• нуклеоплазма • ядро клетки • ДНК-рекомбиназный комплекс
Биологический процесс
• Рекомбинация ДНК • Гомеостатическая пролиферация В-клеток • Дифференцировка Т-клеток в тимусе • Положительная регуляция роста органов • Дифференцировка Т-клеток • Обязательство к линии В-клеток • Убиквитинирование белков • Рекомбинация V (D) J • Аллельное исключение пре-В-клеток • Дифференцировка В-клеток • Обязательство по происхождению Т-клеток • Защитный ответ на бактерию • Организация хроматина
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность
Человек
Мышь
Entrez
5897
19374
Ансамбль
ENSG00000175097
ENSMUSG00000032864
UniProt
P55895
P21784
RefSeq (мРНК)
NM_000536 NM_001243785 NM_001243786
NM_009020
RefSeq (белок)
NP_000527 NP_001230714 NP_001230715
NP_033046
Расположение (UCSC)
Chr 11: 36,58 - 36,6 Мб
Chr 2: 101,62 - 101,63 Мб
PubMed поиск
[3]
[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
Просмотр / редактирование мыши
Рекомбинация активации гена 2 белка (также известный как RAG2 ) является лимфоцит -специфический белок , кодируемый RAG2 гена на человеческой хромосоме 11 . Вместе с белком RAG1 RAG2 образует рекомбиназу V (D) J, белковый комплекс, необходимый для процесса рекомбинации V (D) J, во время которого вариабельные области генов иммуноглобулина и рецепторов Т-клеток собираются в развивающихся В- и Т-лимфоцитах. Следовательно, RAG2 необходим для образования зрелых В- и Т-лимфоцитов.
СОДЕРЖАНИЕ
1 Структура
2 Функция
3 Клиническое значение
4 мыши с нокаутом RAG2
5 ссылки
Структура [ править ]
RAG2 представляет собой белок длиной 527 аминокислот . Считается, что его N-концевая часть образует шестилопастной пропеллер в активном сердечнике. [5] RAG2 является консервативным среди всех видов, которые проводят рекомбинацию V (D) J, и характер его экспрессии точно коррелирует с активностью рекомбиназы V (D) J. [6] RAG2 экспрессируется в незрелых лимфоидных клетках. В то время как количество RAG1 постоянно в течение клеточного цикла , RAG2 накапливается в основном в фазах G0 и G1 клеточного цикла и подвергается быстрой деградации, когда клетка входит в S-фазу . [7] [8] Это служит важным регуляторным механизмом рекомбинации V (D) J и предотвращением геномной нестабильности.
Функция [ править ]
RAG2 - один из двух основных компонентов комплекса RAG. Комплекс RAG представляет собой мультибелковый комплекс, который опосредует фазу расщепления ДНК во время рекомбинации V (D) J. Этот комплекс может создавать двухцепочечные разрывы путем расщепления ДНК по консервативным сигнальным последовательностям рекомбинации (RSS).
Другой ключевой компонент этого комплекса - RAG1. Считается, что этот белок обладает большей частью каталитической активности комплекса RAG. Белок RAG1 - это компонент, который на самом деле связывается с ДНК и расщепляет ее. [9] [10] В отличие от RAG1, белок RAG2, по-видимому, не обладает какой-либо эндонуклеазной активностью и даже не связывается с цепью ДНК. RAG2 играет роль вспомогательного фактора. Его основная функция, по-видимому, заключается во взаимодействии с белком RAG1 и активации его эндонуклеазных функций. RAG2 также усиливает распознавание RSS и тем самым снижает неспецифическое связывание ДНК комплексом RAG. [11] [12] N-концевойКомпонент гена 2, активирующего рекомбинацию, как полагают, образует шестилопастной пропеллер в активном ядре, который служит связующим каркасом для прочной ассоциации комплекса с ДНК. С-концевой завод гомеодоменового палец , как мотив в этих белках необходим для взаимодействия с хроматином компонентами, в частности , с гистоном Н3 , который trimethylated по лизину 4.
Поскольку рекомбинация не происходит в отсутствие RAG2, его взаимодействия с RAG1, как полагают, имеют решающее значение для каталитической функции белка RAG1. [13] Следовательно, присутствие как RAG1, так и RAG2 необходимо для образования зрелых B- и T-лимфоцитов.
Клиническое значение [ править ]
Как уже упоминалось, RAG2 имеет решающее значение для созревания В- и Т-клеток. Следовательно, мутации гена RAG2 могут привести к серьезным иммунным нарушениям, таким как SCID (тяжелый комбинированный иммунодефицит) или синдром Оменна . [14] Синдром Оменна вызван гипоморфной мутацией гена RAG2, которая приводит к снижению, но все еще присутствующей функции комплекса RAG. [15]Хотя у пациентов нет циркулирующих В-клеток, развивается небольшое количество олигоклональных Т-клеток. Более пятидесяти процентов RAG1 сохраняется в организме человека. Следовательно, функциональная проверка новых генетических данных имеет решающее значение для характеристики дефицита RAG у человека. Функционально исследованы 71 вариант RAG1 и 39 вариантов RAG2. Были предсказаны наиболее вероятные варианты, вызывающие заболевание. [16] В сочетании с прогнозом патогенности это приложение направляет исследования для проверки эффекта наиболее вероятных вариантов при подготовке к новым случаям заболевания.
