Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Калиевый канал SK, активируемый кальцием
SK Channel.jpg
SK Channel
Идентификаторы
СимволSK_channel
PfamPF03530
ИнтерПроIPR015449
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры

SK каналы ( малой проводимости кальций-активируемых калиевых каналов ) являются подсемейство Ca 2+ -активированную K + каналы . [1] Они называются так из-за их небольшой проводимости одного канала, порядка 10 пСм . [2] SK каналы представляют собой тип ионных каналов, позволяющих катионам калия пересекать клеточную мембрану и активируются (открываются) за счет увеличения концентрации внутриклеточного кальция через кальциевые каналы N-типа . Их активация ограничивает частоту срабатывания потенциалов действия и важна для регулированияпостгиперполяризация нейронов центральной нервной системы, а также многих других типов электрически возбудимых клеток. Это достигается за счет гиперполяризационной утечки положительно заряженных ионов калия по градиенту их концентрации во внеклеточное пространство. Эта гиперполяризация приводит к тому, что мембранный потенциал становится более отрицательным. [3] Считается, что SK каналы участвуют в синаптической пластичности и, следовательно, играют важную роль в обучении и памяти. [4]

Функция [ править ]

Каналы SK экспрессируются по всей центральной нервной системе . Они высоко консервативны у млекопитающих, а также у других организмов, таких как Drosophila melanogaster и Caenorhabditis elegans . [5] SK каналы специфически вовлечены в среду после гиперполяризационного потенциала (mAHP). Они влияют как на внутреннюю возбудимость нейронов, так и на синаптическую передачу. Они также участвуют в передаче сигналов кальция. [6]Каналы SK контролируют частоту разряда потенциала действия в нейронах гиппокампа, дофаминергических нейронах среднего мозга, дорсальных нейронах блуждающего нерва, симпатических нейронах, ретикулярных нейронах таламуса, нейронах нижних олив, спинномозговых и подъязычных мотонейронах, митральных клетках в обонятельной луковице и корковых нейронах. [3]

Структура [ править ]

Калиевые каналы SK имеют ту же базовую архитектуру, что и шейкер-подобные калиевые каналы с регулируемым напряжением . [7] Четыре субъединицы связываются с образованием тетрамера . Каждая из субъединиц имеет шесть трансмембранных гидрофобных альфа-спиральных доменов (S1-S6). Петля между S5 и S6, называемая P-петлей, образует порообразующую область, которая всегда обращена к центру канала. [8] Каждая из субъединиц имеет шесть гидрофобных альфа-спиральных доменов, которые вставляются в клеточную мембрану. Петля между пятым и шестым трансмембранными доменами образует фильтр селективности по ионам калия.. SK-каналы могут собираться как гомотетрамерные каналы или как гетеротетрамерные каналы, состоящие из более чем одного подтипа SK-каналов. Кроме того, калиевые каналы SK тесно связаны с белком кальмодулином , что объясняет чувствительность этих каналов к кальцию. [7] [9] Кальмодулин участвует как субъединица самого канала, связанная с цитоплазматической С-концевой областью пептида, называемой кальмодулин-связывающим доменом (CaMBD). [10]

Дополнительная ассоциация фосфорилирующей киназы CK2 и дефосфорилирующей фосфатазы PP2A на цитоплазматической стороне белка обеспечивает повышенную чувствительность к Ca 2+ и, таким образом, модуляцию кинетики. [11] CK2 служит для фосфорилирования SKCa-связанного CaM по остатку T80, а не самих спиралей каналов, для снижения чувствительности к кальцию. Это может быть достигнуто только тогда, когда поры канала закрыты. PP2A дефосфорилирует этот остаток при ингибировании CK2. [10] Фильтр селективности всех подтипов SK каналов - будь то SK1, SK2, SK3 или SK4 - является высококонсервативным и отражает селективность, наблюдаемую в любом калиевом канале , последовательность аминокислотных остатков GYGD на порообразующей петле.[12] Эти каналы считаются независимыми от напряжения, так как они содержат только два из семи положительно заряженных аминокислотных остатков, которые обычно наблюдаются в прототипном потенциалзависимом калиевом канале . [8]

Классификация [ править ]

Семейство каналов SK состоит из 4 членов - SK1 , SK2 , SK3 и SK4 . SK4 часто называют IK (промежуточная проводимость) из-за его более высокой проводимости 20 - 80 пс. [13]

КаналГенПсевдонимыАссоциированные субъединицы
SK1KCNN1K ca 2,1кальмодулин , PP2A , CK2
SK2KCNN2K ca 2.2кальмодулин , PP2A , CK2
SK3KCNN3K ca 2.3кальмодулин , PP2A , CK2
SK4KCNN4K ca 3,1кальмодулин , PP2A , CK2

Механизм ворот [ править ]

