Resimmune или A-dmDT390-bisFv (UCHT1) - экспериментальный препарат - анти-Т-клеточный иммунотоксин , который исследуется для лечения Т-клеточного рака крови, такого как кожная Т-клеточная лимфома (CTCL). [1] Он был разработан докторами Невиллом, Ву и Лю в Национальном институте здравоохранения (NIH) и находится под исключительной лицензией Angimmune, LLC. Эта терапия имеет потенциальное применение при лимфомах и аутоиммунных заболеваниях , вызванных Т-клетками , включая рассеянный склероз и реакцию «трансплантат против хозяина» после трансплантации стволовых клеток или костного мозга.
Клинические данные | |
---|---|
Торговые наименования | Resimmune |
Категория беременности |
|
Пути администрирования | Внутривенный |
Код УВД |
|
Правовой статус | |
Правовой статус |
|
Фармакокинетические данные | |
Ликвидация Период полураспада | 42–66 мин. |
Идентификаторы | |
| |
ChemSpider |
|
Клинические испытания
С 2009 года Resimmune тестируется против кожной Т-клеточной лимфомы и находится в фазе II испытания: Иммунотоксиновая терапия A-dmDT390-bisFv (UCHT1) для пациентов с Т-клеточными заболеваниями. [2] [3] Все пациенты потерпели неудачу по крайней мере при одной стандартной терапии. На этапе I исследования была идентифицирована подгруппа из девяти пациентов с показателем ответа 89%. [4] Эта подгруппа относилась к стадии IB-IIB с оценкой mSWAT менее 50. Частота полного ответа составила 50% (две из которых продолжительностью более 72 месяцев и могут представлять собой излечение). Основным исключением для участия в исследовании является наличие сердечных заболеваний в анамнезе или предшествующее лечение алемтузумабом (Campath). [5]
Открыто второе клиническое испытание, чтобы проверить, может ли Resimmune действовать как иммуномодулятор метастатической меланомы на поздней стадии. [6]
Описание молекулы
Resimmune - это двухвалентный иммунотоксин против Т-клеток, A-dmDT390-bisFv (UCHT1) . [7] дифтерийный токсин фрагмент был изменен , чтобы включать в себя концевой аланин - NH 2 (А) и две двойных мутации (де) было сделано , чтобы предотвратить гликозилирование в эукариотической системе экспрессии, Pichia pastoris (Ий и др . , 2000; [8 ] Thompson et al., 2001; [9] Woo et al., 2002 [10] ). Двухвалентный иммунотоксин, A-dmDT390-bisFv (UCHT1) [11], содержит первые 390 аминокислотных остатков дифтерийного токсина (DT) и две тандемные молекулы sFv, полученные из родительского антитела UCHT1 (антитело против CD3). Первые 390 аминокислотных остатков DT (DT390) содержат каталитический домен или цепь A DT, который ингибирует синтез белка посредством ADP-рибозилирования фактора элонгации 2 (EF-2), и домен транслокации, который перемещает каталитический домен в цитозоль путем взаимодействия с цитозольным Hsp90 и тиоредоксинредуктазой (Ratts et al., 2003). Этот одноцепочечный рекомбинантный иммунотоксин избирательно убивает злокачественные Т-клетки человека и временно истощает нормальные Т-клетки . Злокачественные Т-клетки в 30 раз более чувствительны к A-dmDT390-bisFv (UCHT1) по сравнению с нормальными Т-клетками в состоянии покоя .
Механизм действия
Resimmune работает, убивая злокачественные Т-клетки , воздействуя на рецепторный комплекс Т-лимфоцитов CD3 и временно истощая все Т-клетки на 2-3 логарифмических единицы. После четырехдневного лечения нормальные Т-клетки повторно заселяются путем гомеостатической пролиферации. Этот процесс может иметь иммуномодулирующий эффект, который приводит к дальнейшему удалению остаточных опухолевых клеток путем активации новых наивных Т-клеток . [1] [12]
Рекомендации
- ^ a b Франкель А.Е., Цукеро С.Л., Манкин А.А., Грейбл М., Митчелл К., Ли Ю.Дж., Невилл Д.М., Ву Дж. Х. (2009). "Анти-CD3 рекомбинантная дифтерийная иммунотоксинотерапия кожной Т-клеточной лимфомы". Curr Drug Targets . 10 ( 10 февраля (2)): 104–9. Рассмотрение. DOI : 10,2174 / 138945009787354539 . PMID 19199905 .
- ^ Номер клинического испытания NCT00611208 для «Терапии иммунотоксином A-dmDT390-bisFv (UCHT1) для пациентов с Т-клеточными заболеваниями» на ClinicalTrials.gov
- ^ Научно-исследовательский институт рака здравоохранения Scott & White: Клиническое испытание 071163 - Исследование фазы I / II гибридного белка A-dmDT390-bisFv (UCHT1) у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой
- ^ Angimmune: Клинические испытания: определение подгруппы кожной Т-клеточной лимфомы (CTCL) с высокой скоростью ответа на лечение: пункт 1
- ^ Angimmune: Клинические испытания: Описание испытания: параграф 2
- ^ Номер клинического испытания NCT01888081 для « Слитого белка A-dmDT390-bisFv (UCHT1) в сочетании с ионизирующим излучением для лечения меланомы стадии IV» на ClinicalTrials.gov
- ^ Ву, JH; Lee YJ; Невилл DM; Франкель А.Е. (2010). Фармакология иммунотоксина дифтерии против CD3 в испытаниях CD3-положительных Т-клеточных лимфом . Методы Мол. Биол. 651 . С. 157–75. DOI : 10.1007 / 978-1-60761-786-0_10 . ISBN 978-1-60761-785-3. PMID 20686966 .
- ^ Лю Ю.Ю., Гордиенко И., Матиас А., Ма С., Томпсон Дж., Ву Дж. Х., Невилл Д.М. (19 июля 2000 г.). «Экспрессия одноцепочечного иммунотоксина против CD3 с усеченным дифтерийным токсином в мутантной клеточной линии СНО» . Protein Expr. Purif . 19 (2): 304–11. DOI : 10,1006 / prep.2000.1255 . PMID 10873546 .
- ^ Томпсон Дж., Ставроу С., Уитолл М., Хексхэм Дж. М., Диган М. Э., Ван З., Ву Дж. Х., Ю Й., Матиас А., Лю Ю. Ю., Ма С., Гордиенко И., Лейк П., Невилл Д. М. (14 декабря 2001 г.). «Улучшенное связывание двухвалентного одноцепочечного иммунотоксина приводит к повышенной эффективности в отношении истощения Т-клеток in vivo» . Protein Eng . 14 (12): 1035–41. DOI : 10,1093 / белок / 14.12.1035 . PMID 11809934 .
- ^ Ву Дж. Х., Лю Ю. Ю., Матиас А., Ставру С., Ван З., Томпсон Дж., Невилл Д. М. (25 июля 2002 г.). «Оптимизация генов необходима для экспрессии бивалентного анти-человеческого анти-Т-клеточного иммунотоксина в Pichia pastoris» . Protein Expr. Purif . 25 (2): 270–82. DOI : 10.1016 / S1046-5928 (02) 00009-8 . PMID 12135560 .
- ^ Словарь лекарств Национального института рака (NCI): иммунотоксин против CD3 A-dmDT390-bisFv (UCHT1)
- ^ Теория устойчивого эффекта
Внешние ссылки
- Информация о клинических исследованиях ангиммунных заболеваний
- Научно-исследовательский институт рака здравоохранения Scott & White: клинические испытания | Кожная Т-клеточная лимфома