Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Реакции радикальной циклизации - это органические химические превращения , в результате которых образуются циклические продукты через радикальные промежуточные соединения. Обычно они проходят в три основных этапа: селективное образование радикала, радикальная циклизация и превращение циклизованного радикала в продукт. [1]

Введение [ править ]

В реакциях радикальной циклизации под действием радикальных промежуточных продуктов образуются моно- или полициклические продукты. Поскольку это внутримолекулярные превращения, они часто бывают очень быстрыми и селективными. Селективное генерирование радикалов может быть достигнуто на атомах углерода, связанных с множеством функциональных групп , а реагенты, используемые для образования радикалов, многочисленны. Стадия радикальной циклизации обычно включает атаку радикала по кратной связи. После того, как происходит эта стадия, образующиеся циклизованные радикалы гасятся под действием акцептора радикалов , процесса фрагментации или реакции переноса электрона. Пяти- и шестичленные кольца являются наиболее распространенными продуктами; образование более мелких и крупных колец наблюдается редко.

Для эффективной радикальной циклизации должны быть соблюдены три условия:

  • Должен быть доступен метод для выборочного генерирования радикала на субстрате.
  • Радикальная циклизация должна происходить быстрее, чем улавливание первоначально образовавшегося радикала. [2]
  • Все стадии должны проходить быстрее, чем нежелательные побочные реакции, такие как радикальная рекомбинация или реакция с растворителем.

Преимущества: поскольку радикальные промежуточные соединения не являются заряженными частицами, условия реакции часто мягкие, а толерантность функциональных групп высока и ортогональна многим полярным процессам. Реакции можно проводить в различных растворителях (включая арены, спирты и воду) при условии, что растворитель не имеет слабой связи, которая может абстрагироваться, и продукты часто представляют собой синтетически полезные соединения, которые можно проводить с использованием существующих функциональность или группы, введенные во время радикального захвата .

Недостатки: относительные скорости различных стадий реакций радикальной циклизации (и любых побочных реакций) необходимо тщательно контролировать, чтобы благоприятствовать циклизации и захвату циклизованного радикала. Иногда возникают проблемы с побочными реакциями , и циклизация протекает особенно медленно для малых и больших колец (хотя макроциклизация , которая напоминает межмолекулярные радикальные реакции, часто дает высокий выход).

Механизм и стереохимия [ править ]

Преобладающий механизм [ править ]

Поскольку существует множество реагентов для образования и улавливания радикалов, установление единого преобладающего механизма невозможно. Однако, как только образуется радикал, он может реагировать с множественными связями внутримолекулярным образом с образованием циклизованных промежуточных радикалов. Два конца кратной связи составляют два возможных места реакции. Если радикал в полученном промежуточном продукте оказывается за пределами кольца, атака называется «экзо»; если он попадает внутрь вновь образованного кольца, атака называется «эндо». Во многих случаях экзоциклизация предпочтительнее эндоциклизации.(макроциклизации составляют главное исключение из этого правила). 5-гексенильные радикалы являются наиболее синтетически полезными промежуточными продуктами для радикальной циклизации, поскольку циклизация происходит чрезвычайно быстро и экзоселективно. [3] Хотя экзо-радикал менее термодинамически стабилен, чем эндо-радикал, более быстрая экзоциклизация объясняется лучшим перекрытием орбиталей в подобном креслу экзо-переходном состоянии (см. Ниже).

(1)

Rcycmech.png

Заместители, которые влияют на стабильность этих переходных состояний, могут иметь сильное влияние на селективность реакции по участку. Карбонильные заместители в положении 2, например, способствуют замыканию 6-эндо кольца. Алкильные заместители в положениях 2, 3, 4 или 6 повышают селективность замыкания 5-экзо.

Циклизация гомологичного 6-гептенильного радикала по-прежнему является селективной, но происходит намного медленнее - в результате, конкурентные побочные реакции являются важной проблемой, когда участвуют эти промежуточные соединения. Кроме того, 1,5-сдвиги могут давать стабилизированные аллильные радикалы со сравнимыми скоростями в этих системах. В 6-гексенили радикальные субстраты, поляризация реактивной двойной связи с электронно-акцепторного функциональными группами , часто бывает необходима для достижения высоких урожаев. [4] Стабилизация первоначально образованного радикала электроноакцепторными группами обеспечивает предпочтительно доступ к более стабильным продуктам 6-эндоциклизации.

(2)

RcycEWG.png

Известны также реакции циклизации винильных, арильных и ацильных радикалов. В условиях кинетического контроля предпочтительно происходит 5-экзоциклизация. Однако низкие концентрации поглотителя радикалов устанавливают термодинамический контроль и обеспечивают доступ к 6-эндо-продуктам - не посредством 6-эндо-циклизации, а посредством 5-экзоциклизации с последующим замыканием 3-экзо и последующей фрагментацией (перегруппировка Дауда-Беквита). В то время как при высоких концентрациях экзо-продукт быстро захватывается, предотвращая последующую перегруппировку в эндо-продукт [5]. Арильные радикалы проявляют аналогичную реакционную способность.

(3)

RcycVinyl.png

Циклизация может включать множественные связи, содержащие гетероатом, такие как нитрилы , оксимы и карбонилы . Атака на атом углерода кратной связи наблюдается почти всегда. [6] [7] [8] В последнем случае атака обратима; однако алкоксильные радикалы можно улавливать с помощью улавливающего станнана агента.

Стереоселективность [ править ]

Диастереоселективность радикальных циклизации часто бывает высока. В большинстве случаев, полностью связанных с углеродом, селективность можно рационализировать в соответствии с руководящими принципами Беквита, которые используют описанное выше экзопереходное состояние, подобное реагенту . [9] Размещение заместителей в псевдоэкваториальных положениях в переходном состоянии приводит к цис- продуктам простых вторичных радикалов. Введение полярных заместителей может способствовать транс- продуктам из-за стерического или электронного отталкивания между полярными группами. В более сложных системах разработка моделей переходного состояния требует учета таких факторов, как аллильная деформация и переходные состояния типа лодочки [10]

(4)

Хиральные вспомогательные вещества использовались в энантиоселективной радикальной циклизации с ограниченным успехом. [11] Небольшие различия в энергии между ранними переходными состояниями представляют собой серьезное препятствие на пути к успеху в этой области. В показанном примере диастереоселективность (для обеих конфигураций левого стереоцентра) низкая, а энантиоселективность только умеренная.

(5)

Подложки со стереоцентрами между радикалом и кратной связью часто очень стереоселективны. Радикальные циклизации с образованием полициклических продуктов часто используют это свойство. [12]

Сфера действия и ограничения [ править ]

Методы радикальной генерации [ править ]

Использование гидридов металлов ( олова , кремния и гидридов ртути ) является обычным явлением в реакциях радикальной циклизации; Основным ограничением этого метода является возможность восстановления первоначально образовавшегося радикала ТМ. Способы фрагментации позволяют избежать этой проблемы за счет включения реагента передачи цепи в сам субстрат - активный несущий цепь радикал не высвобождается до тех пор, пока не произойдет циклизация. В результате продукты методов фрагментации сохраняют двойную связь, и для включения группы, несущей цепь, обычно требуются дополнительные стадии синтеза.

Способы переноса атома основаны на движении атома от ациклического исходного материала к циклическому радикалу с образованием продукта. [13] [14] В этих методах используются каталитические количества слабых реагентов, что предотвращает проблемы, связанные с присутствием сильных восстановителей (таких как гидрид олова). Известны процессы переноса водорода и галогена; последние имеют тенденцию быть более синтетически полезными.

(6)

Существуют также методы окислительной [15] и восстановительной [16] циклизации. Эти процедуры требуют наличия достаточно электрофильных и нуклеофильных радикалов, соответственно, для эффективного протекания. Циклические радикалы либо окисляются, либо восстанавливаются и гасятся либо внешними, либо внутренними нуклеофилами или электрофилами соответственно.

Размеры колец [ править ]

В общем, радикальная циклизация с образованием небольших колец затруднительна. Однако можно уловить циклизованный радикал перед повторным открытием. Этому процессу может способствовать фрагментация (см. Трехчленный случай ниже) или стабилизация циклизованного радикала (см. Четырехчленный случай). Пяти- и шестичленные кольца являются наиболее распространенными размерами, получаемыми радикальной циклизацией.

(7)

Полициклы и макроциклы также могут быть образованы с помощью реакций радикальной циклизации. В первом случае кольца могут быть сформированы заранее и одно кольцо закрыто радикальной циклизацией, или несколько колец могут быть сформированы тандемным процессом (как показано ниже). [17] Макроциклизации, которые не требуют от FMO циклизации более мелких субстратов, обладают уникальным свойством проявлять эндоселективность .

(8)

Сравнение с другими методами [ править ]

По сравнению с катионной циклизацией, радикальная циклизация позволяет избежать проблем, связанных с перегруппировками Вагнера-Меервейна , не требует сильнокислых условий и может контролироваться кинетически. Катионные циклизации обычно контролируются термодинамически. Радикальные циклизации протекают намного быстрее, чем аналогичные анионные циклизации, и позволяют избежать побочных реакций β-элиминирования. Анионная циклизация по типу Михаэля является альтернативой радикальной циклизации активированных олефинов. Реакции циклизации, катализируемые металлами, обычно требуют умеренно основных условий, и необходимо выбирать субстраты, чтобы избежать отщепления β-гидрида. Основным ограничением радикальной циклизации по сравнению с этими другими методами является возможность радикальных побочных реакций.

