Декстропропоксифен [3] - анальгетик из категории опиоидов , запатентованный в 1955 году [4] и производимый Eli Lilly and Company . Это оптический изомер из левопропоксифен . Он предназначен для снятия легкой боли, а также обладает противокашлевым (подавляющим кашель) и местным анестезирующим действием. Препарат был снят с продажи в Европе и США из-за опасений о смертельной передозировке и сердечной аритмии. [5] Он по-прежнему доступен в Австралии, хотя и с ограничениями после того, как производитель подал заявку на пересмотр предложенного запрета. [6]Его обезболивание (обезболивание) наступает через 20–30 минут, а пиковые эффекты наблюдаются примерно через 1,5–2 часа после перорального приема. [1]
Клинические данные | |
---|---|
Торговые наименования | Дарвон |
AHFS / Drugs.com | Монография |
MedlinePlus | a682325 |
Данные лицензии |
|
Категория беременности |
|
Пути администрирования | Внутрь , внутривенно, ректально |
Код УВД | |
Правовой статус | |
Правовой статус | |
Фармакокинетические данные | |
Биодоступность | 40% [1] |
Связывание с белками | 78% [1] |
Метаболизм | Опосредованное печенью, опосредованное CYP3A4 N-деметилирование (основное), ароматическое гидроксилирование (второстепенное) и гидролиз сложного эфира (незначительное) [1] |
Ликвидация Период полураспада | 6–12 часов; 30–36 часов (активный метаболит, нордекстропропоксифен) [2] |
Экскреция | Моча (основная), грудное молоко (незначительное) [1] |
Идентификаторы | |
| |
Количество CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
КЕГГ | |
ЧЭБИ | |
ЧЭМБЛ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100,006,747 |
Химические и физические данные | |
Формула | C 22 H 29 N O 2 |
Молярная масса | 339,479 г · моль -1 |
3D модель ( JSmol ) | |
Температура плавления | 75 ° С (167 ° F) |
| |
| |
(что это?) (проверить) |
Декстропропоксифен иногда сочетают с ацетаминофеном . Торговые наименования включают Darvocet-N, Di-Gesic, [7] и Darvon с APAP (для декстропропоксифена и парацетамола). [8] Утвержденное в Великобритании название (т. Е. Родовое название активного ингредиента) препарата парацетамол / декстропропоксифен - ко-проксамол (продается под различными торговыми марками); однако он был отменен с 2007 г. и больше не доступен для новых пациентов, за исключением. [9] Комбинации парацетамола известны как Capadex или Di-Gesic в Австралии , Lentogesic в Южной Африке и Di-Antalvic во Франции (в отличие от согласованного названия ко-проксамола, все они являются торговыми марками).
Декстропропоксифен известен под несколькими синонимами, в том числе:
- Альфа-d-4-диметиламино-3-метил-1,2-дифенил-2-бутанол пропионат
- [(2 S , 3 R ) -4- (диметиламино) -3-метил-1,2-дифенилбутан-2-ил] пропаноат
- (+) - 1,2-Дифенил-2-пропионокси-3-метил-4-диметиламинобутан
- Дезоксипропиофен
Использует
Анальгезия
Декстропропоксифен, как и кодеин , является слабым опиоидом , вызывающим зависимость у рекреационных пользователей. Кодеин используется чаще; однако, поскольку кодеин, по сути, является пролекарством , для эффективности которого требуется метаболизм in vivo (до морфина посредством деметилирования ), он неэффективен для некоторых людей с генотипом «плохого метаболизма» фермента цитохрома P450 печени CYP2D6 . Людям с этой изоформой с низкой функциональностью особенно полезен декстропропоксифен, поскольку для его метаболизма не требуется CYP2D6. Он также используется для пациентов с жалобами на пищеварение, поскольку менее подвержен ухудшению их симптомов. [ необходима цитата ]
Синдром беспокойных ног
Было обнаружено, что декстропропоксифен помогает облегчить симптомы синдрома беспокойных ног . [10] [11] [12]
Отмена опиоидов
В чистом виде декстропропоксифен обычно используется для облегчения абстинентного синдрома у людей, зависимых от опиоидов. Будучи очень слабым по сравнению с обычно используемыми опиоидами, декстропропоксифен может действовать только как «частичный» заменитель. Он не оказывает большого влияния на психические желания, но может быть эффективным для облегчения физических эффектов отмены, таких как мышечные судороги. [ необходима цитата ]
Противопоказания.