Нокаут-мыши RAG2 [ править ]
В 1992 году была получена линия мышей с нокаутом RAG2. С тех пор она стала широко используемой мышиной в иммунологических исследованиях. Этот штамм мышей имеет инактивированный ген RAG2, поэтому гомозиготные мыши неспособны инициировать реаранжировку V (D) J и, следовательно, не могут генерировать зрелые Т- и В- лимфоциты . [13] Таким образом, мыши с нокаутом RAG2 представляют собой очень ценный исследовательский инструмент, используемый в экспериментах по трансплантации, разработке вакцин и исследованиях гемопоэза . Кроме того, мутацию RAG2 можно комбинировать с другими мутациями для разработки дополнительных моделей, полезных для фундаментальных иммунологических исследований. Кроме того, метилхолантренможет быть использован для развития опухолей у мышей с нокаутом RAG2. [17]
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000175097 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032864 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Zhang YH, Шетти K, Surleac MD, Петреску AJ, Schatz DG (май 2015). «Картирование и количественное определение взаимодействия между белками гена активации рекомбинации RAG1 и RAG2» . Журнал биологической химии . 290 (19): 11802–17. DOI : 10.1074 / jbc.M115.638627 . PMC 4424321 . PMID 25745109 .
Перейти ↑ Oettinger MA, Schatz DG, Gorka C, Baltimore D (июнь 1990). «RAG-1 и RAG-2, соседние гены, которые синергетически активируют рекомбинацию V (D) J». Наука . 248 (4962): 1517–23. DOI : 10.1126 / science.2360047 . PMID 2360047 .
^ Lin WC, Десидерио S (март 1994). «Регуляция клеточного цикла белка, активирующего рекомбинацию V (D) J RAG-2» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (7): 2733–7. DOI : 10.1073 / pnas.91.7.2733 . PMC 43444 . PMID 8146183 .
^ Ли, Джинхак; Дезидерио, Стивен (декабрь 1999 г.). «Циклин A / CDK2 регулирует рекомбинацию V (D) J путем координации накопления RAG-2 и репарации ДНК». Иммунитет . 11 (6): 771–781. DOI : 10.1016 / s1074-7613 (00) 80151-X . ISSN 1074-7613 . PMID 10626899 .
^ Ландри, Массачусетс; Wibbenmeyer, JA; Рот, Д. Б. (1999-12-01). «Мутационный анализ RAG1 и RAG2 идентифицирует три каталитические аминокислоты в RAG1, критические для обеих стадий расщепления рекомбинации V (D) J» . Гены и развитие . 13 (23): 3059–3069. DOI : 10,1101 / gad.13.23.3059 . ISSN 0890-9369 . PMC 317185 . PMID 10601032 .
↑ Kim DR, Dai Y, Mundy CL, Yang W, Oettinger MA (декабрь 1999 г.). «Мутации кислотных остатков в RAG1 определяют активный сайт рекомбиназы V (D) J» . Гены и развитие . 13 (23): 3070–80. DOI : 10,1101 / gad.13.23.3070 . PMC 317176 . PMID 10601033 .
^ Стивен, Суонсон, Патрик С. Дезидерио. RAG-2 способствует заселению гептамера RAG-1 в сборке инициирующего комплекса V (D) J † . Американское общество микробиологии. OCLC 679256409 .
Перейти ↑ Zhao S, Gwyn LM, De P, Rodgers KK (апрель 2009 г.). «Режим связывания RAG1 с неспецифической последовательностью ДНК ингибируется RAG2» . Журнал молекулярной биологии . 387 (3): 744–58. DOI : 10.1016 / j.jmb.2009.02.020 . PMC 2659343 . PMID 19232525 .
^ a b Синкай Ю., Ратбун Г., Лам КП, Олц Э.М., Стюарт В., Мендельсон М., Чаррон Дж., Датта М., Янг Ф., Сталл А.М. (март 1992 г.). «У мышей с дефицитом RAG-2 отсутствуют зрелые лимфоциты из-за неспособности инициировать перестройку V (D) J». Cell . 68 (5): 855–67. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (92) 90029-c . PMID 1547487 . S2CID 824033 .
^ «Энтрез Ген: ген активации рекомбинации 2» .
^ Корнео В, D Moshous, Güngör Т, Wulffraat Н, Р Philippet, Ле Деист Флорида, Фишер А, де Villartay JP (май 2001 г.). «Идентичные мутации в генах RAG1 или RAG2, ведущие к дефектной активности рекомбиназы V (D) J, могут вызывать либо тяжелый комбинированный иммунодефицит ТБ, либо синдром Оменна» . Кровь . 97 (9): 2772–6. DOI : 10.1182 / blood.V97.9.2772 . PMID 11313270 .
^ Лоулесс Д., Ланго Аллен Х, Тавентиран Дж, Ходел Ф, Анвар Р, Феллай Дж и др. (Август 2019 г.). «Прогнозирование появления вариантов в RAG1 и RAG2» . Журнал клинической иммунологии . 39 (7): 688–701. DOI : 10.1007 / s10875-019-00670-Z . PMC 6754361 . PMID 31388879 .
^ Shankaran, V .; Ikeda, H .; Брюс, штат АТ; Белый, JM; Суонсон, ЧП; Старый, ЖЖ; Шрайбер, РД (26 апреля 2001 г.). «IFNgamma и лимфоциты предотвращают развитие первичной опухоли и формируют иммуногенность опухоли». Природа . 410 (6832): 1107–1111. DOI : 10.1038 / 35074122 . ISSN 0028-0836 . PMID 11323675 . S2CID 205016599 .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .
