Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
1lkkA SH2 domain.png
Кристаллографическая структура домена SH2. Структура состоит из большого бета-листа (зеленого цвета), окруженного двумя альфа-спиралями (оранжевой и синей). [1]
Идентификаторы
СимволSH2
PfamPF00017
ИнтерПроIPR000980
УМНАЯSH2
PROSITEPDOC50001
SCOP21ша / СФЕРА / СУПФАМ
CDDcd00173
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры

SH2 ( S гс Н omology 2 ) домен является структурно законсервирован домен белка содержится в Src онкобелок [2] и во многих других внутриклеточных сигнальных-трансдукции белков. [3] Домены SH2 позволяют белкам, содержащим эти домены, присоединяться к фосфорилированным остаткам тирозина на других белках. Домены SH2 обычно обнаруживаются в адапторных белках, которые способствуют передаче сигналов рецепторных тирозинкиназных путей. [4]

Фон [ править ]

SH2 сохраняется за счет передачи сигналов протеинтирозинкиназы, которая связывается с фосфотирозином (pTyr). [5] В протеоме человека класс доменов pTyr-селективного узнавания представлен доменами SH2. N-концевые SH2-домены цитоплазматической тирозинкиназы в начале эволюции эволюционировали с возникновением фосфорилирования тирозина . Вначале предполагалось, что эти домены служат субстратом для их киназы- мишени . [6]

Белковые взаимодействия играют важную роль в росте и развитии клеток. Модульные домены, которые являются субъединицами белка, регулируют эти взаимодействия белков, идентифицируя короткие пептидные последовательности. Эти пептидные последовательности определяют партнеров по связыванию каждого белка. Одним из наиболее известных доменов является домен SH2. Домены SH2 играют жизненно важную роль в сотовой связи. Его длина составляет примерно 100 аминокислот, и он содержится в 111 человеческих белках. [7] Что касается его структуры, он содержит 2 альфа-спирали и 7 бета-цепей . Исследования показали, что он имеет высокое сродство к фосфорилированным остаткам тирозина и, как известно, идентифицирует последовательность из 3-6 аминокислот в пептиде.мотив .

Связывание и фосфорилирование [ править ]

Домены SH2 обычно связываются с фосфорилированным остатком тирозина в контексте более длинного пептидного мотива в белке-мишени, а домены SH2 представляют собой самый большой класс известных доменов узнавания pTyr. [8] [9]

Фосфорилирование остатков тирозина в белке происходит во время передачи сигнала и осуществляется тирозинкиназами . Таким образом, фосфорилирование субстрата тирозинкиназами действует как переключатель, запускающий связывание с белком, содержащим домен SH2. Многие тирозин, содержащие короткие линейные мотивы, которые связываются с доменами SH2, законсервированы у большого разнообразия высших эукариот. [10] Тесная связь между тирозинкиназами и доменами SH2 поддерживается их скоординированным возникновением во время эволюции эукариот.

Разнообразие [ править ]

Домены SH2 не присутствуют в дрожжах и появляются на границе между простейшими и животными у организмов, таких как социальная амеба Dictyostelium discoideum . [11]

Детальное биоинформатическое исследование доменов SH2 человека и мыши выявило 120 доменов SH2, содержащихся в 115 белках, кодируемых геномом человека [12], что представляет собой быструю скорость эволюционного распространения среди доменов SH2.

Было решено большое количество структур домена SH2, и многие белки SH2 были нокаутированы у мышей.

Функция [ править ]

Функция доменов SH2 заключается в специфическом распознавании фосфорилированного состояния остатков тирозина, тем самым позволяя белкам, содержащим домен SH2, локализоваться в сайтах, фосфорилированных тирозином. Этот процесс составляет фундаментальное событие передачи сигнала через мембрану, при котором сигнал во внеклеточном компартменте "воспринимается" рецептором и преобразуется во внутриклеточном компартменте в другую химическую форму, то есть в фосфорилированный тирозин. Фосфорилирование тирозина приводит к активации каскада белок-белковых взаимодействий, в результате чего белки, содержащие домен SH2, рекрутируются в сайты, фосфорилированные тирозином. Этот процесс инициирует серию событий, которые в конечном итоге приводят к изменению паттернов экспрессии генов или других клеточных реакций. Домен SH2,который впервые был идентифицирован в онкобелках Src и Fps, имеет длину около 100 аминокислотных остатков. Он функционирует как регуляторный модуль внутриклеточных сигнальных каскадов, взаимодействуя с высоким сродством с фосфотирозин-содержащими пептидами-мишенями специфичным для последовательности и строго зависимым от фосфорилирования образом.