Декстропропоксифен противопоказан пациентам с аллергией на парацетамол (ацетаминофен) или декстропропоксифен, а также алкоголикам . Он не предназначен для пациентов, склонных к самоубийству, тревоге, панике или зависимости.
Побочные эффекты
- Запор
- Зуд
- Сонливость
- Больное горло
- Нарушение настороженности
- Спутанность сознания
- Серьезный или фатальный сердечный ритм
- Тошнота
Фармакология
Декстропропоксифен действует как агонист мю-опиоидных рецепторов . Она также действует как мощные, неконкурентный α 3 β 4 нейрональные никотиновый ацетилхолиновые рецепторы антагониста , [13] , а также слабый ингибитор обратного захвата серотонина .
Токсичность
Передозировку обычно делят на две категории - токсичность для печени (от отравления парацетамолом ) и передозировка декстропропоксифеном.
Передозировка декстропропоксифена может привести к различным системным эффектам. Чрезмерная стимуляция опиоидных рецепторов вызывает угнетение ЦНС , угнетение дыхания , аспирационную пневмонию , миоз и желудочно-кишечные эффекты, наблюдаемые при отравлении пропоксифеном. Это также может быть причиной эффектов, влияющих на настроение или мысли . В присутствии амфетамина передозировка пропоксифена увеличивает стимуляцию ЦНС и может вызвать фатальные судорожные припадки. [14]
Кроме того, как пропоксифен, так и его метаболит норпропоксифен обладают местным анестезирующим действием в концентрациях, примерно в 10 раз превышающих те, которые необходимы для опиоидных эффектов. Норпропоксифен является более сильным местным анестетиком, чем пропоксифен, и оба они более сильны, чем лидокаин . [15] Местная анестезия, по-видимому, ответственна за аритмию и сердечно-сосудистую депрессию, наблюдаемую при отравлении пропоксифеном. [16]
И пропоксифен, и норпропоксифен являются мощными блокаторами натриевых каналов сердечной мембраны и в этом отношении более эффективны, чем лидокаин, хинидин и прокаинамид . [17] В результате, пропоксифен и норпропоксифен, по-видимому, обладают характеристиками антиаритмических средств класса Ic Вона-Вильямса .
Эти прямые сердечные эффекты включают снижение частоты сердечных сокращений (т. Е. Сердечно-сосудистую депрессию), снижение сократимости и снижение электропроводности (т. Е. Увеличение интервалов PR, AH, HV и QRS). Эти эффекты, по-видимому, связаны с их местноанестезирующим действием и не отменяются налоксоном . [15] [16] [18] Расширение комплекса QRS, по-видимому, является результатом хинидиноподобного эффекта пропоксифена, а терапия бикарбонатом натрия, по- видимому, оказывает прямое положительное влияние на аритмию QRS. [19]
Судороги могут возникать в результате воздействия опиоидов или местных анестетиков. [15] Отек легких может быть результатом прямой легочной токсичности , нейрогенных / аноксических эффектов или сердечно-сосудистой депрессии. [16]
Возможно нарушение равновесия с риском падения с высоты стояния.
Доступные формы
Пропоксифен первоначально был введен как гидрохлорид пропоксифена. Незадолго до истечения срока действия патента на пропоксифен на рынок была выведена форма напсилата пропоксифена. Утверждается, что соль напсилата (соль нафталинсульфоновой кислоты ) менее склонна к немедицинскому использованию, поскольку она почти нерастворима в воде, поэтому не может использоваться для инъекций. Напсилат также снижает пиковый уровень в крови. [20] Из-за разной молекулярной массы требуется доза 100 мг напсилата пропоксифена для обеспечения количества пропоксифена, эквивалентного количеству, содержащемуся в 65 мг гидрохлорида пропоксифена.
