Холинэстераза

В биохимии , А холинэстераза или холинэстераза представляет собой семейство эстераз , что лизирует холин основанных сложных эфиров , некоторые из которых служат в качестве нейротрансмиттеров . ^[1] Таким образом, любой из двух ферментов , которые катализируют на гидролиз этих холинергических нейротрансмиттеров, такие , как нарушение ацетилхолина в холин и уксусную кислоту . ^[1] Эти реакции необходимы, чтобы холинергический нейрондля возврата в состояние покоя после активации. Например, при сокращении мышц ацетилхолин в нервно-мышечном соединении вызывает сокращение; но для того, чтобы после этого мышца расслабилась, а не оставалась заблокированной в напряженном состоянии, ацетилхолин должен расщепляться холинэстеразой. Основным типом для этой цели является ацетилхолинэстераза (также называемая холинэстераза I ^[2] или холинэстераза эритроцитов); он находится в основном в химических синапсах и мембранах красных кровяных телец . Другой тип - бутирилхолинэстераза (также называемая холинэстеразой II ^[2] или холинэстеразой плазмы); он находится в основном вплазма крови .

Типы и номенклатура [ править ]

Двумя типами холинэстеразы являются ацетилхолинэстераза (ACHE) и бутирилхолинэстераза (BCHE). Разница между этими двумя типами связана с их предпочтениями в отношении субстратов : первый быстрее гидролизует ацетилхолин ; последний быстрее гидролизует бутирилхолин .

Термин холинэстераза иногда используется для обозначения конкретно бутирилхолинэстеразы ^[2], но это использование вызывает странность, поскольку холинэстераза и ложная холинэстераза ( псевдохолинэстераза ) в этой схеме означают одно и то же ^[2] (сбивает с толку), а ацетилхолинэстераза тогда называется истинной холинэстеразой. напротив, ^[2] создает вторую странность, что холинэстераза и истинная холинэстераза не означают одно и то же. Но такое использование сейчас устарело; текущий, однозначный HGNC названия и символы представляют собой ацетилхолинэстеразу (ACHE) и бутирилхолинэстеразу (BCHE).

Ацетилхолинэстераза ( EC 3.1.1.7 ) (ACHE), также известная как AChE, холинэстераза I, холинэстераза эритроцитов или холинэстераза эритроцитов, истинная холинэстераза, холинэстераза I или (наиболее формально) ацетилхолинацетилгидролаза, обнаруживается в основном в крови на красном фоне. мембраны клеток крови , нервно-мышечные соединения и другие нервные синапсы . Ацетилхолинэстераза существует в нескольких молекулярных формах. В головном мозге млекопитающих большая часть AChE встречается в тетрамерной форме G4 (10) с гораздо меньшими количествами мономерной формы G1 (4S). ^[3]

Бутирилхолинэстераза ( EC 3.1.1.8 ) (BCHE), также известная как холинэстераза, холинэстераза II, BChE, BuChE, псевдохолинэстераза (PCE), холинэстераза плазмы (PChE), холинэстераза сыворотки (SChE), бутилхолинэстераза) или (большинство форм-холинэстеразы) , вырабатывается в печени и содержится в основном в плазме крови . В бутиловых и бутирил слоги оба относятся к бутану с одной из его концевых групп метильных замещенных.

Период полувыведения BCHE составляет примерно от 10 до 14 дней. ^[4] Уровень BCHE может быть снижен у пациентов с запущенным заболеванием печени . Уменьшение должно быть более 75%, прежде чем произойдет значительное продление нервно-мышечной блокады сукцинилхолином . ^[5]^[6]

Открытие [ править ]

В 1968 году Вало Леуцингер и др. успешно очищенная и кристаллизованная ацетилхолинэстераза из электрических угрей в Колумбийском университете, штат Нью-Йорк. ^[7]^[8]

Трехмерная структура ацетилхолинэстеразы была впервые определена в 1991 году Joel Sussman et al. с использованием белка Тихоокеанского электрического луча . ^[9]

Клинически полезные количества бутирилхолинэстеразы были синтезированы в 2007 году компанией PharmAthene с использованием генетически модифицированных коз. ^[10]

Клиническое значение [ править ]

Отсутствие или мутация фермента BCHE приводит к заболеванию, известному как дефицит псевдохолинэстеразы . Это тихое состояние, которое проявляется только тогда, когда люди с дефицитом получают миорелаксанты сукцинилхолин или мивакурий во время операции.

