Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Scrib , также известный как Scribble , SCRIBL или нацарапал гомолога (Drosophila) , представляет собой помост белок , который у человека кодируется Scrib гена . [5] [6] Первоначально он был выделен у Drosophila melanogaster посредством пути (также известного как комплекс Scribble) с DLGAP5 (большие диски) и LLGL1 (смертельные гигантские личинки) в качестве опухолевого супрессора. [7] В организме человека Scrib обнаружен как белок мембраны и участвует в миграции клеток , клеточной полярности и клеточной пролиферации вэпителиальные клетки . [7] [8] Есть также веские доказательства того, что SCRIB может играть роль в прогрессировании рака из-за его сильной гомологии с белком дрозофилы. [7]

Функция [ править ]

У Drosophila melanogaster SCRIB участвует в синаптической функции, дифференцировке нейробластов и поляризации эпителия. С механической точки зрения человеческий гомолог представляет собой белок каркаса, связанный с клеточной дифференцировкой, в основе которой лежит регуляция эпителиального, а также нейронального морфогенеза. Дефицит SCRIB нарушает многие аспекты клеточной полярности и движения клеток . Scrib также , вероятно , участвует в установлении полярности апикально-базальную, а также прогрессирование из фазы G1 в фазу S в клеточном цикле , в результате ее взаимосвязи с клеточной пролиферации и экзоцитоза .[8]

Транскрибируемые белковые продукты гена SCRIB вместе с DLGAP5 (большие диски) и LLGL1 (летальные гигантские личинки) являются компонентами комплекса Scribble, локализованного в базолатеральной мембране. Комплекс Scribble играет роль в определении полярности и пролиферации клеток в эпителиальных клетках . [9] Точный механизм, с помощью которого эти белки функционируют вместе, в настоящее время неизвестен, но они участвуют в нескольких сигнальных путях, переносе пузырьков и в цитоскелете миозина II-актина. [7]Было показано, что комплекс Scribble способствует идентичности базолатеральной мембраны, противодействуя как комплексу Par, так и комплексу Crumbs, которые способствуют идентичности апикальной мембраны. [9] Эти гены также были идентифицированы как опухолевые супрессоры у Drosophila melanogaster . Поскольку эти гены очень консервативны у людей, есть доказательства того, что они играют роль в прогрессировании рака. [7]

Структура [ править ]

Человеческий гомолог является LAP белком, он содержит 16 лейцина -богатых повторяет и четыре PDZ домены . [10] SCRIB принадлежит к белковому комплексу, содержащему betaPIX, фактор обмена для Rac / Cdc42, и GIT1 , белок, активирующий GTPase для ARF6, участвующий в рециклинге рецепторов и экзоцитозе. [11]

Субклеточное и тканевое распределение [ править ]

SCRIB чаще всего обнаруживается в клеточной мембране как белок периферической мембраны . Комплекс Scribble локализован на базолатеральной мембране. [9] SCRIB также обнаруживается в межклеточных соединениях, таких как адгезионные соединения и плотные соединения . [12] В частности, он находится в почках , скелетных мышцах , печени , легких , груди , кишечнике , плаценте и эпителиальных клетках. [13]

Клиническое значение [ править ]

Домен PDZ из Scrib непосредственно связывается с вирусом папилломы человека белка Е6. [14] SCRIB нацелен на убиквитинирование комплексом E6 и UBE3A, а E6 вызывает деградацию SCRIB. [14]

Роль супрессора опухолей [ править ]

Как упоминалось выше, SCRIB был идентифицирован как опухолевый супрессор наряду с DLGAP5 (большие диски) и LLGL1 (смертельные гигантские личинки). [7] В частности, было показано, что мутанты с дефицитом SCRIB способствуют активности многих онкогенов . [9] Например, известно, что SCRIB ингибирует образование рака груди, а истощение SCRIB способствует росту опухолей , нарушая морфогенез и ингибируя гибель клеток за счет ассоциации с Myc . [9] [15] В клетках человека, экспрессирующих онкогенныеRas или Raf, было обнаружено, что потеря SCRIB привела к вторжению во внеклеточный матрикс различных типов клеток. Считается, что это является прямым результатом регуляции пути киназы MAP с помощью SCRIB. [16]

Роль в эпителиальном мезенхимальном переходе (EMT) [ править ]

