Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен с пиразинкарбоксамида )
Перейти к навигации Перейти к поиску

Пиразинамид
Пиразинамид.svg
Пиразинамид мяч и палка.png
Клинические данные
Торговые наименованияРифатер, Тебразид и другие [1]
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa682402
Данные лицензии
Пути администрированияустно
Код УВД
Правовой статус
Правовой статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность> 90%
Метаболизмпечень
Ликвидация Период полураспада9-10 часов
Экскрецияпочка
Идентификаторы
  • пиразин-2-карбоксамид
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
NIAID ChemDB
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard100.002.470 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC 5 H 5 N 3 O
Молярная масса123,115  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • O = C (N) c1nccnc1
  • InChI = 1S / C5H5N3O / c6-5 (9) 4-3-7-1-2-8-4 / h1-3H, (H2,6,9) проверятьY
  • Ключ: IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N проверятьY
  (проверять)

Пиразинамид - это лекарство, используемое для лечения туберкулеза . [3] При активном туберкулезе он часто используется с рифампицином , изониазидом и стрептомицином или этамбутолом . [4] Обычно не рекомендуется для лечения латентного туберкулеза. [3] Принимается внутрь. [1]

Общие побочные эффекты включают тошноту, потерю аппетита, боли в мышцах и суставах и сыпь. [3] [5] Более серьезные побочные эффекты включают подагру , токсичность для печени и чувствительность к солнечному свету. [3] Не рекомендуется при серьезных заболеваниях печени или порфирии . [4] Неясно, безопасно ли использование во время беременности, но, вероятно, это нормально во время грудного вскармливания . [4] Пиразинамид относится к классу антимикобактериальных препаратов. [3] Не совсем понятно, как это работает. [3]

Пиразинамид был впервые произведен в 1936 году, но не получил широкого распространения до 1972 года. [6] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [7] Пиразинамид доступен как непатентованный препарат. [3]

Медицинское использование [ править ]

Пиразинамид используется только в сочетании с другими лекарственными средствами , такими как изониазид и рифампицин в лечении от микобактерий туберкулеза и , как непосредственно наблюдаемая терапия (DOT). [5] Сам по себе он никогда не используется. Не имеет других медицинских показаний . В частности, он не используется для лечения других микобактерий ; Mycobacterium bovis и Mycobacterium leprae изначально устойчивы к пиразинамиду.

Пиразинамид используется в первые 2 месяца лечения, чтобы сократить продолжительность необходимого лечения. [8] Схемы, не содержащие пиразинамид, необходимо принимать в течение 9 месяцев и более.

Пиразинамид является сильнодействующим противурикозурическим препаратом [9] и, следовательно, не по прямому назначению используется для диагностики причин гипоурикемии и гиперурикозурии . [10] Он действует на URAT1 . [10]

Побочные эффекты [ править ]

Наиболее частым (примерно 1%) побочным эффектом пиразинамида являются боли в суставах (артралгия), но обычно они не настолько сильны, чтобы пациентам нужно было прекратить его прием. [11] [12] Пиразинамид может ускорить обострение подагры , уменьшая выведение мочевой кислоты почками. [13]

Наиболее опасным побочным эффектом пиразинамида является гепатотоксичность , которая зависит от дозы. Старая доза пиразинамида составляла 40–70 мг / кг в день, а заболеваемость лекарственным гепатитом значительно снизилась, так как рекомендуемая доза была снижена до 12–30 мг / кг в день. В стандартной схеме из четырех препаратов (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол ) пиразинамид является наиболее частой причиной лекарственного гепатита. [14] Невозможно клинически отличить гепатит, вызванный пиразинамидом, от гепатита, вызванного изониазидом или рифампицином; требуется пробное дозирование (это подробно обсуждается при лечении туберкулеза )

Другие побочные эффекты включают тошноту и рвоту , анорексию , сидеробластную анемию , кожную сыпь , крапивницу , зуд , дизурию , интерстициальный нефрит , недомогание , реже порфирию и лихорадку .

