменты. Ферменты-мишени включают ДНК-лигазу III (LigIII), ДНК-полимеразу бета (polβ) и каркасные белки, такие как ген 1, перекрестно комплементирующий рентгеновские лучи (XRCC1). После восстановления цепи PAR разрушаются с помощью поли (АДФ-рибозы) гликогидролазы (PARG). [2]

НАД + необходим в качестве субстрата для образования мономеров АДФ-рибозы. Считалось, что чрезмерная активация PARP может истощать запасы клеточного NAD + и вызывать прогрессирующее истощение АТФ и некротическую гибель клеток, поскольку окисление глюкозы ингибируется. [3] Но совсем недавно было высказано предположение, что ингибирование активности гексокиназы приводит к дефектам гликолиза ( Andrabi, PNAS 2014 ). Основная активность PARP также регулирует базальную биоэнергетику. [4] Обратите внимание, что PARP инактивируется расщеплением каспазой-3 во время запрограммированной гибели клеток .

Ферменты PARP важны для ряда клеточных функций [5], включая экспрессию воспалительных генов: [6] PARP1 необходим для индукции экспрессии гена ICAM-1 сердечными миоцитами [7] и гладкомышечными клетками в ответ на TNF. . [8]

Деятельность [ править ]

Каталитический домен отвечает за полимеризацию поли (АДФ-рибозы) . Этот домен имеет высококонсервативный мотив , общий для всех членов семейства PARP. Полимер PAR может достигать длины до 200 нуклеотидов перед тем, как вызвать апоптотические процессы. Образование полимера PAR аналогично образованию полимера ДНК из нуклеозидтрифосфатов. Для нормального синтеза ДНК требуется, чтобы пирофосфат действовал как уходящая группа, оставляя единственную фосфатную группу, связывающую сахара дезоксирибозы . PAR синтезируется с использованием никотинамида.(ДН) как уходящая группа. В результате пирофосфат остается связующей группой между сахарами рибозы, а не отдельными фосфатными группами. Это создает некоторую особую массу для моста PAR, который может играть дополнительную роль в передаче сигналов соты.

Роль в восстановлении порезов ДНК [ править ]

Одна из важных функций PARP - помощь в восстановлении разрывов одноцепочечной ДНК. Он связывает сайты с одноцепочечными разрывами своими N-концевыми цинковыми пальцами и привлекает XRCC1 , ДНК-лигазу III, ДНК-полимеразу бета и киназу к разрыву. Это называется эксцизионной репарацией основания (BER). Было показано, что PARP-2 олигомеризуется с PARP-1 и, следовательно, также участвует в BER. Также было показано, что олигомеризация стимулирует каталитическую активность PARP. PARP-1 также известен своей ролью в транскрипции через ремоделирование хроматина путем PAR-илирования гистонов и расслабления структуры хроматина, что позволяет транскрипционному комплексу получать доступ к генам.

PARP-1 и PARP-2 активируются однонитевыми разрывами ДНК, и мыши с нокаутом PARP-1 и PARP-2 имеют серьезные недостатки в репарации ДНК и повышенную чувствительность к алкилирующим агентам или ионизирующему излучению. [9]

Активность и продолжительность жизни PARP [ править ]

Активность PARP (которая в основном обусловлена ​​PARP1), измеренная в пермеабилизированных мононуклеарных лейкоцитарных клетках крови тринадцати видов млекопитающих (крысы, морские свинки, кролики, мартышки, овцы, свиньи, крупный рогатый скот, пигмеи шимпанзе, лошади, ослы, гориллы, слоны и люди) ) коррелирует с максимальной продолжительностью жизни вида. [10] Разница в активности между самыми долгоживущими (люди) и самыми короткоживущими (крысы) видами была 5-кратной. Хотя кинетика фермента (константа мономолекулярной скорости (kcat), Kmи ккат / км) двух ферментов существенно не различались, было обнаружено, что PARP-1 человека имеет вдвое более высокую способность к специфической автомодификации, чем фермент крысы, что, по мнению авторов, может частично объяснять более высокую активность PARP у людей, чем у крыс. [11] Линии лимфобластоидных клеток, полученные из образцов крови людей, которые были долгожителями (100 лет и старше), имеют значительно более высокую активность PARP, чем клеточные линии более молодых (от 20 до 70 лет) людей, [12] снова указывая на связь между продолжительностью жизни и ремонтные возможности.