Дефицит псевдохолинэстеразы также может влиять на выбор местного анестетика при стоматологических процедурах. Фермент играет важную роль в метаболизме местных анестетиков на основе сложных эфиров, его дефицит снижает предел безопасности и увеличивает риск системных эффектов при использовании этого типа анестетика. Таким пациентам рекомендуется подобрать раствор на основе амида.

Повышение уровня BCHE в плазме наблюдалось в 90,5% случаев острого инфаркта миокарда . ^[11]

Наличие ACHE в околоплодных водах можно проверить на ранних сроках беременности. Образец амниотической жидкости удаляют с помощью амниоцентеза , а наличие АВО может подтвердить несколько типов распространенных врожденных дефектов, в том числе брюшной стенки дефектов и дефектов нервной трубки . ^[12]

BCHE можно использовать в качестве профилактического средства против нервно-паралитического газа и других отравлений фосфорорганическими соединениями. ^[10]

Ингибиторы [ править ]

Ингибитор холинэстеразы (или «антихолинэстераза») подавляет действие фермента. Из-за своей основной функции химические вещества, которые препятствуют действию холинэстеразы, являются сильнодействующими нейротоксинами , вызывающими чрезмерное слюноотделение и слезотечение в низких дозах, за которыми следуют мышечные спазмы и, в конечном итоге, смерть (примерами являются некоторые змеиные яды , а также нервно-паралитические газы зарин и VX. ). Одно противодействующее лекарство - пралидоксим.. Было показано, что так называемые нервно-паралитические газы и многие вещества, используемые в инсектицидах, действуют путем объединения с остатком серина в активном центре ацетилхолинэстеразы, полностью ингибируя фермент. Фермент ацетилхолинэстераза расщепляет нейромедиатор ацетилхолин, который выделяется в нервных и мышечных соединениях, чтобы позволить мышце или органу расслабиться. Результатом ингибирования ацетилхолинэстеразы является то, что ацетилхолин накапливается и продолжает действовать, так что любые нервные импульсы постоянно передаются, а сокращения мышц не прекращаются.

Среди наиболее распространенных ингибиторов ацетилхолинэстеразы - соединения на основе фосфора, которые предназначены для связывания с активным центром фермента . Структурные требования - это атом фосфора, несущий две липофильные группы, уходящую группу (например, галогенид или тиоцианат ) и концевой кислород . В статье о реактиве Лавессона есть некоторые подробности об одном подклассе соединений на основе фосфора.

Некоторые бензодиазепины , например темазепам, оказывают ингибирующее действие на холинэстеразу. ^[13]

Уровни холинэстеразы можно использовать как косвенный маркер воздействия мышьяка. ^[14]

Помимо биохимической борьбы , антихолинэстеразы также используются для купирования паралича, вызванного лекарствами, во время анестезии ; а также при лечении миастении , глаукомы и болезни Альцгеймера . Такие соединения используются для уничтожения насекомых в ряде продуктов, включая овечий соус , фосфорорганические пестициды и карбаматные пестициды. Помимо острого отравления, как описано выше, может произойти полуострое отравление, характеризующееся сильными психическими расстройствами. Кроме того, длительное воздействие может вызвать врожденные дефекты . ^{[ цитата необходима]}

Поп-культура [ править ]

