• регуляция транскрипции ДНК-шаблонных • сигнализации клетка-клетка • негативной регуляции экспрессии генов • транскрипцию, ДНК-шаблонный • инициации транскрипции от РНК - полимеразы II промотор • сигнальной трансдукции • стероидный гормон , опосредованного сигнального пути • положительное регуляция транскрипции с РНК - полимеразы II промотор • овуляция из фолликула яичника • созревание эпителиальных клеток • развитие молочной железы • паракринная передача сигналов • развитие альвеол легких • регуляция пролиферации эпителиальных клеток • сигнальный путь рецептора прогестерона • третичное ветвление, участвующее в морфогенезе протока молочной железы
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность
Человек
Мышь
Entrez
5241
18667
Ансамбль
ENSG00000082175
ENSMUSG00000031870
UniProt
P06401
Q00175
RefSeq (мРНК)
NM_000926 NM_001202474 NM_001271161 NM_001271162
NM_008829
RefSeq (белок)
NP_000917 NP_001189403 NP_001258090 NP_001258091
NP_032855
Расположение (UCSC)
Chr 11: 101.03 - 101.13 Мб
Chr 9: 8.9 - 8.97 Мб
PubMed поиск
[3]
[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
Просмотр / редактирование мыши
Рецептор прогестерона ( PR - ), также известный как NR3C3 или ядерных рецепторов подсемейства 3, группа C, элемент 3, представляет собой белок , содержащийся внутри клеток. Он активируется стероидным гормоном прогестероном .
У человека PR кодируется одним геном PGR , находящимся на хромосоме 11q 22, [5] [6] [7] он имеет две изоформы, PR-A и PR-B , которые различаются по своей молекулярной массе. [8] [9] [10] PR-B является положительным регулятором эффектов прогестерона, в то время как PR-A служит для противодействия влиянию PR-B. [11]
Содержание
1 Механизм
2 Структура
3 изоформы
4 Функциональные полиморфизмы
5 Исследования на животных
5.1 Развитие
5.2 Поведение
6 лигандов
6.1 Агонисты
6.2 Смешанный
6.3 Антагонисты
7 взаимодействий
8 См. Также
9 ссылки
10 Дальнейшее чтение
11 Внешние ссылки
Механизм [ править ]
Прогестерон необходим для индукции рецепторов прогестерона. Когда связывающий гормон отсутствует, карбоксильный конец ингибирует транскрипцию . Связывание с гормоном вызывает структурные изменения, которые устраняют тормозящее действие. Антагонисты прогестерона предотвращают структурную реконфигурацию.
После того, как прогестерон связывается с рецептором, следует реструктуризация с димеризацией, и комплекс входит в ядро и связывается с ДНК . Происходит транскрипция, в результате чего образуется информационная РНК, которая транслируется рибосомами с образованием определенных белков.
Структура [ править ]
Рецептор прогестерона, N-концевой
Идентификаторы
Символ
Progest_rcpt_N
Pfam
PF02161
ИнтерПро
IPR000128
Доступные белковые структуры:
Pfam
структуры / ECOD
PDB
RCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsum
резюме структуры
Как и другие стероидные рецепторы, рецептор прогестерона имеет N-концевой регуляторный домен, ДНК-связывающий домен , шарнирный участок и C-концевой лиганд-связывающий домен. Специальная функция активации транскрипции (TAF), называемая TAF-3, присутствует в рецепторе прогестерона-B в верхнем сегменте B (BUS) на аминокислотном конце. Этот сегмент отсутствует в рецепторе-A.
