Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Неправильно свернутые белки могут образовывать белковые агрегаты или амилоидные фибриллы, разрушаться или возвращаться к своей нативной структуре.

Агрегация белков - это биологический феномен, при котором внутренне неупорядоченные белки или неправильно свернутые белки агрегируются (т. Е. Накапливаются и слипаются) внутри- или внеклеточно. [1] [2] Неправильно свернутые белковые агрегаты часто коррелируют с заболеваниями. Фактически, белковые агрегаты участвуют в большом количестве заболеваний, известных как амилоидозы , включая БАС , болезнь Альцгеймера , Паркинсона и прионную болезнь. [3] [4]

После синтеза белки обычно складываются в особую трехмерную конформацию, которая является наиболее термодинамически благоприятной: их нативное состояние. [5] Этот процесс сворачивания обусловлен гидрофобным эффектом : склонностью гидрофобных (водобоязненных) частей белка защищаться от гидрофильной (водолюбивой) среды клетки, погружаясь во внутреннюю часть белка. Таким образом, внешняя часть белка обычно гидрофильна, тогда как внутренняя часть обычно гидрофобна.

Белковые структуры стабилизируются нековалентными взаимодействиями и дисульфидными связями между двумя остатками цистеина. Нековалентные взаимодействия включают ионные взаимодействия и слабые ван-дер-ваальсовы взаимодействия . Ионные взаимодействия образуются между анионом и катионом и образуют солевые мостики, которые помогают стабилизировать белок. Ван-дер-ваальсовы взаимодействия включают неполярные взаимодействия (т. Е. Дисперсионную силу Лондона ) и полярные взаимодействия (т. Е. Водородные связи , диполь-дипольные связи ). Они играют важную роль во вторичной структуре белка, например, в формировании альфа-спирали.или бета-лист, и третичная структура. Взаимодействия между аминокислотными остатками в конкретном белке очень важны для окончательной структуры этого белка.

Когда происходят изменения в нековалентных взаимодействиях, как это может происходить при изменении аминокислотной последовательности, белок подвержен неправильной укладке или разворачиванию. В этих случаях, если клетка не способствует повторной сворачиванию белка или не разрушает развернутый белок, развернутый / неправильно свернутый белок может агрегироваться, в результате чего открытые гидрофобные части белка могут взаимодействовать с открытыми гидрофобными участками других белков. . [6] [7] Существует три основных типа белковых агрегатов, которые могут образовываться: аморфные агрегаты, олигомеры и амилоидные фибриллы. [8]

Причины [ править ]

Агрегация белков может происходить по разным причинам. Эти причины можно разделить на четыре класса, которые подробно описаны ниже.

Мутации [ править ]

Мутации , происходящие в последовательности ДНК, могут влиять или не влиять на аминокислотную последовательность белка. Когда последовательность изменяется, другая аминокислота может изменить взаимодействия между боковыми цепями, которые влияют на укладку белка. Это может привести к появлению открытых гидрофобных областей белка, которые агрегируются с тем же неправильно свернутым / развернутым белком или с другим белком.

Помимо мутаций в самих пораженных белках, агрегация белков также может быть вызвана косвенно через мутации белков в регуляторных путях, таких как путь рефолдинга (молекулярные шапероны ) или путь убиквитин-протеасома (убиквитинлигазы). [9] Шапероны помогают в рефолдинге белка, обеспечивая безопасную среду для сворачивания белка. Убиквитин лигазирует целевые белки для деградации посредством модификации убиквитина.

Проблемы с синтезом белка [ править ]

Агрегация белков может быть вызвана проблемами, возникающими во время транскрипции или трансляции . Во время транскрипции ДНК копируется в мРНК, образуя цепь пре-мРНК, которая подвергается процессингу РНК с образованием мРНК. [10] Во время трансляции рибосомы и тРНК помогают переводить последовательность мРНК в аминокислотную последовательность. [10] Если на любом этапе возникают проблемы, связанные с получением неправильной цепи мРНК и / или неправильной аминокислотной последовательности, это может привести к неправильной укладке белка, что приведет к агрегации белка.