Эти находки предполагают, что PARP-опосредованная репарация ДНК способствует долголетию млекопитающих. Таким образом, эти результаты подтверждают теорию старения о повреждении ДНК , которая предполагает, что неремонтированное повреждение ДНК является основной причиной старения и что способность к восстановлению ДНК способствует долголетию. [13] [14]

Роль танкирасов [ править ]

В tankyrases (TNKs) является PARPs , которые содержат анкириновые повторы , домен олигомеризации (SAM) и PARP каталитического домен (PCD). Танкирасы также известны как PARP-5a и PARP-5b. Они были названы по имени их взаимодействию с теломером -associated TERF1 белок и анкириновые повторами. Они могут позволить удаление комплексов, ингибирующих теломеразу, с концов хромосом для поддержания теломер. Через свой домен SAM и ANK они могут олигомеризоваться и взаимодействовать со многими другими белками, такими как TRF1, TAB182 ( TNKS1BP1 ), GRB14 , IRAP, NuMa, EBNA-1 и Mcl-1.. Они выполняют множество функций в клетке, например, везикулярный транспорт посредством взаимодействия в везикулах GLUT4 с инсулин-чувствительной аминопептидазой (IRAP). Он также играет роль в сборке митотического веретена благодаря взаимодействию с белком 1 ядерного митотического аппарата (NuMa), тем самым обеспечивая необходимую биполярную ориентацию . В отсутствие TNKs остановка митоза наблюдается в пре- анафазе через контрольную точку веретена Mad2 . TNK могут также PARsylate Mcl-1L и Mcl-1S и ингибировать как их про-, так и антиапоптотическую функцию; Актуальность этого пока не известна.

Роль в гибели клеток [ править ]

PARP может активироваться в клетках, испытывающих стресс и / или повреждение ДНК. Активированный PARP может истощить клетку АТФ в попытке восстановить поврежденную ДНК. Истощение АТФ в клетке приводит к лизису и гибели клетки (некрозу). [15] [16] PARP также обладает способностью вызывать запрограммированную гибель клеток за счет продукции PAR, который стимулирует митохондрии к высвобождению AIF . [17] Этот механизм, по-видимому, не зависит от каспаз. Расщепление PARP ферментами, такими как каспазы или катепсины, обычно инактивирует PARP. Размер фрагментов расщепления может дать представление о том, какой фермент был ответственен за расщепление, и может быть полезным при определении того, какой путь гибели клеток был активирован.

Роль в эпигенетической модификации ДНК [ править ]

PARP-опосредованная посттрансляционная модификация белков, таких как CTCF, может влиять на степень метилирования ДНК в динуклеотидах CpG (необходимы ссылки). Это регулирует инсуляторные свойства CTCF, может по-разному маркировать копию ДНК, унаследованную от материнской или отцовской ДНК, посредством процесса, известного как геномный импринтинг (требует проверки). Также было предложено, чтобы PARP влиял на степень метилирования ДНК путем прямого связывания с ДНК-метилтрансферазой DNMT-1 после присоединения цепей поли-АДФ-рибозы к себе после взаимодействия с CTCF и влияя на ферментативную активность DNMT1 (нужны ссылки).

Лечебное торможение [ править ]

Накоплен значительный объем доклинических и клинических данных по ингибиторам PARP при различных формах рака. В этом контексте важна роль PARP в репарации одноцепочечных разрывов ДНК, что приводит к репликационным повреждениям, которые не могут быть восстановлены, если репарация гомологичной рекомбинации (HRR) является дефектной, и приводит к синтетической летальности ингибиторов PARP в HRR- дефектный рак. Дефекты HRR классически связаны с мутациями BRCA1 и 2, связанными с семейным раком груди и яичников, но может быть много других причин дефектов HRR. Таким образом, ингибиторы PARP различных типов (например, олапариб) для мутантного BRCA рака груди и яичников могут выходить за пределы этих опухолей, если могут быть разработаны соответствующие биомаркеры для выявления дефектов HRR.Есть несколько дополнительных классов новых ингибиторов PARP, которые находятся на различных стадиях клинической разработки.[18]