Изоформы [ править ]
Основные статьи: рецептор прогестерона A , рецептор прогестерона B и рецептор прогестерона C
Как было продемонстрировано на мышах с дефицитом рецепторов прогестерона, физиологические эффекты прогестерона полностью зависят от присутствия человеческого рецептора прогестерона (hPR), члена суперсемейства ядерных рецепторов стероидных рецепторов. Однокопийный ген человека (hPR) использует отдельные промоторы и сайты начала трансляции для получения двух изоформ, hPR-A и -B, которые идентичны, за исключением дополнительных 165 аминокислот, присутствующих только на N-конце hPR-B. [12]Хотя hPR-B имеет много общих структурных доменов с hPR-A, на самом деле они представляют собой два функционально различных фактора транскрипции, опосредующих свои собственные гены ответа и физиологические эффекты с небольшим перекрытием. Селективное удаление PR-A на модели мышей, приводящее к исключительному продуцированию PR-B, неожиданно показало, что PR-B способствует, а не ингибирует пролиферацию эпителиальных клеток как в ответ на только эстроген, так и в присутствии прогестерона и эстрогена. . Эти результаты предполагают, что в матке изоформа PR-A необходима для противодействия пролиферации, индуцированной эстрогеном, а также PR-B-зависимой пролиферации.
Функциональные полиморфизмы [ править ]
В гене PR человека идентифицировано шесть вариабельных сайтов, включая четыре полиморфизма и пять общих гаплотипов. [13] Один полиморфизм промоторной области + 331G / A создает уникальный сайт старта транскрипции. Биохимические анализы показали, что полиморфизм + 331G / A увеличивает транскрипцию гена PR, способствуя продукции hPR-B в клеточной линии рака эндометрия Ishikawa. [14]
Несколько исследований не показали ассоциации между полиморфизмом гена рецептора прогестерона + 331G / A и раком груди или эндометрия. [15] [16] Однако этим последующим исследованиям не хватало размера выборки и статистической мощности, чтобы сделать какие-либо окончательные выводы из-за редкости SNP + 331A. В настоящее время неизвестно, какие полиморфизмы в этом рецепторе имеют значение для рака. Исследование 21 неевропейской популяции выявило два маркера в гаплотипе PROGINS гена PR, которые положительно коррелируют с раком яичников и молочной железы. [17]
Исследования на животных [ править ]
Развитие [ править ]
Было обнаружено, что нокаутные мыши PR имеют серьезные нарушения лобулоальвеолярного развития молочных желез [18], а также задержанное, но в остальном нормальное развитие протоков молочных желез в период полового созревания . [19] [20]
Поведение [ править ]
Известно, что во время перинатальной жизни грызунов рецептор прогестерона (PR) временно экспрессируется как в вентральной тегментальной области (VTA), так и в медиальной префронтальной коре (mPFC) мезокортикального дофаминергического пути. PR-активность в этот период времени влияет на развитие дофаминергической иннервации mPFC от VTA. Если PR-активность изменяется, наблюдается изменение дофаминергической иннервации mPFC и тирозингидроксилаза (TH), фермент, ограничивающий скорость синтеза дофамина, в VTA. Экспрессия TH в этой области является индикатором дофаминергической активности, которая, как полагают, участвует в нормальном и критическом развитии сложного когнитивного поведения, которое опосредуется мезокортикальным дофаминергическим путем, таким как рабочая память, внимание, поведенческое торможение и когнитивная гибкость.[21]
Исследования показали, что когда антагонист PR, такой как RU 486, вводится крысам в неонатальном периоде, снижается плотность иммунореактивных клеток тирозингидроксилазы (TH-ir), сильного коэкспрессора с PR-иммунореактивностью (PR-ir), наблюдается в mPFC молодых грызунов. Позже, во взрослом возрасте, также показано снижение уровня TH-ir в VTA. Было показано, что это изменение в экспрессии TH-ir-волокон, индикатор измененной дофаминергической активности в результате введения неонатальным PR-антагонистом, ухудшает более позднюю производительность при выполнении задач, которые измеряют поведенческое торможение и импульсивность, а также когнитивную гибкость в зрелом возрасте. Аналогичные нарушения когнитивной гибкости наблюдались также у мышей с нокаутом PR в результате снижения дофаминергической активности в VTA. [21]