Экологические стрессы [ править ]

Стрессы окружающей среды, такие как экстремальные температуры и pH или окислительный стресс, также могут привести к агрегации белков. [11] Одним из таких заболеваний является криоглобулинемия .

Экстремальные температуры могут ослабить и дестабилизировать нековалентные взаимодействия между аминокислотными остатками. Значения pH за пределами диапазона pH белка могут изменить состояние протонирования аминокислот, что может увеличить или уменьшить нековалентные взаимодействия. Это также может привести к менее стабильным взаимодействиям и к разворачиванию белков.

Окислительный стресс может быть вызван такими радикалами, как активные формы кислорода (АФК). Эти нестабильные радикалы могут атаковать аминокислотные остатки, что приводит к окислению боковых цепей (например, ароматических боковых цепей, боковых цепей метионина ) и / или разрыву полипептидных связей. [12] Это может повлиять на нековалентные взаимодействия, которые правильно удерживают белок вместе, что может вызвать дестабилизацию белка и может вызвать разворачивание белка. [11]

Старение [ править ]

Клетки имеют механизмы, которые могут повторно складывать или разрушать агрегаты белка. Однако по мере старения клетки эти механизмы контроля ослабевают, и клетка становится менее способной к разделению агрегатов. [11]

Гипотеза о том, что агрегация белков является причиной старения, теперь может быть проверена, поскольку существуют некоторые модели замедленного старения. Если развитие белковых агрегатов было процессом, не зависящим от старения, замедление старения не повлияет на скорость протеотоксичности с течением времени. Однако если старение связано со снижением активности защитных механизмов против протеотоксичности, модели медленного старения покажут снижение агрегации и протеотоксичности. Для решения этой проблемы было проведено несколько тестов на токсичность C. elegans.. Эти исследования показали, что снижение активности передачи сигналов инсулина / IGF (IIS), важного регуляторного пути старения, защищает от связанной с нейродегенерацией агрегации токсичных белков. Обоснованность этого подхода была проверена и подтверждена на млекопитающих, поскольку снижение активности сигнального пути IGF-1 защищает модельных мышей с болезнью Альцгеймера от поведенческих и биохимических нарушений, связанных с этим заболеванием. [13]

Общая локализация [ править ]

Несколько исследований показали, что клеточные ответы на агрегацию белков хорошо регулируются и организованы. Белковые агрегаты локализуются в определенных областях клетки, и были проведены исследования этих локализаций у прокариот (кишечная палочка) и эукариот (дрожжи, клетки млекопитающих).

Бактерии [ править ]

Агрегаты у бактерий асимметрично заканчиваются на одном из полюсов клетки, «старом полюсе». После деления клетки дочерние клетки со старшим полюсом получают белковый агрегат и растут медленнее, чем дочерние клетки без агрегата. Это обеспечивает механизм естественного отбора для уменьшения белковых агрегатов в бактериальной популяции. [14]

Дрожжи [ править ]

Большинство белковых агрегатов в дрожжевых клетках подвергаются рефолдингу молекулярными шаперонами. Однако некоторые агрегаты, такие как окислительно поврежденные белки или белки, предназначенные для деградации, не могут быть повторно свернуты. Скорее, есть два отсека, в которые они могут попасть. Белковые агрегаты могут быть локализованы в юкстаноуклеарном отсеке контроля качества ( JUNQ ), который находится рядом с ядерной мембраной, или в депозите нерастворимого белка ( IPOD ), рядом с вакуолью в дрожжевые клетки. [11] Белковые агрегаты локализуются в JUNQ, когда они убиквитинируются и нацелены на деградацию. Агрегированные и нерастворимые белки локализуются на IPOD в виде более постоянного отложения. Есть свидетельства того, что белки здесь могут быть удалены путем аутофагии. [15]Эти два пути работают вместе, поскольку белки имеют тенденцию поступать в IPOD, когда протеасомный путь перегружен. [15]

Клетки млекопитающих [ править ]