Благодаря своей роли в полярности и подвижности клеток , SCRIB также участвует в эпителиальном мезенхимальном переходе (EMT), который связан с метастазированием и пролиферацией опухоли при многих видах рака . EMT участвует в прогрессировании рака, позволяя статическим эпителиальным клеткам становиться мигрирующими и позволяя этим клеткам адаптироваться, а также колонизировать новую среду. В злокачественных эпителиальных тканях SCRIB обнаруживается в основном в цитозоле, а не в обычном месте в мембране, таким образом, дополнительно влияя на прогрессирование опухоли и EMT для SCRIB. [17]

Нокдаун-мутанты привели к потере адгезии между эпителиальными клетками почек собак Madin-Darby. Эта потеря адгезии коррелировала с приобретенным внешним видом мезенхимы , увеличением подвижности и потерей направленности. Эти эффекты были прямым результатом прерывания клеточной адгезии, опосредованной Е-кадгерином . [18] Уменьшение миграции клеток и общее снижение маркеров подвижности клеток, а также медиаторов эпителиального мезенхимального перехода также наблюдалось в небольших клетках аденокарциномы легких, которые были истощены по SCRIB. [17]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c ENSG00000180900 GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000274287, ENSG00000180900 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000022568 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ «Энтрез Ген: набросанный гомолог SCRIB (Drosophila)» .
  6. ^ Нагасе Т, Н Секи, Танака А, Ишикава К, Nomura Н (август 1995 г.). «Прогнозирование кодирующих последовательностей неидентифицированных генов человека. IV. Кодирующие последовательности 40 новых генов (KIAA0121-KIAA0160), выведенные путем анализа клонов кДНК из линии клеток человека KG-1» . ДНК Res . 2 (4): 167–74, 199–210. DOI : 10.1093 / dnares / 2.4.167 . PMID 8590280 . 
  7. ^ a b c d e f Патрик Гумберт; Сара Рассел; Хелена Ричардсон (июнь 2003 г.). «Dlg, Scribble и Lgl в полярности клеток, пролиферации клеток и раке». BioEssays . 25 (6): 542–53. DOI : 10.1002 / bies.10286 . PMID 12766944 . 
  8. ^ a b L E Dow; Дж. С. Кауфман; Джей Кэдди; А.С. Петерсон; С. М. Джейн; С. М. Рассел и П. О. Гумберт (апрель 2007 г.). «Супрессор опухолей Scribble определяет полярность клеток во время направленной миграции эпителия: регуляция рекрутирования Rho GTPase на передний край» . Онкоген . 26 (16): 2272–82. DOI : 10.1038 / sj.onc.1210016 . PMID 17043654 . 
  9. ^ a b c d e Ройер C, Лю X (сентябрь 2011 г.). "Полярность эпителиальных клеток: главный привратник против рака?" . Смерть клетки отличается . 18 (9): 1470–7. DOI : 10.1038 / cdd.2011.60 . PMC 3178423 . PMID 21617693 .  
  10. ^ Дженнифер Н. Мердок; Дебора Дж. Хендерсон; Кит Дудни; Карлес Гастон-Массуэ; Хелен М. Филлипс; Кэролайн Патернотт; Рут Аркелл; Филип Станье и Эндрю Дж. Копп (ноябрь 2002 г.). «Нарушение каракулей (Scrb1) вызывает серьезные дефекты нервной трубки у мышей с круглым хвостом» . Гм. Мол. Genet . 12 (2): 87–98. DOI : 10.1093 / HMG / 12.2.87 . PMID 12499390 . 
  11. ^ Нола S, Sebbagh М, Маркетто S, Османи N, Nourry С, AUDEBERT S, Наварро С, Рэйчел R, Montcouquiol М, Н Санс, Этьен-Manneville S, Борг JP, Santoni МДж (ноябрь 2008 г.). «Scrib регулирует активность PAK в процессе миграции клеток» . Гм. Мол. Genet . 17 (22): 3552–65. DOI : 10,1093 / HMG / ddn248 . PMID 18716323 . 