И наоборот, когда агонист PR, такой как 17α-гидроксипрогестерона капроат, вводят грызунам в перинатальном периоде, по мере развития мезокортикального дофаминергического пути увеличивается дофаминергическая иннервация mPFC. В результате увеличивается и плотность волокна TH-ir. Интересно, что это увеличение количества TH-ir-волокон и дофаминергической активности также связано с нарушением когнитивной гибкости с повышенной персеверацией в более позднем возрасте. [22]
В совокупности эти данные предполагают, что экспрессия PR во время раннего развития влияет на более поздние когнитивные функции у грызунов. Кроме того, похоже, что аномальные уровни PR-активности в этот критический период развития мезокортикального дофаминергического пути могут иметь глубокие эффекты на конкретные поведенческие нейронные цепи, участвующие в формировании более позднего сложного когнитивного поведения. [21] [22]
Было показано, что рецептор прогестерона взаимодействует с:
KLF9 , [24]
Корепрессор ядерного рецептора 2 , [25] и
UBE3A . [26]
См. Также [ править ]
Мембранный рецептор прогестерона
Селективный модулятор рецепторов прогестерона
Фитопрогестоген
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000082175 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031870 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Misrahi M, Atger M, d'Auriol L, Loosfelt H, Meriel C, Fridlansky F, Guiochon-Mantel A, Galibert F, Milgrom E (март 1987). «Полная аминокислотная последовательность рецептора прогестерона человека, выведенная из клонированной кДНК». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 143 (2): 740–8. DOI : 10.1016 / 0006-291X (87) 91416-1 . PMID 3551956 .
↑ Law ML, Kao FT, Wei Q, Hartz JA, Greene GL, Zarucki-Schulz T, Conneely OM, Jones C, Puck TT, O'Malley BW (май 1987). «Ген рецептора прогестерона отображается на полосе хромосомы человека 11q13, участке онкогена молочной железы int-2» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 84 (9): 2877–81. Bibcode : 1987PNAS ... 84.2877L . DOI : 10.1073 / pnas.84.9.2877 . PMC 304763 . PMID 3472240 .
^ ensembl.org, Ген: ESR1 (ENSG00000091831)
^ Gadkar-Соболь S, Шах С, Росарио G, G Сачдева, Пури С (2005). «Рецепторы прогестерона: различные формы и функции в репродуктивных тканях». Границы биологических наук . 10 (1–3): 2118–30. DOI : 10,2741 / 1685 . PMID 15970482 .
^ Касе NG, Speroff L, стекла RL (1999). Клиническая гинекологическая эндокринология и бесплодие . Хагерстаун, Мэриленд: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN 978-0-683-30379-7.
^ Fritz MA, Speroff L (2005). Клиническая гинекологическая эндокринология и бесплодие . Хагерстаун, Мэриленд: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN 978-0-7817-4795-0.
↑ Falcone T, Hurd WW (22 мая 2013 г.). Клиническая репродуктивная медицина и хирургия: Практическое руководство . Springer Science & Business Media. С. 39–. ISBN 978-1-4614-6837-0.
↑ Kastner P, Krust A, Turcotte B, Stropp U, Tora L, Gronemeyer H, Chambon P (май 1990). «Два различных промотора, регулируемых эстрогеном, генерируют транскрипты, кодирующие две функционально разные формы рецептора прогестерона человека А и В» . Журнал EMBO . 9 (5): 1603–14. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1990.tb08280.x . PMC 551856 . PMID 2328727 .
^ Терри KL, De Vivo I, Titus-Ernstoff L, Sluss PM, Cramer DW (март 2005 г.). «Генетические вариации в гене рецептора прогестерона и риск рака яичников» . Американский журнал эпидемиологии . 161 (5): 442–51. DOI : 10.1093 / AJE / kwi064 . PMC 1380205 . PMID 15718480 .
^ De Vivo I, Хаггинс GS, Hankinson SE, Lescault PJ, Boezen M, Колдиц Г.А., Хантер DJ (сентябрь 2002). «Функциональный полиморфизм в промоторе гена рецептора прогестерона, связанный с риском рака эндометрия» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (19): 12263–8. Bibcode : 2002PNAS ... 9912263D . DOI : 10.1073 / pnas.192172299 . PMC 129433 . PMID 12218173 .