В клетках млекопитающих эти белковые агрегаты называются «агресомами», и они образуются при заболевании клетки. Это связано с тем, что агрегаты имеют тенденцию формироваться, когда в клетке присутствуют гетерологичные белки , которые могут возникать при мутации клетки. Убиквитинлигаза E3 способна распознавать неправильно свернутые белки и убихинировать их. HDAC6 может затем связываться с убиквитином и моторным белком динеином, чтобы доставить отмеченные агрегаты в центр организации микротрубочек ( MTOC ). Там они собираются вместе в сферу, окружающую MTOC. Они переносят шапероны и протеасомы и активируют аутофагию. [16]

Устранение [ править ]

В клетке есть две основные системы контроля качества белка, которые отвечают за устранение агрегатов белка. Неправильно свернутые белки могут подвергаться повторной укладке под действием бишапероновой системы или разрушаться под действием убиквитиновой протеасомной системы или аутофагии. [17]

Рефолдинг [ править ]

Бишаперонная система использует шапероны Hsp70 (DnaK-DnaJ-GrpE в E. coli и Ssa1-Ydj1 / Sis1-Sse1 / Fe1 в дрожжах) и Hsp100 (ClpB в E. coli и Hsp104 в дрожжах) шапероны для дезагрегации и рефолдинга белков. . [18]

Hsp70 взаимодействует с белковыми агрегатами и рекрутирует Hsp100. Hsp70 стабилизирует активированный Hsp100. Белки Hsp100 имеют ароматические петли пор, которые используются для распутывания отдельных полипептидов. Эта нитевидная активность может быть инициирована на N-конце, C-конце или в середине полипептида. Полипептид перемещается через Hsp100 в несколько этапов, используя АТФ на каждом этапе. [18] Полипептид разворачивается, а затем ему дают возможность свернуться самостоятельно или с помощью белков теплового шока. [19]

Деградация [ править ]

Неправильно свернутые белки можно удалить с помощью убиквитин-протеасомной системы ( UPS ). Он состоит из пути E1-E2-E3, который убихинирует белки, чтобы пометить их для деградации. У эукариот белки расщепляются протеасомой 26S. В клетках млекопитающих лигаза E3, карбоксиконцевой белок, взаимодействующий с Hsp70 (CHIP), нацелен на белки, связанные с Hsp70. В дрожжах лигазы E3 Doa10 и Hrd1 имеют сходные функции в отношении белков эндоплазматического ретикулума . [20]

Неправильно свернутые белки также могут быть устранены посредством аутофагии, при которой агрегаты белка доставляются в лизосому. [20]

Токсичность [ править ]

Хотя считалось, что сами зрелые белковые агрегаты токсичны, недавние данные свидетельствуют о том, что на самом деле наиболее токсичными являются незрелые белковые агрегаты. [21] [22] Гидрофобные участки этих агрегатов могут взаимодействовать с другими компонентами клетки и повредить их. Гипотезы состоят в том, что токсичность белковых агрегатов связана с механизмами секвестрации клеточных компонентов, генерации активных форм кислорода и связывания со специфическими рецепторами в мембране или через разрушение мембран. [23] Количественный анализ был использован для определения того, что частицы с более высокой молекулярной массой ответственны за проникновение через мембрану. [24] Известно, что белковые агрегаты in vitro могут дестабилизировать искусственные бислои фосфолипидов, что приводит к пермеабилизации мембраны.

См. Также [ править ]

  • Амилоид
  • Протеопатия
  • Амилоидоз
  • JUNQ и IPOD

Ссылки [ править ]