В сезоне восемь из закона и заказ: СВУ , Оливия Бенсон доставлен в больницу после того, как подвергаясь органофосфатам , где она рассказала ее уровень холинэстеразы низка.
В фильме «Я внутри» Саймона Кейбла отравляют ингибиторами холинэстеразы, и ему дают атропин и пралидоксим, чтобы избавиться от яда. В начале фильма также показано, как врач распределяет диазепам .
В фильме «Скала» доктор Гудспид ( Николас Кейдж ) правильно описывает действие химического оружейного газа VX как ингибитора холинэстеразы Джону Мэйсону ( Шон Коннери ), когда они удаляют управляющие микросхемы из ракеты, предназначенной для доставки газа в Сан-Франциско. из Алькатраса .
У инди-группы Ruet Caelum есть песня под названием «Показаны признаки ингибирования холинэстеразы».
В книге Филипа К. Дика «Предпоследняя правда» членам подземных танковых подразделений запрещается выходить на поверхность из опасения, что они будут подвергнуты атаке нервно-паралитического газа, разрушающего холинэстеразу.

Дополнительные изображения [ править ]

Ацетилхолин
Холин
Уксусная кислота
Бутирилхолин

Ссылки [ править ]

^ a b Колович М.Б., Крстич Д.З., Лазаревич-Пашти Т.Д., Бонджич А.М., Васич В.М. (май 2013 г.). «Ингибиторы ацетилхолинэстеразы: фармакология и токсикология» . Современная нейрофармакология . Bentham Science Publishers Ltd. 11 (3): 315–35. DOI : 10.2174 / 1570159x11311030006 . PMC 3648782 . PMID 24179466 .
^ a b c d e Elsevier , Иллюстрированный медицинский словарь Дорланда , Elsevier.
Перейти ↑ Wang R, Tang XC (2005). «Нейропротекторные эффекты huperzine A. Природный ингибитор холинэстеразы для лечения болезни Альцгеймера» . Нейросигналы . 14 (1–2): 71–82. DOI : 10.1159 / 000085387 . PMID 15956816 .
Перейти ↑ Whittaker M (1980). «Варианты холинэстеразы плазмы и анестезиолог» . Анестезия . 35 (2): 174–197. DOI : 10.1111 / j.1365-2044.1980.tb03800.x . PMID 6992635 . S2CID 32806785 .
^ Бараш PG, Каллен BF, Stoelting РК (2006). Справочник по клинической анестезии (5-е изд.). Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 546–9. ISBN 978-0-7817-5745-4.
Перейти ↑ Miller RD (2005). Анестезия Миллера (6-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевир / Черчилль Ливингстон. С. 487–8 . ISBN 978-0-443-06618-4.
^ Лейцингер W, Baker AL (февраль 1967). «Ацетилхолинэстераза, I. Крупномасштабная очистка, гомогенность и аминокислотный анализ» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 57 (2): 446–51. DOI : 10.1073 / pnas.57.2.446 . PMC 335526 . PMID 16591490 .
^ Лейцингер W, Baker AL, Cauvin E (февраль 1968). «Ацетилхолинэстераза. II. Кристаллизация, спектры поглощения, изоионная точка» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 59 (2): 620–3. DOI : 10.1073 / pnas.59.2.620 . PMC 224717 . PMID 5238989 .
^ Сассмен ДЛ, Харель М, Frolow Ж, Oefner С, Голдман А, Toker л, Silman я (август 1991). «Атомная структура ацетилхолинэстеразы из Torpedo californica: прототипический ацетилхолин-связывающий белок». Наука . 253 (5022): 872–9. DOI : 10.1126 / science.1678899 . PMID 1678899 . S2CID 28833513 .
^ а б Хуанг Ю.Дж., Хуанг И., Бальдассар Х., Ван Б., Лазарис А., Ледук М., Билодо А.С., Беллемар А, Коте М., Херсковиц П., Туати М., Тюркотт С., Валеану Л., Леме Н., Вилгус Х, Бегин I. , Bhatia B, Rao K, Neveu N, Brochu E, Pierson J, Hockley DK, Cerasoli DM, Lenz DE, Karatzas CN, Langermann S (август 2007 г.). «Рекомбинантная бутирилхолинэстераза человека из молока трансгенных животных для защиты от отравления фосфорорганическими соединениями» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (34): 13603–8. DOI : 10.1073 / pnas.0702756104 . PMC 1934339 . PMID 17660298 . Сложить резюме - BBC News .
Перейти ↑ Shinde R, Chatterjea MN (2005). Учебник медицинской биохимии (6-е изд.). Нью-Дели: Jaypee Brothers Medical Publications (P) Ltd. стр. 565. ISBN 978-9350254844.
^ Руководство по ресурсам FBR: Ацетилхолинэстераза-амниотическая жидкость, архивировано 25 июня 2007 г. в Wayback Machine . Фонд исследований крови (7 сентября 2007 г.). Проверено 21 ноября 2007.
^ Holmes JH, Kanfer I, Zwarenstein H (август 1978). «Влияние производных бензодиазепина на холинэстеразу крови человека in vitro». Коммуникации исследований в области химической патологии и фармакологии . 21 (2): 367–70. PMID 29327 .
^ Али Н., Хок М.А., Хак А, Салам К.А., Карим М.Р., Рахман А., Ислам К., Сауд З.А., Халек М.А., Аханд А.А., Хоссейн М., Мандал А., Карим М.Р., Миятака Х, Химено С., Хоссейн К. (2010 ). «Связь между воздействием мышьяка и активностью холинэстеразы плазмы: популяционное исследование в Бангладеш» . Здоровье окружающей среды . 9 : 36. DOI : 10,1186 / 1476-069X-9-36 . PMC 2911418 . PMID 20618979 .

Внешние ссылки [ править ]

ATSDR Примеры в экологической медицины: ингибиторы холинэстеразы, включая инсектициды и Chemical Warfare Nerve Agents США Департамент здравоохранения и социальных служб
Фильмы на weizmann.ac.il, показывающие структуру ацетилхолинэстеразы и взаимодействие с различными ингибиторами.
Протеопедия ацетилхолинэстераза
Молекула PDB месяца холинэстераза
Ацетилхолинэстераза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Псевдохолинэстераза в Медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)

[Colovic_Krstic_Lazarevic-Pasti_Bondzic_pp._315–335-1] Колович М.Б., Крстич Д.З., Лазаревич-Пашти Т.Д., Бонджич А.М., Васич В.М. (май 2013 г.). «Ингибиторы ацетилхолинэстеразы: фармакология и токсикология» . Современная нейрофармакология . Bentham Science Publishers Ltd. 11 (3): 315–35. DOI : 10.2174 / 1570159x11311030006 . PMC 3648782 . PMID 24179466 .

[Dorlands-2] Elsevier , Иллюстрированный медицинский словарь Дорланда , Elsevier.

[pmid15956816-3] Перейти ↑ Wang R, Tang XC (2005). «Нейропротекторные эффекты huperzine A. Природный ингибитор холинэстеразы для лечения болезни Альцгеймера» . Нейросигналы . 14 (1–2): 71–82. DOI : 10.1159 / 000085387 . PMID 15956816 .

[pmid6992635-4] Перейти ↑ Whittaker M (1980). «Варианты холинэстеразы плазмы и анестезиолог» . Анестезия . 35 (2): 174–197. DOI : 10.1111 / j.1365-2044.1980.tb03800.x . PMID 6992635 . S2CID 32806785 .

[5] Бараш PG, Каллен BF, Stoelting РК (2006). Справочник по клинической анестезии (5-е изд.). Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 546–9. ISBN 978-0-7817-5745-4.

[6] Перейти ↑ Miller RD (2005). Анестезия Миллера (6-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевир / Черчилль Ливингстон. С. 487–8 . ISBN 978-0-443-06618-4.

[pmid16591490-7] Лейцингер W, Baker AL (февраль 1967). «Ацетилхолинэстераза, I. Крупномасштабная очистка, гомогенность и аминокислотный анализ» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 57 (2): 446–51. DOI : 10.1073 / pnas.57.2.446 . PMC 335526 . PMID 16591490 .

[pmid5238989-8] Лейцингер W, Baker AL, Cauvin E (февраль 1968). «Ацетилхолинэстераза. II. Кристаллизация, спектры поглощения, изоионная точка» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 59 (2): 620–3. DOI : 10.1073 / pnas.59.2.620 . PMC 224717 . PMID 5238989 .

[pmid1678899-9] Сассмен ДЛ, Харель М, Frolow Ж, Oefner С, Голдман А, Toker л, Silman я (август 1991). «Атомная структура ацетилхолинэстеразы из Torpedo californica: прототипический ацетилхолин-связывающий белок». Наука . 253 (5022): 872–9. DOI : 10.1126 / science.1678899 . PMID 1678899 . S2CID 28833513 .

[pmid17660298-10] а б Хуанг Ю.Дж., Хуанг И., Бальдассар Х., Ван Б., Лазарис А., Ледук М., Билодо А.С., Беллемар А, Коте М., Херсковиц П., Туати М., Тюркотт С., Валеану Л., Леме Н., Вилгус Х, Бегин I. , Bhatia B, Rao K, Neveu N, Brochu E, Pierson J, Hockley DK, Cerasoli DM, Lenz DE, Karatzas CN, Langermann S (август 2007 г.). «Рекомбинантная бутирилхолинэстераза человека из молока трансгенных животных для защиты от отравления фосфорорганическими соединениями» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (34): 13603–8. DOI : 10.1073 / pnas.0702756104 . PMC 1934339 . PMID 17660298 . Сложить резюме - BBC News .

[11] Перейти ↑ Shinde R, Chatterjea MN (2005). Учебник медицинской биохимии (6-е изд.). Нью-Дели: Jaypee Brothers Medical Publications (P) Ltd. стр. 565. ISBN 978-9350254844.

[12] Руководство по ресурсам FBR: Ацетилхолинэстераза-амниотическая жидкость, архивировано 25 июня 2007 г. в Wayback Machine . Фонд исследований крови (7 сентября 2007 г.). Проверено 21 ноября 2007.

[13] Holmes JH, Kanfer I, Zwarenstein H (август 1978). «Влияние производных бензодиазепина на холинэстеразу крови человека in vitro». Коммуникации исследований в области химической патологии и фармакологии . 21 (2): 367–70. PMID 29327 .

[14] Али Н., Хок М.А., Хак А, Салам К.А., Карим М.Р., Рахман А., Ислам К., Сауд З.А., Халек М.А., Аханд А.А., Хоссейн М., Мандал А., Карим М.Р., Миятака Х, Химено С., Хоссейн К. (2010 ). «Связь между воздействием мышьяка и активностью холинэстеразы плазмы: популяционное исследование в Бангладеш» . Здоровье окружающей среды . 9 : 36. DOI : 10,1186 / 1476-069X-9-36 . PMC 2911418 . PMID 20618979 .

vтеФерменты
Мероприятия	Активный сайт Сайт привязки Каталитическая триада Оксианионная дыра Ферментная распущенность Каталитически совершенный фермент Коэнзим Кофактор Ферментный катализ
Регулирование	Аллостерическая регуляция Сотрудничество Ингибитор ферментов Активатор ферментов
Классификация	Номер ЕС Ферментное суперсемейство Семейство ферментов Список ферментов
Кинетика	Кинетика ферментов Диаграмма Иди – Хофсти Заговор Ханеса – Вульфа Заговор Лайнуивера – Берка Кинетика Михаэлиса – Ментен
Типы	EC1 Оксидоредуктазы ( список ) EC2 Трансферазы ( список ) EC3 Гидролазы ( список ) EC4 Lyases ( список ) EC5 Изомеразы ( список ) Лигазы EC6 ( список ) EC7 Translocases ( список )