До отзыва по указанию FDA декстропропоксифен HCl был доступен в Соединенных Штатах в виде рецептурного препарата с парацетамолом (ацетаминофеном) в соотношении от 30 мг / 600 мг до 100 мг / 650 мг (или 100 мг / 325 мг в случае Balacet). ), соответственно. Их обычно называют Дарвоцет . Дарвон - это чистый препарат пропоксифена, не содержащий парацетамола.
В Австралии декстропропоксифен доступен по рецепту, как комбинированный продукт (32,5 мг декстропропоксифена на 325 мг парацетамола под маркой Di-gesic, Capadex или Paradex; он также доступен в чистой форме (капсулы 100 мг), известный как Doloxene, однако его использование было ограничено. [21]
Тестирование на наркотики
Определяемые уровни пропоксифена / декстропропоксифена могут оставаться в организме человека до 9 дней после последней дозы и могут быть проверены специально при нестандартном анализе мочи, но могут оставаться в организме дольше в крошечных количествах. Пропоксифен не обнаруживается в стандартных тестах на опиаты / опиоиды, потому что он химически не связан с опиатами в рамках панелей OPI или OPI 2000, которые обнаруживают морфин и родственные соединения. Это наиболее тесно связано с метадоном .
История
Декстропропоксифен был успешно протестирован в 1954 году в рамках финансируемых ВМС США и ЦРУ исследований заменителей кодеина, не вызывающих привыкания . [22]
Споры об использовании и регулирование
Декстропропоксифен вызывает споры; в то время как многие врачи назначают его при широком диапазоне болезненных симптомов от легкой до умеренной, а также для лечения диареи , многие другие отказываются назначать его, ссылаясь на ограниченную эффективность. Кроме того, терапевтический индекс декстропроксифена относительно узок.
Следует соблюдать осторожность при назначении декстропропоксифена, особенно детям и пожилым людям, а также пациентам, которые могут быть беременными или кормящими грудью; другие зарегистрированные проблемы включают заболевания почек, печени или дыхательных путей, а также длительное использование. Следует обратить внимание на одновременный прием транквилизаторов, антидепрессантов или чрезмерного употребления алкоголя.
Darvon, препарат декстропропоксифена, производимый Eli Lilly , который был на рынке 25 лет, в 1978 году подвергся сильной критике со стороны групп потребителей, которые заявили, что он связан с самоубийством . Darvon никогда не отозван с рынка, до недавнего времени , но Лилли вел подметания, и в значительной степени успешной, кампании [ править ] среди врачей, фармацевтов и потребителей Darvon защищать препарат как безопасный , когда он используется в соответствующих дозах и не смешанный с алкоголем. После того, как риски перевешивают преимущества, USFDA потребовало от врачей прекратить прописывать препарат. 19 ноября 2010 года FDA объявило, что Xanodyne Pharmaceuticals согласилась отозвать Darvon и Darvocet в Соединенных Штатах, а затем производители декстропропоксифена. [23] [24]
Австралия
В Австралии как капсулы чистого декстропропоксифена (как напсилат, 100 мг), продаваемые как Doloxene, так и комбинированные таблетки и капсулы (с парацетамолом), все содержащие 32,5 мг декстропропоксифена HCl и 325 мг парацетамола, которые в настоящее время доступны по рецепту, должны были быть изъяты. с 1 марта 2012 г. [25], но Aspen Pharma подала иск о пересмотре дела в Апелляционном административном трибунале, который в 2013 г. постановил, что лекарства могут продаваться на строгих условиях. [26]
Канада
1 декабря 2010 г. Health Canada и Paladin Labs Inc. объявили о добровольном отзыве и изъятии Darvon-N с канадского рынка, а также о прекращении продажи Darvon-N. [27]
Европейский Союз
В ноябре 2007 года Европейская комиссия обратилась в Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) с просьбой рассмотреть безопасность и эффективность лекарств на основе декстропропоксифена, а 25 июня 2009 года EMA рекомендовала постепенную отмену лекарств на всей территории Европейского Союза . Заключение EMA было основано на доказательствах того, что лекарства, содержащие декстропропоксифен, были слабыми обезболивающими, комбинация декстропропоксифена и парацетамола была не более эффективной, чем парацетамол сам по себе, и разница между дозой, необходимой для лечения, и опасной дозой (« терапевтический индекс» ") было слишком мало. [28]
Новая Зеландия
В феврале 2010 года Medsafe объявила, что Paradex и Capadex (формы декстропропоксифена) снимаются с рынка из-за проблем со здоровьем и прекращения их использования в других странах. [29]
Индия
12 июня 2013 года правительство Индии приостановило производство, продажу и распространение препарата в соответствии с разделом 26A Закона о лекарственных и косметических средствах 1940 года. [30]
Швеция
В Швеции агентство по производству медицинских товаров уже давно не рекомендует врачам прописывать декстропропоксифен из-за риска угнетения дыхания и даже смерти при приеме с алкоголем. [31] Ранее врачи рекомендовали прописывать препараты только с декстропропоксифеном, а не пациентам с расстройствами , связанными с употреблением психоактивных веществ , депрессией или суицидальными наклонностями. Продукты со смешанными активными ингредиентами были сняты с рынка, и было разрешено продавать только продукты с декстропропоксифеном. Декстропоксифен был де-факто маркирован как наркотическое средство .