Другой значительный объем данных относится к роли PARP при некоторых неонкологических показаниях. При ряде тяжелых острых заболеваний (таких как инсульт, нейротравма, шок кровообращения и острый инфаркт миокарда) ингибиторы PARP оказывают терапевтическое действие (например, уменьшение размера инфаркта или улучшение функции органа). Есть также данные наблюдений, демонстрирующие активацию PARP в образцах тканей человека. При этих показаниях к болезни сверхактивация PARP из-за оксидативного и ниттивного стресса вызывает некроз клеток и экспрессию провоспалительных генов, что способствует патологии заболевания. По мере того, как клинические испытания ингибиторов PARP при различных формах рака прогрессируют, есть надежда, что будет начата вторая линия клинических исследований, направленных на тестирование ингибиторов PARP при различных неонкологических показаниях.в процессе, называемом «терапевтическое перепрофилирование».[19]

Деактивация [ править ]

PARP инактивируется расщеплением каспазой . Считается, что нормальная инактивация происходит в системах с обширным повреждением ДНК. В этих случаях на восстановление повреждений будет вложено больше энергии, чем это возможно, так что энергия вместо этого будет извлекаться для других клеток в ткани посредством запрограммированной гибели клеток. Помимо деградации, есть недавние данные об обратимых механизмах подавления для PARP, среди которых есть «ауторегуляторная петля», которая управляется самим PARP1 и модулируется фактором транскрипции YY1 . [20]

Хотя расщепление каспазой in vitro происходит во всем семействе каспаз, предварительные данные предполагают, что каспаза-3 и каспаза-7 ответственны за расщепление in vivo . Расщепление происходит по аспарагиновой кислоте 214 и глицину.215, разделяя PARP на сегменты 24kDA и 89kDA. Меньший фрагмент включает мотив цинкового пальца, необходимый для связывания ДНК. Фрагмент 89 кДа включает домен автоматической модификации и каталитический домен. Предполагаемый механизм активации PCD посредством инактивации PARP основан на разделении ДНК-связывающей области и домена авто-модификации. ДНК-связывающая область способна делать это независимо от остального белка, расщепленного или нет. Однако он не может диссоциировать без домена автоматической модификации. Таким образом, ДНК-связывающий домен будет прикрепляться к поврежденному сайту и не сможет произвести репарацию, так как он больше не имеет каталитического домена. ДНК-связывающий домен предотвращает доступ других, нерасщепленных PARP к поврежденному сайту и инициацию восстановления. Эта модель предполагает, что эта «сахарная пробка»также может стать сигналом апоптоза.

Посадите PARPs [ править ]

Изучена роль поли (АДФ-рибозилирования) в ответах растений на повреждение ДНК, инфекцию и другие стрессы. [21] [22] PARP1 растений очень похож на PARP1 животных, но, что интересно, у Arabidopsis thaliana и, предположительно, других растений PARP2 играет более значительную роль, чем PARP1, в защитных ответах на повреждение ДНК и бактериальный патогенез. [23] PARP2 растений несет регуляторные и каталитические домены PARP с лишь промежуточным сходством с PARP1, и он несет N-концевые ДНК-связывающие мотивы SAP, а не ДНК-связывающие мотивы «цинковые пальцы» белков PARP1 растений и животных. [23]

См. Также [ править ]

  • Теория повреждений ДНК старения
  • Максимальный срок службы
  • PARP1
  • Класс ингибиторов PARP противораковых агентов
  • Parthanatos
  • Старение

Ссылки [ править ]