^ Фейгельсон HS, Родригес C, Jacobs EJ, Diver WR, Thun MJ, Calle EE (июнь 2004). «Отсутствует связь между полиморфизмом гена рецептора прогестерона + 331G / A и раком груди». Эпидемиология, биомаркеры и профилактика рака . 13 (6): 1084–5. PMID 15184270 .
^ Dossus L, Canzian F, Какс R, Boumertit A, Weiderpass E (июль 2006). «Нет ассоциации между геном рецептора прогестерона + полиморфизм 331G / A и раком эндометрия» . Эпидемиология, биомаркеры и профилактика рака . 15 (7): 1415–6. DOI : 10.1158 / 1055-9965.EPI-06-0215 . PMID 16835347 .
^ Роквелл, LC; Роу, EJ; Arnson, K .; Джексон, Ф .; Froment, A .; Ndumbe, P .; Seck, B .; Jackson, R .; Лоренц, Дж. Г. (2012). «Мировое распространение аллельных вариаций в локусе рецептора прогестерона и частота рака репродуктивной системы у женщин». Американский журнал биологии человека . 24 (1): 42–51. DOI : 10.1002 / ajhb.21233 . PMID 22121098 . S2CID 205302494 .
^ Масиаса H, Hinck L (2012). «Развитие молочной железы» . Междисциплинарные обзоры Wiley. Биология развития . 1 (4): 533–57. DOI : 10.1002 / wdev.35 . PMC 3404495 . PMID 22844349 .
^ Hilton HN, Graham JD, Кларк CL (сентябрь 2015). «Мини-обзор: Регулирование пролиферации прогестерона в нормальной груди человека и при раке груди: рассказ о двух сценариях?» . Молекулярная эндокринология . 29 (9): 1230–42. DOI : 10.1210 / me.2015-1152 . PMC 5414684 . PMID 26266959 .
^ Aupperlee MD, Leipprandt JR, Bennett JM, Schwartz RC, Haslam SZ (май 2013 г.). «Амфирегулин опосредует индуцированное прогестероном развитие протоков молочной железы в период полового созревания» . Исследование рака груди . 15 (3): R44. DOI : 10.1186 / bcr3431 . PMC 3738150 . PMID 23705924 .
^ a b c Уиллинг Дж, Вагнер СК (2016). «Экспрессия рецептора прогестерона в развитии мезокортикального допаминового пути: важность для сложного когнитивного поведения в зрелом возрасте» . Нейроэндокринология . 103 (3–4): 207–22. DOI : 10.1159 / 000434725 . PMC 4675705 . PMID 26065828 .
^ a b Willing J, Wagner CK (январь 2016 г.). «Воздействие синтетического прогестина, 17α-гидроксипрогестерона капроата во время развития ухудшает когнитивную гибкость в зрелом возрасте» . Эндокринология . 157 (1): 77–82. DOI : 10.1210 / en.2015-1775 . PMC 4701880 . PMID 26556535 .
^ a b Knutson TP, Lange CA (апрель 2014 г.). «Отслеживание опосредованных рецептором прогестерона действий при раке груди» . Фармакология и терапия . 142 (1): 114–25. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2013.11.010 . PMC 3943696 . PMID 24291072 .
↑ Zhang XL, Zhang D, Michel FJ, Blum JL, Simmen FA, Simmen RC (июнь 2003 г.). «Селективные взаимодействия Kruppel-подобного фактора 9 / основного белка, связывающего элемент транскрипции, с изоформами рецептора прогестерона A и B определяют транскрипционную активность генов, чувствительных к прогестерону, в эпителиальных клетках эндометрия» . Журнал биологической химии . 278 (24): 21474–82. DOI : 10.1074 / jbc.M212098200 . PMID 12672823 .