Приложения [ править ]

Домены SH2 и другие связывающие домены использовались в белковой инженерии для создания белковых сборок. Белковые сборки образуются, когда несколько белков связываются друг с другом для создания более крупной структуры (называемой супрамолекулярной сборкой). Используя методы молекулярной биологии , были созданы слитые белки конкретных ферментов и SH2-доменов, которые могут связываться друг с другом с образованием белковых ансамблей.

Поскольку для связывания доменов SH2 требуется фосфорилирование, использование ферментов киназы и фосфатазы позволяет исследователям контролировать, будут ли формироваться белковые сборки или нет. Сконструированные с высокой аффинностью домены SH2 были разработаны и используются для сборки белков. [13]

Целью формирования большинства белков является повышение эффективности метаболических путей за счет совместной локализации ферментов. [14] Другие применения опосредованных доменом SH2 белковых ансамблей заключаются в формировании фрактальных структур высокой плотности, которые обладают обширными свойствами захвата молекул. [15]

Примеры [ править ]

Белки человека, содержащие этот домен, включают:

  • ABL1 ; ABL2
  • BCAR3 ; BLK ; BLNK ; BMX ; БТК
  • CHN2 ; CISH ; CRK ; CRKL ; ЦСК
  • DAPP1
  • FER ; ФЭС ; FGR ; ФРК ; FYN
  • GRAP ; GRAP2 ; GRB10 ; GRB14 ; GRB2 ; GRB7
  • HCK ; HSH2D
  • INPP5D ; INPPL1 ; ИТК ; JAK2 ; LCK ; LCP2 ; LYN
  • MATK ; NCK1 ; NCK2
  • ПИК3Р1 ; ПИК3Р2 ; ПИК3Р3 ; PLCG1 ; PLCG2 ; ПТК6 ; ПТПН11 ; ПТПН6 ; RASA1
  • SH2B1 ; SH2B2 ; SH2B3 ; SH2D1A ; SH2D1B ; SH2D2A ; SH2D3A ; SH2D3C ; SH2D4A ; SH2D4B ; SH2D5 ; SH2D6 ; SH3BP2 ; SHB ; SHC1 ; SHC3 ; SHC4 ; СХД ; ОНА
  • SLA ; SLA2
  • SOCS1 ; SOCS2 ; SOCS3 ; SOCS4 ; SOCS5 ; SOCS6 ; SOCS7
  • SRC ; SRMS
  • STAT1 ; STAT2 ; STAT3 ; STAT4 ; STAT5A ; STAT5B ; STAT6
  • SUPT6H ; SYK
  • TEC ; TENC1 ; TNS ; TNS1 ; TNS3 ; TNS4 ; TXK
  • VAV1 ; VAV2 ; VAV3
  • ДА1 ; ZAP70

См. Также [ править ]

  • Фосфотирозин-связывающие домены также связывают фосфорилированные тирозины.
  • Энтони Поусон , первооткрыватель домена SH2
  • Сайт домена SH2, созданный лабораторией доктора Нэша

Ссылки [ править ]