  1. Перейти ↑ Herceg Z, Wang ZQ (июнь 2001 г.). «Функции поли (АДФ-рибоза) полимеразы (PARP) в репарации ДНК, целостности генома и гибели клеток». Мутационные исследования . 477 (1–2): 97–110. DOI : 10.1016 / s0027-5107 (01) 00111-7 . PMID  11376691 .
  2. ^ Isabelle M, Moreel X, Gagné JP, Rouleau M, Ethier C, Gagné P и др. (Апрель 2010 г.). «Исследование взаимодействий PARP-1, PARP-2 и PARG с помощью масс-спектрометрии с аффинной очисткой» . Протеомная наука . 8 : 22. DOI : 10,1186 / 1477-5956-8-22 . PMC 2861645 . PMID 20388209 .  
  3. ^ Сабо C, Zingarelli B, O'Connor M, Зальцман AL (март 1996). «Разрыв цепи ДНК, активация поли (АДФ-рибоза) синтетазы и истощение клеточной энергии вовлечены в цитотоксичность макрофагов и гладкомышечных клеток, подвергшихся воздействию пероксинитрита» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (5): 1753–8. Bibcode : 1996PNAS ... 93.1753S . DOI : 10.1073 / pnas.93.5.1753 . PMC 39853 . PMID 8700830 .  
  4. ^ MODIS K, Геро D, Erdélyi K, Szoleczky P, DeWitt D, Сабо C (март 2012). «Клеточная биоэнергетика регулируется PARP1 в условиях покоя и во время окислительного стресса» . Биохимическая фармакология . 83 (5): 633–43. DOI : 10.1016 / j.bcp.2011.12.014 . PMC 3272837 . PMID 22198485 .  
  5. ^ Пискунова Т.С., Юрова М.Н., Овсянников А.И., Семенченко А.В., Забежинский М.А., Попович И.Г. и др. (2008). «Дефицит поли (АДФ-рибоза) полимеразы-1 (PARP-1) ускоряет старение и спонтанный канцерогенез у мышей» . Текущие исследования геронтологии и гериатрии . 2008 : 754190. дои : 10,1155 / 2008/754190 . PMC 2672038 . PMID 19415146 .  
  6. ^ Эспиноза Л.А., Smulson ME, Chen Z (май 2007). «Пролонгированная активность поли (АДФ-рибозы) полимеразы-1 регулирует вызванную JP-8 устойчивую экспрессию цитокинов в альвеолярных макрофагах». Свободная радикальная биология и медицина . 42 (9): 1430–40. DOI : 10.1016 / j.freeradbiomed.2007.01.043 . PMID 17395016 . 
  7. ^ Zingarelli B, Зальцман AL, Сабо C (июль 1998). «Генетическое нарушение поли (АДФ-рибоза) синтетазы ингибирует экспрессию Р-селектина и молекулы-1 межклеточной адгезии при ишемии / реперфузии миокарда» . Циркуляционные исследования . 83 (1): 85–94. DOI : 10.1161 / 01.res.83.1.85 . PMID 9670921 . 
  8. ^ Zerfaoui М, Suzuki Y, Naura А.С., Ганс СР, Николс С, Boulares АГ (январь 2008). «Ядерная транслокация p65 NF-kappaB достаточна для экспрессии VCAM-1, но не ICAM-1 в гладкомышечных клетках, стимулированных TNF: дифференциальная потребность в экспрессии и взаимодействии PARP-1» . Сотовая связь . 20 (1): 186–94. DOI : 10.1016 / j.cellsig.2007.10.007 . PMC 2278030 . PMID 17993261 .  
  9. ^ Bürkle А, Brabeck С, Дифенбах Дж, Бенеке S (май 2005 г.). «Возникающая роль поли (АДФ-рибоза) полимеразы-1 в долголетии». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 37 (5): 1043–53. DOI : 10.1016 / j.biocel.2004.10.006 . PMID 15743677 . 
  10. ↑ Grube K, Bürkle A (декабрь 1992 г.). «Активность поли (АДФ-рибозы) полимеразы в мононуклеарных лейкоцитах 13 видов млекопитающих коррелирует с видоспецифичной продолжительностью жизни» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (24): 11759–63. Bibcode : 1992PNAS ... 8911759G . DOI : 10.1073 / pnas.89.24.11759 . PMC 50636 . PMID 1465394 .  
  11. ^ Бенеке S, Alvarez-Гонсалес R, Bürkle A (октябрь 2000). «Сравнительная характеристика поли (АДФ-рибоза) полимеразы-1 от двух видов млекопитающих с разной продолжительностью жизни». Экспериментальная геронтология . 35 (8): 989–1002. DOI : 10.1016 / s0531-5565 (00) 00134-0 . PMID 11121685 . 
  12. ^ Muiras ML, Müller M, F Шахтер, Bürkle A (апрель 1998). «Повышенная активность поли (АДФ-рибозы) полимеразы в лимфобластоидных клеточных линиях долгожителей». Журнал молекулярной медицины . 76 (5): 346–54. DOI : 10.1007 / s001090050226 . PMID 9587069 . 