  12. ^ Пети М.М., Meulemans С.М., Alen P, Ауби TA, Jansen E, Ван де Вен WJ (январь 2005). «Супрессор опухолей Scrib взаимодействует с зиксин-родственным белком LPP, который перемещается между сайтами клеточной адгезии и ядром» . BMC Cell Biol . 6 (1): 1. DOI : 10,1186 / 1471-2121-6-1 . PMC 546208 . PMID 15649318 .  
  13. Navarro C, Nola S, Audebert S, Santoni MJ, Arsanto JP, Ginestier C, Marchetto S, Jacquemier J, Isnardon D, Le Bivic A, Birnbaum D, Borg JP (июнь 2005 г.). «Вербовка узлов Scribble у млекопитающих основана на вовлечении E-кадгерина» . Онкоген . 24 (27): 4330–9. DOI : 10.1038 / sj.onc.1208632 . PMID 15806148 . 
  14. ^ a b Nakagawa S, Huibregtse JM (ноябрь 2000 г.). «Человеческие каракули (Вартул) предназначены для убиквитин-опосредованной деградации белками E6 папилломавируса высокого риска и убиквитин-протеин-лигазой E6AP» . Мол. Клетка. Биол . 20 (21): 8244–53. DOI : 10.1128 / MCB.20.21.8244-8253.2000 . PMC 86433 . PMID 11027293 .  
  15. ^ Чжань л, Розенберг А, Bergami KC, Ю. М., Сюань Z, Джейфф А.Б., Аллед С, Muthuswamy SK (ноябрь 2008 г.). «Дерегуляция каракулей способствует онкогенезу молочной железы и показывает роль полярности клеток в карциноме» . Cell . 135 (5): 865–78. DOI : 10.1016 / j.cell.2008.09.045 . PMC 3015046 . PMID 19041750 .  
  16. ^ LE Dow; И. А. Эльсум; CL King; К. М. Кинросс; Его Превосходительство Ричардсон и П.О. Гумберт (июль 2008 г.). «Потеря человеческого Scribble взаимодействует с H-Ras, чтобы способствовать клеточной инвазии посредством дерегуляции передачи сигналов MAPK» . Онкоген . 27 (46): 5988–6001. DOI : 10.1038 / onc.2008.219 . PMID 18641685 . 
  17. ^ a b Валентина Вайра; Алиса Фаверсани; Такехико Дохи; Марко Маджони; Марио Нозотти; Дельфина Този; Дарио К. Альтьери; Сильвано Босари (июнь 2011 г.). «Аберрантная сверхэкспрессия каракулей модуля клеточной полярности при раке человека» . Американский журнал патологии . 178 (6): 2478–83. DOI : 10.1016 / j.ajpath.2011.02.028 . PMC 3124121 . PMID 21549346 .  
  18. ^ И Цинь; Кристофер Капальдо; Барри М. Гамбинер и Ян Г. Макара (декабрь 2005 г.). «Белок полярности SCRIB млекопитающих регулирует адгезию и миграцию эпителиальных клеток через E-кадгерин» . Журнал клеточной биологии . 171 (6): 1061–71. DOI : 10,1083 / jcb.200506094 . PMC 2171311 . PMID 16344308 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Накадзима Д., Окадзаки Н., Ямакава Н. и др. (2003). «Конструирование готовых к экспрессии клонов кДНК для генов KIAA: ручное культивирование 330 клонов кДНК KIAA» . ДНК Res . 9 (3): 99–106. DOI : 10.1093 / dnares / 9.3.99 . PMID  12168954 .
  • Нагасе Т., Секи Н., Танака А. и др. (1996). «Прогнозирование кодирующих последовательностей неидентифицированных генов человека. IV. Кодирующие последовательности 40 новых генов (KIAA0121-KIAA0160), выведенные путем анализа клонов кДНК из линии клеток человека KG-1» . ДНК Res . 2 (4): 167–74, 199–210. DOI : 10.1093 / dnares / 2.4.167 . PMID  8590280 .
  • Накагава С., Хьюибрегтсе Дж. М. (2000). «Человеческие каракули (Вартул) предназначены для убиквитин-опосредованной деградации белками E6 папилломавируса высокого риска и убиквитин-протеин-лигазой E6AP» . Мол. Клетка. Биол . 20 (21): 8244–53. DOI : 10.1128 / MCB.20.21.8244-8253.2000 . PMC  86433 . PMID  11027293 .
  • Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et al. (2003). «Создание и первоначальный анализ более 15 000 полноразмерных последовательностей кДНК человека и мыши» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 99 (26): 16899–903. DOI : 10.1073 / pnas.242603899 . PMC  139241 . PMID  12477932 .