По состоянию на март 2011 года все продукты, содержащие это вещество, отменены из-за проблем с безопасностью после решения Европейской комиссии . [32] [33]
В то время люди, которые употребляли чрезмерное количество алкоголя и других веществ и принимали комбинацию декстропоксифен / ацетаминофен (парацетамол), обсуждались как нуждающиеся в большом количестве комбинированных таблеток для достижения эйфории , потому что количество декстропропоксифена в таблетке относительно невелико (30-40 мг). Проглоченный парацетамол - другой компонент - может затем достичь уровня токсичности для печени. В случае алкоголиков, у которых часто уже была повреждена печень, даже относительно небольшая передозировка парацетамолом может вызвать гепатотоксичность , печеночную недостаточность и некроз . Эта токсичность в сочетании с передозировкой декстропроксифена (с его ЦНС / угнетением дыхания / рвотой с риском аспирационной пневмонии , а также кардиотоксичностью ) и парацетамол-индуцированным поражением печени может привести к смерти.
Великобритания
В Соединенном Королевстве препараты, содержащие только декстропропоксифен, были прекращены в 2004 году. [34] В 2007 году Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения отозвало лицензию на ко-проксамол, также называемый дистальгетиком. [35] С тех пор в Великобритании ко-проксамол доступен только для определенных пациентов, для лечения длительной хронической боли и только для тех, кто уже получил это лекарство. Его вывод с рынка Великобритании вызван опасениями, связанными с его токсичностью при передозировке (даже небольшие передозировки могут быть фатальными) и опасной реакцией на алкоголь. Рекреационное использование в Великобритании - редкость. Многим пациентам были назначены альтернативные комбинации лекарств в качестве замены. [36]
Мотивацией для отмены ко-проксамола было сокращение числа самоубийств, и ключевой частью обоснования своего решения агентство было основано на исследованиях, показывающих, что ко-проксамол не более эффективен, чем один парацетамол в лечении боли. [37] Выписывающие органы, такие как Королевский колледж врачей общей практики, единогласно рекомендовали отмену, в то время как пациенты, которые ответили на запрос агентства о предоставлении информации, как правило, хотели продолжить лечение. [38]
Препараты ко-проксамола, доступные в Великобритании, содержат субтерапевтическую дозу парацетамола, 325 мг на таблетку. [39] Пациенты были предупреждены не принимать более восьми таблеток в день, общая доза парацетамола составляет 2600 мг в день. Несмотря на этот пониженный уровень, пациенты все еще подвергались высокому риску передозировки; копроксамол уступал только трициклическим антидепрессантам в качестве наиболее распространенных рецептурных препаратов, используемых при передозировке. [37] После сокращения количества выписываемых лекарств в 2005–2007 гг., До его полной отмены, количество смертей, связанных с этим препаратом, значительно снизилось. Кроме того, пациенты не заменяли другие препараты как способ передозировки. [40]
Решение отменить ко-проксамол вызвало некоторые разногласия; он поднимался в Палате общин дважды, 13 июля 2005 г. [41] и 17 января 2007 г. [42] Пациенты нашли альтернативы ко-проксамолу: либо слишком сильные, либо слишком слабые, либо с невыносимыми побочными эффектами. [ необходима цитата ] Во время дебатов в Палате общин было указано, что первоначально около 1 700 000 пациентов в Великобритании получали ко-проксамол. После поэтапного вывода это число в конечном итоге сократилось до 70 000 человек. Однако это, по-видимому, остаточная группа пациентов, которые не могут найти альтернативную анальгезию ко-проксамолу. [ необходима цитата ]
