Референтная доза является Агентство США по охране окружающей среды максимально допустимая пероральный «s дозой из токсичного вещества. Референсные дозы чаще всего определяются для пестицидов . EPA определяет пероральную референсную дозу (сокращенно RfD ) как:
[A] n оценка, с неопределенностью, охватывающей, возможно, порядка величины , ежедневного орального воздействия на человеческую популяцию (включая чувствительные подгруппы), которое, вероятно, не будет иметь заметного риска вредных последствий в течение всей жизни. [1]
Нормативный статус
В отличие от национальных стандартов качества окружающего воздуха , RfD не являются обязательными стандартами. Вместо этого EPA использует RfD в качестве критериев оценки риска и пытается установить другие правила, чтобы люди не подвергались воздействию химикатов в количествах, превышающих RfD. Согласно EPA, «[a] n совокупное ежедневное воздействие [химического вещества] на уровне RfD или ниже (выраженном как 100 процентов или менее от RfD) обычно считается приемлемым для EPA». [2] Например, EPA установило острую RfD для детей 0,0015 мг / кг / день для хлорорганического инсектицида эндосульфана на основании неврологических эффектов, наблюдаемых у подопытных животных. Затем Агентство по охране окружающей среды изучило воздействие эндосульфана с пищей и обнаружило, что для 0,1% детей в возрасте от 1 до 6 лет, подвергшихся наибольшему воздействию, их ежедневное потребление эндосульфана превышало этот RfD. Чтобы исправить это, EPA отменило использование эндосульфана на культурах, которые больше всего способствовали воздействию на детей: определенные бобы, горох, шпинат и виноград. [3]
Типы
Контрольные дозы зависят от химического вещества, т.е. EPA определяет уникальную контрольную дозу для каждого вещества, которое оно оценивает. Часто для одного и того же вещества определяются отдельные острые и хронические RfD. Референсные дозы зависят от пищевого воздействия. При оценке ингаляционного воздействия EPA использует «контрольные концентрации» ( RfC ) вместо RfD. Обратите внимание, что RfD применяются только к нераковым эффектам. При оценке канцерогенных эффектов EPA использует метод Q 1 *.
Определение
RfD обычно получают из исследований на животных. Животным (обычно крысам ) вводят различные количества рассматриваемого вещества, и определяют максимальную дозу, при которой не наблюдается никаких эффектов. Этот уровень дозы называется «уровнем отсутствия наблюдаемого эффекта» или NOEL. Чтобы учесть тот факт, что люди могут быть более или менее чувствительными, чем подопытное животное, к УНВЭ обычно применяется 10-кратный фактор неопределенности. Этот фактор неопределенности называется «фактором межвидовой неопределенности» или UF inter . Дополнительный 10-кратный фактор неопределенности, «фактор внутривидовой неопределенности» или UF intra , обычно применяется для учета того факта, что некоторые люди могут быть значительно более чувствительны к воздействию веществ, чем другие. Также могут применяться дополнительные факторы неопределенности. В общем:
Часто вместо NOEL используется « самый низкий уровень наблюдаемого неблагоприятного воздействия » или LOAEL. Если побочные эффекты наблюдаются при всех испытанных уровнях доз, то для расчета RfD используется наименьшая испытанная доза, LOAEL. В этих случаях обычно применяется дополнительный коэффициент неопределенности, поскольку NOAEL по определению был бы ниже, чем LOAEL, если бы он соблюдался. Если исследования с использованием человеческих субъектов , используются для определения RfD, то коэффициент межвидовой неопределенности может быть снижен до 1, но в целом 10-кратного коэффициент внутривидовой неопределенности сохраняется. Такие исследования редки.
Пример
В качестве примера рассмотрим следующее определение RfD для инсектицида хлорпирифос , адаптированное из решения EPA о временном праве на перерегистрацию для хлорпирифоса. [4]
EPA определило острую RfD равную 0,005 мг / кг / день на основании исследования, в котором самцам крыс вводили разовую дозу хлорпирифоса и отслеживали активность холинэстеразы в крови . Ингибирование холинэстеразы наблюдалось при всех испытанных уровнях доз, самый низкий из которых составлял 1,5 мг / кг. Таким образом, этот уровень был определен как самый низкий уровень наблюдаемых побочных эффектов (LOAEL). УННВВ 0,5 мг / кг был оценен путем деления ПУНВВ на трехкратный коэффициент неопределенности. Затем NOAEL был разделен на стандартные 10-кратные межвидовые и 10-кратные внутривидовые факторы неопределенности, чтобы получить RfD 0,005 мг / кг / день. Другие исследования показали, что плоды и дети даже более чувствительны к хлорпирифосу, чем взрослые, поэтому EPA применяет дополнительный десятикратный фактор неопределенности для защиты этой субпопуляции. RfD, разделенная на дополнительный фактор неопределенности, применимый только к определенным группам населения, называется «доза, скорректированная для населения» или PAD. Для хлорпирифоса острая ЗПА (или «аПАД») составляет, таким образом, 5 × 10 -4 мг / кг / день, и это относится к младенцам, детям и женщинам, кормящим грудью.
EPA также определило хроническую RfD для воздействия хлорпирифоса на основе исследований, в которых животным вводили низкие дозы пестицида в течение двух лет. Ингибирование холинэстеразы наблюдалось при всех испытанных уровнях доз, и УННВВ 0,03 мг / кг / день оценивался путем деления LOAEL 0,3 мг / кг / день на коэффициент неопределенности 10. Как и в случае острой RfD, хронической RfD равной 3. × 10 -4 мг / кг / день определяли путем деления этого УННВВ на факторы межвидовой и внутривидовой неопределенности. Хронический PAD («cPAD») 3 × 10 -5 мг / кг / день был определен путем применения дополнительного 10-кратного фактора неопределенности для учета повышенной восприимчивости младенцев и детей. Как и aPAD, этот cPAD применяется к младенцам, детям и женщинам, кормящим грудью.
Консенсус
Поскольку RfD предполагает «дозу, ниже которой не должно возникнуть неблагоприятных неканцерогенных эффектов для здоровья в результате продолжительности воздействия» [5], критический шаг во всех расчетах химического риска и нормативных пороговых значений зависит от правильно рассчитанной дозы, при которой не наблюдаются нежелательные эффекты. (NOAEL), который затем делится на фактор неопределенности, который учитывает несоответствия исследования, экстраполяцию от животных к человеку, чувствительные субпопуляции и несоответствия базы данных. Полученные значения RfD не всегда согласовываются. Некоторые могут считать, что он слишком защищает, в то время как другие могут утверждать, что он недостаточно защищает здоровье человека.
Например, EPA завершило свой проект токсикологического обзора перхлората в 2002 году и предложило RfD 0,00003 миллиграмма на килограмм в день (мг / кг / день), основываясь, главным образом, на исследованиях, которые выявили нарушения развития нервной системы у крысят. Эти дефициты были связаны с воздействием перхлората на мать. Впоследствии Национальная академия наук (NAS) провела обзор воздействия перхлората на здоровье и в 2005 году предложила альтернативную референтную дозу 0,0007 мг / кг / день, основываясь, главным образом, на исследовании 2002 года, проведенном Greer et al. [6] В ходе этого исследования 37 человек были разделены на четыре группы воздействия: 0,007 (7 субъектов), 0,02 (10 субъектов), 0,1 (10 субъектов) и 0,5 (10 субъектов) мг / кг / день. Значительное снижение поглощения йодида было обнаружено в трех группах с наибольшим воздействием. Поглощение йодида не было значительно снижено в группе с наименьшим воздействием, но у четырех из семи субъектов в этой группе наблюдалось ингибирование поглощения йодида. RfD, предложенный NAS, был принят EPA и добавлен в его интегрированную систему информации о рисках (IRIS) в 2005 году.
Гинзберг и Райс в комментарии, представленном в журнал Environmental Health Perspectives (EHP), утверждали, что RfD NAS 2005 не защищает здоровье человека, основываясь на следующем:
- В отчете NAS уровень самого низкого воздействия по Greer et al. Описан как NOEL. Однако на самом деле эффект на этом уровне наблюдался, хотя и не был статистически значимым, в основном из-за небольшого размера исследуемой популяции (четыре из семи субъектов показали небольшое снижение поглощения йодида).
- Снижение поглощения йодида не считалось побочным эффектом. Однако это предвестник побочного эффекта (гипотиреоза). Следовательно, они утверждали, что необходимы дополнительные факторы безопасности при экстраполяции от исходной точки до RfD.
- Учет неопределенности данных был недостаточным, потому что Greer, et al. исследование отражало только 14-дневное воздействие на здоровых взрослых, и никаких дополнительных факторов безопасности для защиты чувствительных субпопуляций не учитывалось. Например, не рассматривалась возможность большей токсичности для новорожденных, находящихся на грудном вскармливании.
Хотя в целом был достигнут консенсус с исследованием Greer et al , нет единого мнения относительно разработки перхлоратного RfD. Одно из ключевых различий связано с тем, как рассматривается исходная точка (например, NOEL или LOAEL), или от того, следует ли использовать контрольную дозу для получения RfD. Определение отправной точки как NOEL или LOAEL имеет значение, когда дело доходит до применения соответствующих коэффициентов безопасности к исходной точке для получения RfD. [7]
Смотрите также
Рекомендации
- ^ Глоссарий IRIS
- ^ Решение о перерегистрации права на 1,3-дихлорпропен
- ^ Решение о перерегистрации приемлемости для эндосульфана
- ^ Временное решение о праве на перерегистрацию для хлорпирифоса
- ^ http://www.epa.gov/ogwdw/uic/class5/pdf/study_uic-class5_classvstudy_mcl-ha_appd.pdf
- ^ Грир М., Goodman G, Pleus RC и SE Грир. (2002) Оценка воздействия на здоровье загрязнения окружающей среды перхлоратами: реакция на дозу для ингибирования поглощения тироидного радиоактивного йода людьми. Перспективы гигиены окружающей среды (110) 9: 927-37.
- ^ http://www.epa.gov/region10/pdf/sites/euclid/eroad-perchlorate-memo-071307.pdf