Условия и порядок экспериментов [ править ]

Типичные условия [ править ]

Радикальные реакции должны проводиться в инертной атмосфере, поскольку дикислород представляет собой триплетный радикал, который перехватывает радикальные промежуточные соединения. Поскольку относительные скорости ряда процессов важны для реакции, концентрации должны быть тщательно отрегулированы для оптимизации условий реакции. Реакции обычно проводят в растворителях, связи которых имеют высокую энергию диссоциации связи (БДЭ), включая бензол, метанол или бензотрифторид. Допускаются даже водные условия [18], поскольку вода имеет прочную связь ОН с БДЭ 494 кДж / моль. Это контрастирует со многими полярными процессами, где гидроксильные растворители (или полярные связи XH в самом субстрате) могут быть недопустимыми из-за нуклеофильности или кислотности функциональной группы.

Пример процедуры [19] [ править ]

(9)

Смесь бромацеталь 1 (549 мг, 1,78 ммоль), AIBN (30,3 мг, 0,185 ммоль) и Bu 3 SnH (0,65 мл, 2,42 ммоль) в сухом бензоле (12 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа, а затем упаривают при пониженном давлении. Колоночная хроматография на силикагеле неочищенного продукта с гексаном - EtOAc (92: 8) в качестве элюента дала тетрагидропиран 2 (395 мг, 97%) в виде маслянистой смеси двух диастереомеров. (с 0,43, CHCl 3 ); ИК ( CHCl 3 ): 1732 см – 1, ЯМР 1H (CDCl 3.) δ 4,77–4,89 (м, 0,6H), 4,66–4,69 (м, 0,4H), 3,40–4,44 (м, 4H), 3,68 (с, 3H), 2,61 (дд, J = 15,2, 4,2 Гц, 1H ), 2,51 (дд, J = 15,2, 3,8 Гц, 1H), 0,73–1,06 (м, 3H); масс-спектр : m / z 215 (M + –Me); Анальный. Вычислено для C12H22O4: C 62,6; H 9,65. Найдено: C 62,6; H 9,7.

Ссылки [ править ]

  1. ^ Giese, B .; Коппинг, Б .; Гобель, Т .; Dickhaut, J .; Thoma, G .; Кулике, KJ; Trach., F. Org. Реагировать. 1996 , 48 , 301-361. DOI : 10.1002 / 0471264180.or048.02
  2. ^ Нижний предел скорости шага циклизации составляет 100 с -1 .
  3. ^ Беквит, А .; Шиссер, К. Тетраэдр 1985 , 41 , 3925.
  4. ^ Hanessian, S .; Dhanoa, D .; Болье, П. Кан. J. Chem. 1987 , 65 , 1859.
  5. ^ Беквит, А .; O'Shea, D. Tetrahedron Lett. 1986 , 27 , 4525.
  6. ^ Цанг, Р .; Диксон, Дж .; Pak, H .; Walton, R .; Fraser-Reid, B.J. Am. Chem. Soc. 1987 , 104 , 3484.
  7. ^ Bartlett, P .; McLaren, K .; Тинг, П. Дж. Ам. Chem. Soc. 1988 , 110 , 1633.
  8. ^ Clive, D .; Beaulieu, P .; Set, L. J. Org. Chem. 1984 , 49 , 1313.
  9. ^ Беквит, А .; Кристофер, Дж .; Лоуренс, Т .; Серелис, А. Ост. J. Chem. 1983 , 36 , 545.
  10. ^ RajanBabu, TV Acc. Chem. Res. 1991 , 24 , 139.
  11. ^ Chen, M.-Y .; Fang, J.-M .; Цай, Ю.-М .; Ага, Р.-Л. J. Chem. Soc., Chem. Commun. , 1991 , 1603.
  12. ^ Аист, G .; Шер, ПМ; Chen, HL J. Am. Chem. Soc. 1986 , 108 , 6384.
  13. ^ Юлия, М .; Maumy, M. Org. Synth. 1976 , 55 , 57.
  14. ^ Iqbal, J .; Bhatia, B .; Nayyar, N. Chem. Ред. 1994 , 94 , 519.
  15. ^ Кори, E .; Канг, М. Дж. Ам. Chem. Soc. 1984 , 106 , 5384.
  16. ^ Nugent, W .; RajanBabu, T. J. Am. Chem. Soc. 1988 , 110 , 8561.
  17. ^ Курран, Деннис П .; Ракевич, Донна М. (1985). «Тандем радикальный подход к линейным конденсированным циклопентаноидам. Полный синтез (. + -.) - гирсутен» . Журнал Американского химического общества . 107 (5): 1448–1449. DOI : 10.1021 / ja00291a077 .
  18. ^ Ёримицу, Хидеки; Накамура, Томоаки; Синокубо, Хироши; Осима, Коитиро; Омото, Киёюки; Фудзимото, Хироши (ноябрь 2000 г.). «Мощный растворяющий эффект воды в радикальной реакции: индуцированная триэтилбораном радикальная циклизация с переносом атома в воде». Журнал Американского химического общества . 122 (45): 11041–11047. DOI : 10.1021 / ja0014281 . ISSN 0002-7863 . 
  19. ^ Икара, М .; Yasai, K .; Tanigachi, N .; Fukumoto, K. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 , 1990, 1469.