Система безопасности, предусматривающая назначение ко-проксамола после отзыва лицензии с 31 декабря 2007 г. на основе «поименованного пациента», когда врачи соглашаются с клинической необходимостью, была отклонена большинством британских врачей [ необходима цитата ], потому что формулировка «ответственность упадет» по рецепту »неприемлемо для большинства врачей. Некоторые пациенты намерены обратиться в Европейский суд по правам человека. [43] Тем не менее, Европейское агентство по лекарственным средствам недавно поддержало решение агентства и в июне 2009 года рекомендовало отозвать препараты пропоксифена на всей территории Европейского Союза. [44]
28 марта 2017 года клинические комиссары NHS объявили, что ко-проксамол больше не будет доступен в рамках NHS England в рамках сокращения расходов на 400 миллионов фунтов стерлингов на рецепты, которые, как считается, имеют небольшую клиническую ценность или не имеют никакой клинической ценности. [45]
Соединенные Штаты
В январе 2009 года консультативный комитет FDA проголосовал 14 против 12 против продолжения маркетинга продуктов на основе пропоксифена из-за его слабой болеутоляющей способности, зависимости, связи со смертельным исходом от наркотиков и возможных проблем с сердцем, включая аритмию . Последующая переоценка привела к рекомендации в июле 2009 г. усилить предупреждение для пропоксифена в рамке, чтобы отразить риск передозировки. [46] Декстропропоксифен впоследствии получил предупреждение о черном ящике в США, в котором говорилось:
Пропоксифен следует использовать с особой осторожностью, если это вообще возможно, пациентам, у которых в анамнезе есть злоупотребление психоактивными веществами / наркотиками / алкоголем, депрессия с суицидными наклонностями или которые уже принимают лекарства, вызывающие сонливость (например, антидепрессанты, миорелаксанты, обезболивающие, седативные средства, транквилизаторы). При неправильном применении пропоксифена такие пациенты имели смертельный исход. [47]
Из-за возможности возникновения побочных эффектов этот препарат включен в список препаратов высокого риска для пожилых людей. [48]
19 ноября 2010 г. FDA обратилось к производителям с просьбой отозвать пропоксифен с рынка США, сославшись на сердечную аритмию у пациентов, принимавших препарат в обычных дозах. [49] Трамадол , который не обладает кардиотоксичностью, был рекомендован вместо пропоксифена, так как он также показан при слабой и умеренной боли и с меньшей вероятностью будет неправильно использован или вызвать привыкание, чем другие опиоиды. [50]
Использование обществом права на смерть
Высокая токсичность и относительно легкая доступность сделали пропоксифен предпочтительным лекарством для обществ, придерживающихся права на смерть. Он указан в «Справочнике по таблеткам миролюбия» доктора Филиппа Нитшке и «Руководстве доктора Питера Адмирала по гуманной самоизбранной смерти» . [51] [52] «С изъятием снотворных барбитуратов из списка медицинских назначений, пропоксифен стал наиболее распространенным лекарством, назначаемым врачом, используемым тяжелобольными, чтобы покончить с собой». [51]
Смотрите также
- Кетобемидон
- Меперидин
Рекомендации
- ^ a b c d e Дэвис, депутат; Блики, PA; Харди, Дж. (2009) [2005]. Опиоиды при раковой боли (2-е изд.). Оксфорд, Великобритания: Издательство Оксфордского университета. ISBN 978-0-19-157532-7.