Фармакокинетика [ править ]

Пиразинамид хорошо всасывается при приеме внутрь. Он проникает через воспаленные мозговые оболочки и является неотъемлемой частью лечения туберкулезного менингита . Он метаболизируется в печени, а продукты метаболизма выводятся почками.

Пиразинамид обычно используется во время беременности в Великобритании и во всем мире; Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует его использование во время беременности; а обширный клинический опыт показывает, что это безопасно. В США пиразинамид не используется при беременности, ссылаясь на недостаточные доказательства безопасности. [15] Пиразинамид удаляется гемодиализом , поэтому дозы всегда следует вводить в конце сеанса диализа. [ требуется медицинская цитата ]

Механизм действия [ править ]

Пиразинамид - пролекарство , останавливающее рост M. tuberculosis .

Пиразинамид диффундирует в гранулему M. tuberculosis , где туберкулезный фермент пиразинамидаза превращает пиразинамид в активную форму пиразиноевой кислоты . [16] В кислых условиях с pH от 5 до 6 пиразиновая кислота, которая медленно просачивается, превращается в протонированную конъюгированную кислоту, которая, как считается, легко диффундирует обратно в бациллы и накапливается. Общий эффект заключается в том, что при кислом pH внутри бациллы накапливается больше пиразиновой кислоты, чем при нейтральном pH. [16] [17]

Считалось, что пиразиноевая кислота ингибирует фермент синтазу жирных кислот (FAS) I, который необходим бактериям для синтеза жирных кислот [18], хотя это не учитывалось. [19] [20] Было также высказано предположение, что накопление пиразиноевой кислоты нарушает мембранный потенциал и препятствует выработке энергии, необходимой для выживания M. tuberculosis в кислой зоне инфекции. Однако, поскольку кислая среда не является существенной для восприимчивости к пиразинамиду, а обработка пиразинамидом не приводит к внутрибактериальному закислению или быстрому нарушению мембранного потенциала, эта модель также не принималась во внимание. [21]Pyrazinoic кислота была предложена для связывания с белком S1 , рибосомальным (РАПНО) и ингибирует транс-трансляцию , [22] , но более детальные эксперименты показали , что он не имеет эту деятельность. [23]

Тока гипотеза состоит в том, что pyrazinoic кислота блокирует синтез коэнзима А . Пиразиновая кислота слабо связывается с аспартатдекарбоксилазой ( PanD ), вызывая ее разложение. [24] Это необычный механизм действия, заключающийся в том, что пиразинамид не напрямую блокирует действие своей мишени, но косвенно запускает ее разрушение.

Сопротивление [ править ]

Мутации в pncA гене микобактерий туберкулеза , который кодирует pyrazinamidase и обращенный пиразинамид в его активной форме pyrazinoic кислоты, ответственны за большинство сопротивления пиразинамида в микобактерий туберкулеза штаммов. [25] Также были идентифицированы несколько устойчивых к пиразинамиду штаммов с мутациями в гене rpsA . [22] Однако прямой связи между этими мутациями rpsA и устойчивостью к пиразинамиду не установлено. Пиразинамид-устойчивый штамм M. tuberculosis DHMH444, несущий мутацию в карбоксиконцевой кодирующей области rpsA., полностью восприимчив к пиразиноевой кислоте, и устойчивость этого штамма к пиразинамиду ранее была связана со снижением активности пиразинамидазы. [26] Кроме того, этот штамм оказался чувствительным к пиразинамиду на мышиной модели туберкулеза. [27] Таким образом, текущие данные показывают, что мутации rpsA вряд ли связаны с устойчивостью к пиразинамиду. В настоящее время используются три основных метода тестирования устойчивости к пиразинамиду: 1) фенотипические тесты, при которых штамм туберкулеза выращивают в присутствии возрастающих концентраций пиразинамида, 2) измерение уровней фермента пиразинамидазы, продуцируемого штаммом туберкулеза, или 3) поиск мутации в гене туберкулеза pncA . [16]Существуют опасения, что наиболее широко используемый метод тестирования фенотипической резистентности может переоценить количество резистентных штаммов. [28] [29]

Глобальная устойчивость туберкулеза к пиразинамиду оценивается в 16% всех случаев [ когда? ] и 60% людей с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью . [16]

Сокращения [ править ]

Аббревиатуры PZA и Z являются стандартными и обычно используются в медицинской литературе, хотя передовая практика не рекомендует сокращать названия лекарств во избежание ошибок. [ требуется медицинская цитата ]

Презентация [ править ]

Пиразинамид - это лекарство-дженерик , выпускаемое в самых разных формах . Таблетки пиразинамида составляют самую большую часть стандартной схемы лечения туберкулеза. Таблетки пиразинамида настолько велики, что некоторым людям их невозможно проглотить: сироп пиразинамида - вариант.

Пиразинамид также доступен в составе комбинаций фиксированных доз с другими противотуберкулезными препаратами, такими как изониазид и рифампицин (например, Рифатер ).

История [ править ]

Пиразинамид был впервые открыт и запатентован в 1936 году, но не использовался против туберкулеза до 1952 года. [20] Его открытие в качестве противотуберкулезного агента было примечательно, поскольку он не проявляет активности против туберкулеза in vitro из-за того, что он не активен при нейтральном pH, как и обычно не ожидается, что он будет работать in vivo . [30] Однако было известно , что никотинамид обладает активностью против туберкулеза, и пиразинамид, как полагали, имел аналогичный эффект. Эксперименты на мышах в Lederle и Merck подтвердили его способность убивать туберкулез, и он быстро стал применяться на людях. [30]

Ссылки [ править ]

  1. ^ а б Гамильтон R (2015). Карманная Фармакопея Тараскона 2015 Deluxe Lab-Coat Edition . Джонс и Бартлетт Обучение. п. 415. ISBN 9781284057560.
  2. ^ «Использование пиразинамида во время беременности» . Drugs.com . 22 января 2019 . Проверено 24 января 2020 года .
  3. ^ a b c d e f g «Пиразинамид» . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Архивировано 20 декабря 2016 года . Проверено 8 декабря +2016 .
  4. ^ a b c Всемирная организация здравоохранения (2009 г.). Стюарт М.К., Куимци М., Хилл С.Р. (ред.). Типовой формуляр ВОЗ . Всемирная организация здоровья. С. 136, 140, 594, 608. hdl : 10665/44053 . ISBN 978-9241547659.
  5. ^ а б Льюис, Шэрон Мантик; Дирксен, Шеннон Рафф; Heitkemper, Margaret M .; Бухер, Линда; Хардинг, Марианн (5 декабря 2013 г.). Медико-хирургическое сестринское дело: оценка и управление клиническими проблемами (9-е изд.). Сент-Луис, Миссури. ISBN 978-0-323-10089-2. OCLC  228373703 .
  6. ^ Дональд, PR; ван Хелден, PD (2011). Противотуберкулезная химиотерапия . Медицинские и научные издательства Karger. п. 8. ISBN 978-3805596282. Архивировано 10 сентября 2017 года.
  7. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список . Женева: Всемирная организация здравоохранения. ЛВП : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  8. ^ «Контролируемое испытание четырех схем трижды в неделю и ежедневного режима, все в течение 6 месяцев для туберкулеза легких». Ланцет . 1 (8213): 171–74. 1981. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (02) 95623-0 . PMID 6109855 . 
  9. ^ Spaia S, Magoula I, Tsapas G, Vayonas G (2000). «Влияние пиразинамида и пробенецида на кинетику перитонеального транспорта уратов во время непрерывного амбулаторного перитонеального диализа» . Perit Dial Int . 20 (1): 47–52. DOI : 10.1177 / 089686080002000109 . PMID 10716583 . S2CID 19352495 .  
  10. ^ а б Итида К., Хосоямада М, Хисатом I, Эномото А, Хикита М, Эндоу Х, Хосоя Т. (январь 2004 г.). «Клинический и молекулярный анализ пациентов с почечной гипоурикемией в Японии - влияние гена URAT1 на экскрецию уратов с мочой» . Варенье. Soc. Нефрол . 15 (1): 164–73. DOI : 10.1097 / 01.ASN.0000105320.04395.D0 . PMID 14694169 . 
  11. ^ «Контролируемое клиническое испытание 4 коротких курсов химиотерапии (три 6-месячных и один 9-месячный) для туберкулеза легких». Бугорок . 64 (3): 153–66. 1983. DOI : 10,1016 / 0041-3879 (83) 90011-9 . PMID 6356538 . 
  12. ^ Британское торакальное общество (1984). «Контролируемое испытание 6-месячной химиотерапии при туберкулезе легких, окончательный отчет: результаты в течение 36 месяцев после окончания химиотерапии и после». Br J Dis Chest . 78 (4): 330–36. DOI : 10.1016 / 0007-0971 (84) 90165-7 . PMID 6386028 . 
  13. ^ Американское торакальное общество, CDC, Американское общество инфекционных заболеваний (2003). «Лечение туберкулеза» (PDF) . MMWR Recomm Rep . 52 (RR-11): 1–77. PMID 12836625 .  
  14. ^ Yee D, Валикетт C, Пеллетье M, Parisien I, Роше I, Мензис D (2003). «Частота серьезных побочных эффектов от противотуберкулезных препаратов первого ряда среди пациентов, лечившихся от активного туберкулеза» . Am J Respir Crit Care Med . 167 (11): 1472–77. DOI : 10,1164 / rccm.200206-626OC . PMID 12569078 . 
  15. ^ Американское торакальное общество; Центры по контролю за заболеваниями; Американское общество инфекционных болезней (2003 г.). «Лечение туберкулеза». Am J Respir Crit Care Med . 167 (4): 602–62. DOI : 10.1164 / rccm.167.4.603 . PMID 12588714 . 
  16. ^ a b c d Уитфилд, Майкл Дж .; Soeters, Heidi M .; Уоррен, Робин М .; Йорк, Талита; Sampson, Samantha L .; Streicher, Elizabeth M .; Хелден, Пол Д. ван; Ри, Аннелис ван (28 июля 2015 г.). «Глобальная перспектива устойчивости к пиразинамиду: систематический обзор и метаанализ» . PLOS ONE . 10 (7): e0133869. Bibcode : 2015PLoSO..1033869W . DOI : 10.1371 / journal.pone.0133869 . ISSN 1932-6203 . PMC 4517823 . PMID 26218737 .   
  17. ↑ Zhang Y, Mitchison D (январь 2003 г.). «Любопытные характеристики пиразинамида: обзор» . Int. J. Tuberc. Lung Dis . 7 (1): 6–21. PMID 12701830 . 