^ Giangrande PH, Kimbrel EA, Edwards DP, McDonnell DP (май 2000). «Противоположная транскрипционная активность двух изоформ рецептора прогестерона человека обусловлена дифференциальным связыванием кофактора» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (9): 3102–15. DOI : 10.1128 / MCB.20.9.3102-3115.2000 . PMC 85605 . PMID 10757795 .
↑ Nawaz Z, Lonard DM, Smith CL, Lev-Lehman E, Tsai SY, Tsai MJ, O'Malley BW (февраль 1999 г.). «Белок, связанный с синдромом Ангельмана, E6-AP, является коактиватором суперсемейства ядерных гормонов» . Молекулярная и клеточная биология . 19 (2): 1182–9. DOI : 10.1128 / mcb.19.2.1182 . PMC 116047 . PMID 9891052 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Бутнор KJ, Burchette JL, Роббой SJ (июль 1999 г.). «Активность рецептора прогестерона при распространенном перитонеальном лейомиоматозе». Международный журнал гинекологической патологии . 18 (3): 259–64. DOI : 10.1097 / 00004347-199907000-00012 . PMID 12090595 .
Леонхардт С.А., Буньяратанакорнкит V, Эдвардс Д.П. (ноябрь 2003 г.). «Транскрипция рецептора прогестерона и механизмы передачи сигналов нетранскрипции». Стероиды . 68 (10–13): 761–70. DOI : 10.1016 / S0039-128X (03) 00129-6 . PMID 14667966 . S2CID 7533810 .
Conneely OM, Mulac-Jericevic B, Lydon JP (ноябрь 2003 г.). «Прогестерон-зависимая регуляция женской репродуктивной деятельности двумя различными изоформами рецепторов прогестерона». Стероиды . 68 (10–13): 771–8. DOI : 10.1016 / S0039-128X (03) 00126-0 . PMID 14667967 . S2CID 13600266 .
Багчи М.К., Цай С.Ю., Цай М.Дж., О'Мэлли Б.В. (апрель 1992 г.). «Лиганд и ДНК-зависимое фосфорилирование рецептора прогестерона человека in vitro» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (7): 2664–8. Bibcode : 1992PNAS ... 89.2664B . DOI : 10.1073 / pnas.89.7.2664 . PMC 48722 . PMID 1557371 .
Кастнер П., Краст А., Тюркотт Б., Стропп Ю., Тора Л., Гронемейер Н., Шамбон П. (май 1990 г.). «Два различных промотора, регулируемых эстрогеном, генерируют транскрипты, кодирующие две функционально разные формы рецептора прогестерона человека А и В» . Журнал EMBO . 9 (5): 1603–14. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1990.tb08280.x . PMC 551856 . PMID 2328727 .
Guiochon-Mantel A, Loosfelt H, Lescop P, Sar S, Atger M, Perrot-Applanat M, Milgrom E (июнь 1989 г.). «Механизмы ядерной локализации рецептора прогестерона: свидетельства взаимодействия между мономерами» . Cell . 57 (7): 1147–54. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (89) 90052-4 . PMID 2736623 .
Фернандес, доктор медицины, Картер Г.Д., Палмер Т.Н. (январь 1983 г.). «Взаимодействие канренона с рецепторами эстрогена и прогестерона в цитозоле матки человека» . Британский журнал клинической фармакологии . 15 (1): 95–101. DOI : 10.1111 / j.1365-2125.1983.tb01470.x . PMC 1427833 . PMID 6849751 .
Чжан Ю., Бек К.А., Полетти А., Эдвардс Д.П., Вейгель Н.Л. (декабрь 1994 г.). «Идентификация сайтов фосфорилирования, уникальных для формы B рецептора прогестерона человека. Фосфорилирование in vitro казеинкиназой II». Журнал биологической химии . 269 (49): 31034–40. PMID 7983041 .
Мансур И., Резникофф-Этиевант М.Ф., Неттер А. (август 1994 г.). «Нет доказательств экспрессии рецептора прогестерона на лимфоцитах периферической крови во время беременности». Репродукция человека . 9 (8): 1546–9. DOI : 10.1093 / oxfordjournals.humrep.a138746 . PMID 7989520 .