- ^ "ИНФОРМАЦИОННЫЙ ПАРАДЕКС ПРОДУКЦИИ" (PDF) . Услуги электронного бизнеса TGA . Aspen Pharmacare Australia Pty Ltd. 2 марта 2010 . Проверено 9 апреля 2014 года .
- ^ Патент США 2728779 - Сложные эфиры замещенных аминобутанов
- ^ Химия Тиме (Hrsg.): RÖMPP Online - Версия 3.32. Георг Тиме Верлаг KG, Штутгарт, 30 апреля 2013 г.
- ^ Врачи Say Good Избавление к «Худшего Drug в истории» По Allison Gandey. 2 февраля 2011 г.
- ^ Декстропропоксифен вопросы и ответы
- ^ "Информация о потребительской медицине: Digesic" (PDF) . Aspen Pharmacare Australia Pty Ltd . Архивировано из оригинального (PDF) 14 сентября 2009 года . Проверено 12 марта 2009 .
- ^ Справочник по медикаментам, Springhouse, страница 306
- ^ BNF Выпуск 57, BNF.org
- ^ «Синдром беспокойных ног: определение с» . Answers.com . Проверено 19 августа 2009 .
- ^ "Синдром беспокойных ног - Центры медицины сна WNY" . Sleepmedicinecenters.com . Проверено 19 августа 2009 .
- ^ «Причины, диагностика и лечение пациента с синдромом беспокойных ног (СБН)» . Фонд синдрома беспокойных ног . 1 апреля 2006 года Архивировано из оригинала 2 сентября 2009 года . Проверено 19 августа 2009 .
- ^ «Блокада функции никотинового рецептора α3β4 крысы метадоном, его метаболитами и структурными аналогами - JPET» .
- ^ «Декседрин® (сульфат декстроамфетамина) Spansule® в капсулах с замедленным высвобождением [Этикетка]» (PDF) . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . ООО «Амедра Фармасьютикалз». Февраль 2015 . Проверено 11 ноября, 2016 .
В случае передозировки пропоксифена стимуляция ЦНС амфетамином усиливается и могут возникнуть фатальные судороги.
- ^ a b c Никандер и др. , 1984
- ^ а б в Стром и др. , 1985b
- Перейти ↑ Holland & Steinberg, 1979.
- ^ Бредгаард, Соренсен и др. , 1984
- ^ Сторк и др. , 1995 г.
- ^ Уилсон, Чарльз Оуэнс; Гисволд, Джон Х (2004). Учебник Уилсона и Гисволда по органической лекарственной и фармацевтической химии . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN 0-7817-3481-9.
- ^ https://www.tga.gov.au/alert/dextropropoxyphene-questions-and-answers Декстропропоксифен - Вопросы и ответы
- ^ «Меморандум для министра обороны» (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала на 2017-09-16 . Проверено 28 июля 2013 .
- ^ «FDA снимает с рынка распространенное обезболивающее» . 19 ноября 2010 года. CNN .
- ^ «Предупреждения о безопасности медицинских продуктов для человека - пропоксифен: отмена - риск сердечной токсичности» . www.fda.gov . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 19 ноября 2010 . Проверено 11 ноября, 2016 .
- ^ http://www.tga.gov.au/newsroom/media-2011-dextropropoxyphene-111122.htm
- ^ Вопросы и ответы о декстропропоксифене - требование наличия подписанной копии формы подтверждения рецепта при первой подаче фармацевтом и копии без идентификации для целей регулирующего аудита.
- ^ Health Canada: Darvon-N (декстропопоксифен) - отзыв и отказ в Канаде
- ^ «Вопросы и ответы об отзыве регистрационных свидетельств на лекарства, содержащие декстропропоксифен» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . 25 июня 2009 г. Архивировано 2 сентября 2009 г. из оригинального (PDF) . Проверено 8 сентября 2009 .
- ^ "Paradex и Capadex будут отозваны из Новой Зеландии" . Проверено 21 февраля 2010 .