  18. ^ Zimhony О, Кокс JS, Велч JT, Vilchèze С, Jacobs WR (2000). «Пиразинамид ингибирует эукариотическую синтетазу I жирных кислот (FASI) Mycobacterium tuberculosis ». Природная медицина . 6 (9): 1043–47. DOI : 10.1038 / 79558 . PMID 10973326 . S2CID 7409751 .  
  19. ^ Boshoff HI, Мизрахи V, Барри CE (2002). «Влияние пиразинамида на синтез жирных кислот целыми микобактериальными клетками и очищенную синтазу жирных кислот I» . Журнал бактериологии . 184 (8): 2167–72. DOI : 10.1128 / JB.184.8.2167-2172.2002 . PMC 134955 . PMID 11914348 .  
  20. ^ а б Чжан, Инь; Митчисон, Денис; Ши, Ванлян; Чжан, Вэньхун (2014). «Механизмы действия и устойчивости пиразинамида» . Спектр микробиологии . 2 (4): 1–12. DOI : 10.1128 / microbiolspec.mgm2-0023-2013 . PMC 4268777 . PMID 25530919 .  
  21. ^ Петерсон, Николас Д .; Розен, Брэндон Р .; Диллон, Николас А .; Бон, Энтони Д. (2015). «Разделение pH окружающей среды и внутрибактериального подкисления от восприимчивости к пиразинамиду у Mycobacterium tuberculosis» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 59 (12): 7320–26. DOI : 10,1128 / aac.00967-15 . PMC 4649215 . PMID 26369957 .  
  22. ^ а б Ши В., Чжан Икс, Цзян Х, Юань Х., Ли Дж.С., Барри К.Э. и др. (2011). «Пиразинамид подавляет трансляцию у Mycobacterium tuberculosis » . Наука . 333 (6049): 1630–32. Bibcode : 2011Sci ... 333.1630S . DOI : 10.1126 / science.1208813 . PMC 3502614 . PMID 21835980 .  
  23. ^ Диллон, Николас А .; Петерсон, Николас Д .; Feaga, Heather A .; Keiler, Kenneth C .; Бон, Энтони Д. (21 июля 2017 г.). «Противотуберкулезная активность пиразинамида не зависит от транс-трансляции и RpsA» . Научные отчеты . 7 (1): 6135. Bibcode : 2017NatSR ... 7.6135D . DOI : 10.1038 / s41598-017-06415-5 . ISSN 2045-2322 . PMC 5522395 . PMID 28733601 .   
  24. ^ Гопал Р, Сарати JP, Yee М., и др. (2020). «Пиразинамид вызывает деградацию своей целевой аспартатдекарбоксилазы» . Nature Communications . 11 (1): 1661. DOI : 10.1038 / s41467-020-15516-1 . PMC 7125159 . PMID 32245967 .  
  25. Перейти ↑ Scorpio A, Zhang Y (1996). «Мутации в pncA, гене, кодирующем пиразинамидазу / никотинамидазу, вызывают устойчивость туберкулезной палочки к противотуберкулезному препарату пиразинамиду». Природная медицина . 2 (6): 662–67. DOI : 10.1038 / nm0696-662 . PMID 8640557 . S2CID 8579133 .  
  26. ^ Спейрс, RJ; Уэлч, JT; Cynamon, MH (1995). «Активность н-пропил пиразиноата против пиразинамид-устойчивых Mycobacterium tuberculosis: исследования механизма действия и механизма устойчивости к пиразинамиду» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 39 (6): 1269–71. DOI : 10.1128 / aac.39.6.1269 . PMC 162725 . PMID 7574514 .  
  27. ^ Клеменс, SP; Шарп, Калифорния; Cynamon, MH (1996). «Активность пиразинамида на мышиной модели против изолятов Mycobacterium tuberculosis с различными уровнями чувствительности in vitro» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 40 (1): 14–16. DOI : 10.1128 / AAC.40.1.14 . PMC 163048 . PMID 8787871 .  
  28. ^ Чедор, Памела; Бертуччи, Лина; Вулф, Джойс; Шарма, Мину; Джеймисон, Фрэнсис (1 января 2010 г.). «Возможность получения ошибочных результатов, указывающих на устойчивость при использовании системы Bactec MGIT 960 для тестирования чувствительности Mycobacterium tuberculosis к пиразинамиду» . Журнал клинической микробиологии . 48 (1): 300–01. DOI : 10.1128 / JCM.01775-09 . ISSN 0095-1137 . PMC 2812260 . PMID 19923479 .   
  29. ^ Piersimoni, C .; Mustazzolu, A .; Якобино, А .; Giannoni, F .; Санторо, G .; Gherardi, G .; Del Giudice, A .; Perna, R .; Фатторини, Л. (1 декабря 2016 г.). «Тестирование чувствительности к пиразинамиду: предлагаемый новый стандарт с системой BACTECTM MGITTM 960». Международный журнал туберкулеза и болезней легких . 20 (12): 1677–80. DOI : 10.5588 / ijtld.16.0360 . PMID 27931346 . 
  30. ^ a b Zhang, Y .; Митчисон, Д. (1 января 2003 г.). «Любопытные характеристики пиразинамида: обзор». Международный журнал туберкулеза и болезней легких . 7 (1): 6–21. ISSN 1027-3719 . PMID 12701830 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • «Пиразинамид» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.