  1. ^ Агуцци, А .; О'Коннор, Т. (март 2010 г.). «Заболевания агрегации белков: патогенность и терапевтические перспективы». Обзоры природы Открытие лекарств . 9 (3): 237–48. DOI : 10.1038 / nrd3050 . PMID  20190788 . S2CID  5756683 .
  2. ^ Стефани, М .; Добсон, СМ. (Ноябрь 2003 г.). «Агрегация белков и совокупная токсичность: новое понимание сворачивания белков, болезней неправильной укладки и биологической эволюции». J Mol Med (Берл) . 81 (11): 678–99. DOI : 10.1007 / s00109-003-0464-5 . PMID 12942175 . S2CID 23544974 .  
  3. ^ De Felice, FG .; Виейра, Миннесота; Meirelles, MN .; Морозова-Рош, Л.А. .; Добсон, СМ .; Феррейра, ST. (Июль 2004 г.). «Формирование амилоидных агрегатов из лизоцима человека и его вариантов, связанных с заболеванием, с использованием гидростатического давления». FASEB J . 18 (10): 1099–101. DOI : 10,1096 / fj.03-1072fje . PMID 15155566 . S2CID 13647147 .  
  4. ^ Tanzi, RE .; Бертрам, Л. (февраль 2005 г.). «Двадцать лет гипотезы амилоида болезни Альцгеймера: генетическая перспектива». Cell . 120 (4): 545–55. DOI : 10.1016 / j.cell.2005.02.008 . PMID 15734686 . S2CID 206559875 .  
  5. ^ Брюнинг, Ансгар; Юкшток, Юлия (01.01.2015). «Неправильно свернутые белки: от маленьких злодеев до маленьких помощников в борьбе с раком» . Границы онкологии . 5 : 47. DOI : 10,3389 / fonc.2015.00047 . PMC 4338749 . PMID 25759792 .  
  6. ^ Гетинг, MJ .; Самбрук, Дж. (Январь 1992 г.). «Сворачивание белков в клетке». Природа . 355 (6355): 33–45. Bibcode : 1992 Natur.355 ... 33G . DOI : 10.1038 / 355033a0 . PMID 1731198 . S2CID 4330003 .  
  7. ^ Робертс, CJ. (Декабрь 2007 г.). «Кинетика агрегации ненативных белков». Biotechnol Bioeng . 98 (5): 927–38. DOI : 10.1002 / bit.21627 . PMID 17705294 . S2CID 21787377 .  
  8. ^ Кокс, Дэвид L .; Нельсон, Майкл М. (2013). Принципы биохимии Ленингера . Нью-Йорк: WH Freeman. п. 143. ISBN 978-1-4292-3414-6.
  9. ^ Берке, Сара Дж. Обувьмит; Полсон, Генри Л. (2003-06-01). «Агрегация белков и путь убиквитина протеасомы: получение UPPer руки на нейродегенерации». Текущее мнение в области генетики и развития . 13 (3): 253–261. DOI : 10.1016 / S0959-437X (03) 00053-4 . PMID 12787787 . 
  10. ^ a b Уивер, Роберт Ф. (2012). Молекулярная биология . Нью-Йорк: Макгроу-Хилл. С. 122–156, 523–600. ISBN 978-0-07-352532-7.
  11. ^ a b c d Тайдмерс, Йенс; Могк, Аксель; Букау, Бернд (ноябрь 2010 г.). «Клеточные стратегии для контроля агрегации белков». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология . 11 (11): 777–788. DOI : 10.1038 / nrm2993 . PMID 20944667 . S2CID 22449895 .  
  12. ^ Штадтман, ER; Левин, Р.Л. (29 июля 2003 г.). «Свободнорадикальное окисление свободных аминокислот и аминокислотных остатков в белках». Аминокислоты . 25 (3–4): 207–218. DOI : 10.1007 / s00726-003-0011-2 . ISSN 0939-4451 . PMID 14661084 . S2CID 26844881 .   
  13. ^ Morley JF, Brignull HR, Weyers JJ, Моримото Р. (2002). «Порог агрегации полиглутаминового белка и клеточной токсичности является динамичным и зависит от старения у Caenorhabditiselegans» . PNAS . 99 (16): 10417–10422. Bibcode : 2002PNAS ... 9910417M . DOI : 10.1073 / pnas.152161099 . PMC 124929 . PMID 12122205 .  