- ^ Индус: Правительство. запрещает болеутоляющее
- ^ " Fasta kombinationer av smärtstillande läkemedel innehållande dextropropoxifen försvinner från marknaden under hösten 2005 " [Фиксированные комбинации анальгетиков, содержащих декстропропоксифен, исчезают с рынка осенью 2005 года] (на шведском языке). Läkemedelsverket. 5 мая 2005 года Архивировано из оригинала 27 сентября 2007 года . Проверено 22 апреля 2007 года .
- ^ medicauthority.gov.mt [ постоянная мертвая ссылка ] , решение ЕС
- ^ «Декстропропоксифен снят с продажи» (на шведском языке). 5 мая 2005 г.
- ↑ Болеутоляющее, сломанное из-за самоубийств
- ^ «Дистальгетик (снят с производства в Великобритании - декабрь 2007 г.)» . netdoctor . 9 января 2008 . Проверено 8 сентября 2013 года .
- ^ BNF.org, BNF издание 57, Проверено 28 августа 2009
- ^ a b «Прекращение приема препаратов ко-проксамола и обновленная информация о назначениях» [ постоянная мертвая ссылка ] . Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA). 31 января 2005 г. Проверено 28 августа 2009 г.
- ^ «Результат общественного запроса информации о рисках и преимуществах болеутоляющего ко-проксамола» [ постоянная мертвая ссылка ] . Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA).
- ^ «Ко-проксамол: результаты обзора рисков и преимуществ» [ постоянная мертвая ссылка ] . Буклет "Вопросы и ответы", получено 28 августа 2009 г.
- ^ Хоутон К., Берген Х., Симкин С., Брок А., Гриффитс С., Ромери Е., Смит К.Л., Капур Н., Ганнелл Д. (июнь 2009 г.). «Влияние отмены ко-проксамола на назначение лекарств и смертность от отравлений в Англии и Уэльсе: анализ временных рядов» . BMJ . 338 : b2270. DOI : 10.1136 / bmj.b2270 . PMC 3269903 . PMID 19541707 .
- ^ Co-Proxamol: 13 июля 2005: Палата общин дебаты (TheyWorkForYou.com)
- ^ Co-proxamol: 17 января 2007 года : Вестминстерский зал дебаты (TheyWorkForYou.com)
- ^ Отказ MHRA Coproxamol именованной системы пациентов - мнение посетителей
- ^ "Центр новостей: MHRA" . Архивировано из оригинала на 2009-09-17 . Проверено 28 августа 2009 .
- ^ Триггл, Ник (2017-03-28). «Национальная служба здравоохранения США нацелена на рецепты солнцезащитных кремов для лечения сокращений» . BBC News . Проверено 28 марта 2017 .
- ^ «FDA принимает меры в отношении Darvon, других обезболивающих, содержащих пропоксифен» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). 7 июля 2009 г.
- ^ Информация о лекарствах для перорального приема Darvocet-N 100 - Web MD
- ^ Мера HEDIS NCQA: Использование лекарств высокого риска у пожилых людей. Архивировано 1 февраля 2010 г. в Wayback Machine.
- ^ Заяц, Андрей (19 ноября 2010 г.). «Дарвон, обезболивающие Дарвоцет сняты с рынка США» . LA Times . Архивировано из оригинального 22 ноября 2010 года . Проверено 19 ноября 2010 года .
- ^ Линь Фэн-Шэн; Линь, Вэнь-Инь; Лай, Чиа-Синь; Чен, Цзянь-Ю; Линь, Чжи-Пэн; Линь, Цзы-Фу; Солнце, Вэй-Дзэн (2012). «Обезболивающее действие трамадола / ацетаминофена и пропоксифена / ацетаминофена для облегчения послеоперационной боли в ране» . Acta Anaesthesiologica Taiwanica . 50 (2): 49–53. DOI : 10.1016 / j.aat.2012.05.009 . ISSN 1875-452X . PMID 22769857 .
- ^ а б Ничке, Филипп; Фиона Стюарт (2006). Справочник мирных таблеток . США: Exit International. ISBN 0-9788788-1-7.
- ^ Питер Адмираал; и другие. (2006). Руководство по гуманной самоизбранной смерти . Нидерланды: Фонд WOZZ, Делфт. ISBN 90-78581-01-8.