  1. ^ PDB : 1lkk ; Тонг Л., Уоррен Т.С., Кинг Дж., Бетагери Р., Роуз Дж., Джейкс С. (март 1996 г.). «Кристаллические структуры SH2-домена человека p56lck в комплексе с двумя короткими фосфотирозилпептидами при разрешении 1,0 A и 1,8 A». Журнал молекулярной биологии . 256 (3): 601–10. DOI : 10.1006 / jmbi.1996.0112 . PMID  8604142 .
  2. ^ Садовский I, Stone JC, Pawson T (декабрь 1986). «Некаталитический домен, консервативный среди цитоплазматических протеин-тирозинкиназ, модифицирует киназную функцию и трансформирующую активность вируса саркомы Фудзинами P130gag-fps» . Молекулярная и клеточная биология . 6 (12): 4396–408. DOI : 10.1128 / mcb.6.12.4396 . PMC 367222 . PMID 3025655 .  
  3. ^ Russell RB, Порода J, Barton GJ (июнь 1992 года). «Анализ сохранения и предсказание структуры семейства SH2 фосфотирозинсвязывающих доменов» . Письма FEBS . 304 (1): 15–20. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (92) 80579-6 . PMID 1377638 . S2CID 7046771 .  
  4. ^ Koytiger G, Каушанский А, Gordus А, пик Дж, Зоргер ПК, MacBeath G (май 2013 г. ). «Сигнальные белки фосфотирозина, которые управляют онкогенезом, как правило, сильно взаимосвязаны» . Молекулярная и клеточная протеомика . 12 (5): 1204–13. DOI : 10.1074 / mcp.M112.025858 . PMC 3650332 . PMID 23358503 .  
  5. ^ Chervitz SA, Аравиндом L, G Шерлок, Болл CA, Кунин Е.В., Дуайт С.С., Харрис М., Долинский K, Mohr S, T Smith, Вэн S, Cherry JM, Ботстайн D (декабрь 1998). «Сравнение полных белковых наборов червя и дрожжей: ортология и расхождение» . Наука . 282 (5396): 2022–8. DOI : 10.1126 / science.282.5396.2022 . PMC 3057080 . PMID 9851918 .  
  6. ^ Pawson T, Gish GD, Nash P (декабрь 2001). «Домены SH2, модули взаимодействия и сотовая проводка». Тенденции в клеточной биологии . 11 (12): 504–11. DOI : 10.1016 / s0962-8924 (01) 02154-7 . PMID 11719057 . 
  7. ^ Лю BA, Shah E, K Jablonowski, Stergachis A, B Энгельманн, Nash PD (декабрь 2011). «Белки, содержащие домен SH2, у 21 вида устанавливают происхождение и объем передачи сигналов фосфотирозина у эукариот» . Научная сигнализация . 4 (202): ra83. DOI : 10.1126 / scisignal.2002105 . PMC 4255630 . PMID 22155787 .  
  8. ^ Pawson T, Gish GD, Nash P (декабрь 2001). «Домены SH2, модули взаимодействия и сотовая проводка». Тенденции в клеточной биологии . 11 (12): 504–11. DOI : 10.1016 / S0962-8924 (01) 02154-7 . PMID 11719057 . 
  9. ^ Хуанг Н, Li L, Ву С, D Schibli, Колвилл К, Ма S, Ли С, Р Рой, Хо К, Songyang Z, Поусон Т, Гао У, Ли СС (апрель 2008 г.). «Определение пространства специфичности домена 2 гомологии SRC человека» . Молекулярная и клеточная протеомика . 7 (4): 768–84. DOI : 10.1074 / mcp.M700312-MCP200 . PMID 17956856 . 
  10. ↑ Ren S, Yang G, He Y, Wang Y, Li Y, Chen Z (октябрь 2008 г.). «Паттерн сохранения коротких линейных мотивов сильно коррелирует с функцией взаимодействующих белковых доменов» . BMC Genomics . 9 : 452. DOI : 10.1186 / 1471-2164-9-452 . PMC 2576256 . PMID 18828911 .  
  11. ^ Eichinger L, Pachebat JA, Glöckner G, Rajandream MA, Sucgang R, Berriman M, et al. (Май 2005 г.). «Геном социальной амебы Dictyostelium discoideum» . Природа . 435 (7038): 43–57. DOI : 10,1038 / природа03481 . PMC 1352341 . PMID 15875012 .  
  12. ^ Лю BA, Jablonowski K, M Райна, Арсе M, Pawson T, Nash PD (июнь 2006). «Человеческий и мышиный комплемент белков домена SH2, устанавливающий границы передачи сигналов фосфотирозина» . Молекулярная клетка . 22 (6): 851–68. DOI : 10.1016 / j.molcel.2006.06.001 . PMID 16793553 . 
  13. ^ Канеко, Т .; Huang, H .; Cao, X .; Li, X .; Li, C .; Voss, C .; Сидху, СС; Ли, SSC (25 сентября 2012 г.). «Домены Superbinder SH2 действуют как антагонисты передачи сигналов клетки». Научная сигнализация . 5 (243): ra68. DOI : 10.1126 / scisignal.2003021 . ISSN 1945-0877 . PMID 23012655 . S2CID 28562514 .   
  14. ^ Ян, Лу; Долан, EM; Тан, СК; Lin, T .; Зонтаг, ED; Khare, SD (2017). «Расчет под управлением дизайна стимулирующей мультиферментной супрамолекулярной сборки» . ChemBioChem . 18 (20): 2000–2006. DOI : 10.1002 / cbic.201700425 . ISSN 1439-7633 . PMID 28799209 . S2CID 13339534 .   
  15. ^ Эрнандес Н.Э., Хансен В.А., Чжу Д., Ши М.Э., Халид М., Маничев В., Путнинс М., Чен М., Додж А.Г., Ян Л., Марреро-Берриос И., Банал М., Речани П. , Густафссон Т., Фельдман Л.С., Ли С.Х., Вакетт Л.П., Дай В., Кхаре С.Д. (2019). Реагирующая на стимулы самосборка белковых фракталов с помощью вычислительного дизайна . Nat. Chem . 2019 11 (7): 605-614. Предварительная печать доступна по адресу bioRxiv doi: 10.1101 / 274183 .