Kalkhoven E, Wissink S, van der Saag PT, van der Burg B (март 1996). «Отрицательное взаимодействие между субъединицей RelA (p65) NF-kappaB и рецептором прогестерона» . Журнал биологической химии . 271 (11): 6217–24. DOI : 10.1074 / jbc.271.11.6217 . PMID 8626413 .
Ван Дж. Д., Чжу Дж. Б., Фу Й, Ши В. Л., Цяо GM, Ван Й. К., Чен Дж., Чжу П. Д. (февраль 1996 г.). «Иммунореактивность рецепторов прогестерона на материнско-фетальном интерфейсе в первом триместре беременности: исследование популяции трофобластов» . Репродукция человека . 11 (2): 413–9. DOI : 10.1093 / humrep / 11.2.413 . PMID 8671234 .
Тено С., Анрике С., Рошфор Н., Кавай В. (май 1997 г.). «Дифференциальное взаимодействие ядерных рецепторов с предполагаемым коактиватором транскрипции человека hTIF1» . Журнал биологической химии . 272 (18): 12062–8. DOI : 10.1074 / jbc.272.18.12062 . PMID 9115274 .
Йенстер Дж., Спенсер Т.Э., Бурчин М.М., Цай С.Ю., Цай М.Дж., О'Мэлли Б.В. (июль 1997 г.). «Стероидный рецептор индукции транскрипции гена: двухступенчатая модель» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (15): 7879–84. Bibcode : 1997PNAS ... 94.7879J . DOI : 10.1073 / pnas.94.15.7879 . PMC 21523 . PMID 9223281 .
Шанкер Ю.Г., Шарма С.К., Рао А.Дж. (сентябрь 1997 г.). «Экспрессия мРНК рецептора прогестерона в плаценте человека в первом триместре». Международная биохимия и молекулярная биология . 42 (6): 1235–40. DOI : 10.1080 / 15216549700203701 . PMID 9305541 . S2CID 24959703 .
Richer JK, Lange CA, Wierman AM, Brooks KM, Tung L, Takimoto GS, Horwitz KB (апрель 1998 г.). «Варианты рецептора прогестерона, обнаруженные в клетках груди, подавляют транскрипцию рецепторами дикого типа». Исследование и лечение рака груди . 48 (3): 231–41. DOI : 10,1023 / A: 1005941117247 . PMID 9598870 . S2CID 27266907 .
Уильямс С.П., Сиглер ПБ (май 1998 г.). «Атомная структура прогестерона в комплексе со своим рецептором». Природа . 393 (6683): 392–6. Bibcode : 1998Natur.393..392W . DOI : 10.1038 / 30775 . PMID 9620806 . S2CID 4424486 .
Буняратанакорнкит В., Мелвин В., Прендергаст П., Альтманн М., Ронфани Л., Бьянки М.Э., Тарасевичене Л., Нордин С.К., Аллегретто Е.А., Эдвардс Д.П. (август 1998 г.). «Белки хроматина 1 и 2 группы с высокой подвижностью функционально взаимодействуют с рецепторами стероидных гормонов для усиления их связывания с ДНК in vitro и транскрипционной активности в клетках млекопитающих» . Молекулярная и клеточная биология . 18 (8): 4471–87. DOI : 10.1128 / mcb.18.8.4471 . PMC 109033 . PMID 9671457 .
Наваз З., Лонард Д.М., Смит С.Л., Лев-Леман Э., Цай С.И., Цай М.Дж., О'Мэлли Б.В. (февраль 1999 г.). «Белок, связанный с синдромом Ангельмана, E6-AP, является коактиватором суперсемейства ядерных гормонов» . Молекулярная и клеточная биология . 19 (2): 1182–9. DOI : 10.1128 / mcb.19.2.1182 . PMC 116047 . PMID 9891052 .
Внешние ссылки [ править ]
Рецепторы Progesterone + в предметных рубриках по медицинским вопросам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