  13. Перейти ↑ Bernstein C, Bernstein H (2004). «Старение и секс, восстановление ДНК в». В Мейерс Р.А. (ред.). Энциклопедия молекулярной клеточной биологии и молекулярной медицины . Weinheim: Wiley-VCH Verlag. С. 53–98. DOI : 10.1002 / 3527600906.mcb.200200009 . ISBN 3-527-30542-4.
  14. ^ Бернштейн Н, Payne СМ, Бернштейн С, Garewal Н, Дворжак К (2008). Кимура Х., Сузуки А (ред.). Рак и старение как последствия неремонтированного повреждения ДНК . Нью-Йорк: Nova Science Publishers, Inc., стр. 1–47. ISBN 978-1604565812. Архивировано из оригинала на 2014-10-25 . Проверено 10 мая 2013 .
  15. ^ Virág L, Зальцман AL, Сабо C (октябрь 1998). «Активация поли (АДФ-рибоза) синтетазы опосредует повреждение митохондрий во время гибели клеток, вызванной окислителем». Журнал иммунологии . 161 (7): 3753–9. PMID 9759901 . 
  16. ↑ Ha HC, Снайдер SH (ноябрь 1999 г.). «Поли (АДФ-рибоза) полимераза является медиатором некротической гибели клеток в результате истощения АТФ» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (24): 13978–82. Bibcode : 1999PNAS ... 9613978H . DOI : 10.1073 / pnas.96.24.13978 . PMC 24176 . PMID 10570184 .  
  17. ↑ Yu SW, Andrabi SA, Wang H, Kim NS, Poirier GG, Dawson TM, Dawson VL (ноябрь 2006 г.). «Фактор, индуцирующий апоптоз, опосредует гибель клеток, вызванную полимером поли (АДФ-рибоза) (PAR)» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (48): 18314–9. Bibcode : 2006PNAS..10318314Y . DOI : 10.1073 / pnas.0606528103 . PMC 1838748 . PMID 17116881 .  
  18. ^ Куртина NJ, Сабо C (декабрь 2013). «Терапевтическое применение ингибиторов PARP: противораковая терапия и не только» . Молекулярные аспекты медицины . 34 (6): 1217–56. DOI : 10.1016 / j.mam.2013.01.006 . PMC 3657315 . PMID 23370117 .  
  19. ^ Бергер Н.А., Бессон В.К., Буларес А.Х., Бюркле А., Кьяруги А., Кларк Р.С. и др. (Январь 2018). «Возможности перепрофилирования ингибиторов PARP для терапии неонкологических заболеваний» . Британский журнал фармакологии . 175 (2): 192–222. DOI : 10.1111 / bph.13748 . PMC 5758399 . PMID 28213892 .  
  20. ^ Doetsch М, Głuch А, Poznanović G, J Боде, Видакович М (2012). «YY1-связывающие сайты обеспечивают функции центрального переключателя в сети экспрессии гена PARP-1» . PLOS One . 7 (8): e44125. Bibcode : 2012PLoSO ... 744125D . DOI : 10.1371 / journal.pone.0044125 . PMC 3429435 . PMID 22937159 .  
  21. ↑ Briggs AG, Bent AF (июль 2011 г.). «Поли (АДФ-рибозилирование) в растениях». Тенденции в растениеводстве . 16 (7): 372–80. DOI : 10.1016 / j.tplants.2011.03.008 . PMID 21482174 . 
  22. Перейти ↑ Feng B, Liu C, Shan L, He P (декабрь 2016 г.). «АДФ-рибозилирование белков берет на себя контроль при взаимодействии растений и бактерий» . PLOS Патогены . 12 (12): e1005941. DOI : 10.1371 / journal.ppat.1005941 . PMC 5131896 . PMID 27907213 .  
  23. ^ a b Song J, Keppler BD, Wise RR, Bent AF (май 2015 г.). «PARP2 является преобладающей поли (АДФ-рибозой) полимеразой при повреждении ДНК арабидопсиса и иммунных ответах» . PLOS Genetics . 11 (5): e1005200. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1005200 . PMC 4423837 . PMID 25950582 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Запись на иммуноферментный анализ PARP на сайте bioreagents.com
  • PARP - Поли (АДФ-рибоза) полимераза на inotekcorp.com
  • Домашняя страница PARP Link на parplink.u-strasbg.fr
  • Поли + АДФ + рибоза + полимераза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • Информационный сайт по ингибиторам Parp
  • Анализ активности и ингибирования PARP на trevigen.com