  14. ^ Беднарская, Наталья Г .; Шимковиц, Йост; Руссо, Фредерик; Ван Элдере, Йохан (01.01.2013). «Агрегация белков в бактериях: тонкая граница между функциональностью и токсичностью» . Микробиология . 159 (9): 1795–1806. DOI : 10.1099 / mic.0.069575-0 . PMID 23894132 . 
  15. ^ a b Такало, Мари; Салминен, Антеро; Сойнинен, Хилкка; Хилтунен, Микко; Хаапасало, Аннакайса (08 марта 2013). «Механизмы агрегации и деградации белков при нейродегенеративных заболеваниях» . Американский журнал нейродегенеративных заболеваний . 2 (1): 1–14. ISSN 2165-591X . PMC 3601466 . PMID 23516262 .   
  16. ^ Гарсия-Мата, Рафаэль; Гао, Я-Шэн; Штуль, Элизабет (2002-06-01). «Проблемы с вывозом мусора: усугубляющие агресомы» . Трафик . 3 (6): 388–396. DOI : 10.1034 / j.1600-0854.2002.30602.x . ISSN 1600-0854 . PMID 12010457 . S2CID 305786 .   
  17. ^ Грегерсен, Нильс; Болунд, Ларс; Бросс, Питер (01.10.2005). «Неправильная упаковка, агрегация и деградация белков при болезни». Молекулярная биотехнология . 31 (2): 141–150. DOI : 10.1385 / MB: 31: 2: 141 . ISSN 1073-6085 . PMID 16170215 . S2CID 36403914 .   
  18. ^ a b Могк, Аксель; Куммер, Ева; Букау, Бернд (01.01.2015). «Сотрудничество шаперонов Hsp70 и Hsp100 в дезагрегации белков» . Границы молекулярных биологических наук . 2 : 22. DOI : 10,3389 / fmolb.2015.00022 . ISSN 2296-889X . PMC 4436881 . PMID 26042222 .   
  19. ^ Либерек, Кшиштоф; Левандовска, Агнешка; Зенткевич, Шимон (23 января 2008 г.). «Шапероны в контроле дезагрегации белков» . Журнал EMBO . 27 (2): 328–335. DOI : 10.1038 / sj.emboj.7601970 . ISSN 0261-4189 . PMC 2234349 . PMID 18216875 .   
  20. ^ а б Чен, Брайан; Рецлафф, Марко; Роос, Томас; Фридман, Джудит (01.08.2011). «Клеточные стратегии контроля качества белка» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 3 (8): а004374. DOI : 10.1101 / cshperspect.a004374 . ISSN 1943-0264 . PMC 3140689 . PMID 21746797 .   
  21. ^ Чжу, YJ .; Lin, H .; Лал, Р. (июнь 2000 г.). «Свежий и нефибриллярный бета-амилоидный белок (1-40) вызывает быструю клеточную дегенерацию в старых фибробластах человека: доказательства клеточной токсичности, опосредованной AbetaP-каналом». FASEB J . 14 (9): 1244–54. DOI : 10.1096 / fasebj.14.9.1244 . PMID 10834946 . S2CID 42263619 .  
  22. ^ Nilsberth, C .; Westlind-Danielsson, A .; Eckman, CB .; Кондрон, ММ .; Аксельман, К .; Forsell, C .; Stenh, C .; Luthman, J .; Теплов, ДБ .; и другие. (Сентябрь 2001 г.). «Арктическая мутация APP (E693G) вызывает болезнь Альцгеймера за счет усиленного образования протофибрилл Abeta» . Nat Neurosci . 4 (9): 887–93. DOI : 10.1038 / nn0901-887 . PMID 11528419 . S2CID 13516479 .  
  23. ^ Сото C (2003). «Раскрытие роли неправильного свертывания белков в нейродегенеративных заболеваниях». Nat. Rev. Neurosci . 4 (1): 49–60. DOI : 10.1038 / nrn1007 . PMID 12511861 . S2CID 205499427 .  
  24. ^ Flagmeier Р, S Де, Wirthensohn постоянного тока, Ли SF, Винк С, Muyldermans S, Ноулз TPJ, Ганди S, Добсон СМ, Klenerman D (2017). «Сверхчувствительное измерение притока Са2 + в липидные везикулы, индуцированного белковыми агрегатами» . Энгью. Chem. Int. Эд. Англ . 56 (27): 7750–7754. DOI : 10.1002 / anie.201700966 . PMC 5615231 . PMID 28474754 .