  • Доу Л. Е., Брамби А. М., Мураторе Р. и др. (2004). «hScrib является функциональным гомологом супрессора опухолей Drosophila Scribble» . Онкоген . 22 (58): 9225–30. DOI : 10.1038 / sj.onc.1207154 . PMID  14681682 .
  • Накагава С., Яно Т., Накагава К. и др. (2004). «Анализ экспрессии и локализации белка LAP, человеческого каракуля, в нормальном и неопластическом эпителии шейки матки» . Br. J. Рак . 90 (1): 194–9. DOI : 10.1038 / sj.bjc.6601465 . PMC  2395302 . PMID  14710229 .
  • Бауместер Т., Баух А., Раффнер Х. и др. (2004). «Физическая и функциональная карта пути передачи сигнала TNF-альфа / NF-каппа B человека». Nat. Cell Biol . 6 (2): 97–105. DOI : 10.1038 / ncb1086 . PMID  14743216 . S2CID  11683986 .
  • Брилл Л.М., Саломон А.Р., Фикарро С.Б. и др. (2004). «Надежное фосфопротеомное профилирование сайтов фосфорилирования тирозина из Т-клеток человека с использованием аффинной хроматографии с иммобилизованным металлом и тандемной масс-спектрометрии». Анальный. Chem . 76 (10): 2763–72. DOI : 10.1021 / ac035352d . PMID  15144186 .
  • Ленер Б., Сандерсон С.М. (2004). «Структура взаимодействия белков для деградации мРНК человека» . Genome Res . 14 (7): 1315–23. DOI : 10.1101 / gr.2122004 . PMC  442147 . PMID  15231747 .
  • Борг JP (2004). «[hScrib: потенциальный новый опухолевый супрессор]». Патол. Биол . 52 (6): 328–31. DOI : 10.1016 / j.patbio.2003.09.015 . PMID  15261375 .
  • Босолей С.А., Едриховски М., Шварц Д. и др. (2004). «Широкомасштабная характеристика ядерных фосфопротеинов клеток HeLa» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 101 (33): 12130–5. DOI : 10.1073 / pnas.0404720101 . PMC  514446 . PMID  15302935 .
  • Баллиф Б.А., Виллен Дж., Босолей С.А. и др. (2005). «Фосфопротеомный анализ развивающегося мозга мыши» . Мол. Клетка. Протеомика . 3 (11): 1093–101. DOI : 10.1074 / mcp.M400085-MCP200 . PMID  15345747 .
  • Герхард Д.С., Вагнер Л., Фейнгольд Е.А. и др. (2004). «Статус, качество и расширение проекта NIH полноразмерной кДНК: Коллекция генов млекопитающих (MGC)» . Genome Res . 14 (10B): 2121–7. DOI : 10.1101 / gr.2596504 . PMC  528928 . PMID  15489334 .
  • Пети М.М., Меулеманс С.М., Ален П. и др. (2006). «Супрессор опухолей Scrib взаимодействует с зиксин-родственным белком LPP, который перемещается между сайтами клеточной адгезии и ядром» . BMC Cell Biol . 6 (1): 1. DOI : 10,1186 / 1471-2121-6-1 . PMC  546208 . PMID  15649318 .
  • Барриос-Родилес М., Браун К.Р., Оздамар Б. и др. (2005). «Высокопроизводительное отображение динамической сигнальной сети в клетках млекопитающих». Наука . 307 (5715): 1621–5. DOI : 10.1126 / science.1105776 . PMID  15761153 . S2CID  39457788 .
  • Лахуна О., Куэллари М., Ахард С. и др. (2005). «Транспортировка рецепторов тиротропина зависит от пути hScrib-betaPIX-GIT1-ARF6» . EMBO J . 24 (7): 1364–74. DOI : 10.1038 / sj.emboj.7600616 . PMC  1142541 . PMID  15775968 .
  • Наварро С., Нола С., Одеберт С. и др. (2005). «Вербовка узлов Scribble у млекопитающих основана на вовлечении E-кадгерина» . Онкоген . 24 (27): 4330–9. DOI : 10.1038 / sj.onc.1208632 . PMID  15806148 .
  • Métais JY, Navarro C, Santoni MJ и др. (2005). «hScrib взаимодействует с ZO-2 в межклеточных соединениях эпителиальных клеток» . FEBS Lett . 579 (17): 3725–30. DOI : 10.1016 / j.febslet.2005.05.062 . PMID  15975580 . S2CID  4893407 .
  • Томас М., Массими П., Наварро С. и др. (2005). «Апико-базальный контрольный комплекс hScrib / Dlg по-разному нацелен на белки Е6 HPV-16 и HPV-18» . Онкоген . 24 (41): 6222–30. DOI : 10.1038 / sj.onc.1208757 . PMID  16103886 .