Механизм стробирования SK-каналов контролируется уровнями внутриклеточного кальция. [5] Кальций попадает в клетку через кальциевые каналы, активируемые напряжением, а также через рецепторы NMDA. [3] Кальций не связывается напрямую с SK-каналом. Даже в отсутствие кальция канал SK связывается с C-долей белка кальмодулина (CaM). Когда N-доля связывает кальций, она захватывает линкер S4-S5 на внутриклеточной субъединице SK-канала. Когда каждый из четырех линкеров S4-S5 связан с N-долей кальмодулина, канал SK изменяет конформацию. Кальмодулин подталкивает линкер S4-S5, чтобы позволить расширение пересечения пучка S6, что приводит к открытию поры. Идея , что это переводит канал из тетрамера изот мономеров к свернутому димеру димеров, что приводит к вращению СаМ-связывающих доменов, в настоящее время отказываются, и самые последние наблюдения несовместимы с предположением, что это вращение вызывает механическое открытие ворот канала. [5] Постоянная времени активации канала SK составляет примерно 5 мс. Когда уровень кальция истощен, постоянная времени деактивации канала составляет 15–60 мс. [14]

Блокираторы [ править ]

Все каналы SK могут быть фармакологически заблокированы солями четвертичного аммония растительного нейротоксина бикукуллина . [15] Кроме того, каналы SK (SK1-SK3), но не SK4 (IK), чувствительны к блокаде пчелиным токсином апамином , [16] и ядами скорпиона тамапином и харибдотоксином (ChTx), все через конкурентный антагонизм для доступа к устье порообразования. [17] Все известные блокаторы конкурируют примерно за один и тот же сайт связывания, поры, во всех подтипах. Это обеспечивает физическую блокировку поры канала. [18] Поскольку все блокаторы универсальны для всех трех типов SK-каналов, существует невероятно узкое терапевтическое окно, которое не позволяет заблокировать определенный подтип SK-каналов. [11] Соли четвертичного аммония, такие как бикукуллин и тетраэтиламмоний (ТЭА), проникают в поры через селективный фильтр, действуя как имитатор калия на стадии дегидратации и проникновения в поры. [18]

Следующие молекулы представляют собой другие токсины и органические соединения, которые также в любой (даже минимальной) степени ингибируют все три малых подтипа SK-каналов: [11]

  • Деквалиний
  • d-тубокурарин
  • UCL-1684
  • UCL-1848
  • Ципрогептадин
  • Флуоксетин , активный ингредиент Прозака
  • NS8593
  • Сциллатоксин (лейуротоксин-I)
  • Лей-Даб7
  • N-метил-лауданозин
  • N-Me-бикукуллин
  • Панкуроний
  • Атракуриум
  • 1-этил-1H-бензо [d] имидазол-2 (3H) -он
  • 6,7-дихлор-3- (гидроксиимино) индолин-2-он
  • N-циклогексил-2- (3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил) -6-метилпиримидин-4-амин
  • (R) -N- (1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил) -1H-бензо [d] имидазол-2-амин

Модуляторы [ править ]

Аллостерические модуляторы малых SK каналов работают за счет изменения кажущейся кальциевой чувствительности каналов. Примеры включают:

  • Рилузол
  • Неселективные положительные модуляторы SK-каналов: EBIO (1- E thyl-2- B enzim I dazolin O ne), [19] NS309 (6,7-дихлор-1H-индол-2,3-дион 3-оксим) [20]
  • SK-2 и СК-3 селективные модуляторы положительные: CyPPA (NS6277; Cy clohexyl- (2- (3,5-диметил - Р пиразол-1-ил) -6-метил - Р пиримидин-4-ил) - шахта ) [21]


Синаптическая пластичность и долгосрочное потенцирование [ править ]

В дендритных шипах каналы SK напрямую связаны с рецепторами NMDA . Помимо активации потоком кальция через потенциал-управляемые кальциевые каналы, каналы SK могут активироваться кальцием, протекающим через рецепторы NMDA, что происходит после деполяризации постсинаптической мембраны. [10] Эксперименты с апамином показали, что специфическая блокировка SK-каналов может улучшить обучение и долгосрочное потенцирование . Кроме того, нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) вызывает подавление SK-каналов, что способствует долгосрочному усилению. Увеличение активности канала SK имеет противоположный эффект и ухудшает обучение . [5]Увеличение активности SK-каналов, происходящее с течением времени, может быть связано со снижением пластичности и памяти, которое наблюдается при старении. [22]

Роль в болезни Паркинсона [ править ]

Считается, что дисфункция калиевых каналов, в том числе SK-каналов, играет роль в патогенезе болезни Паркинсона (БП), прогрессирующего нейродегенеративного расстройства .

Блокаторы SK-каналов контролируют скорость активации (количество потенциалов действия, производимых нейроном в заданное время) и паттерн активации (способ распределения потенциалов действия во времени) посредством их производства m-AHP. Активаторы SK-каналов снижают частоту возбуждения и чувствительность нейронов к возбуждающим стимулам, тогда как блокаторы SK-каналов увеличивают частоту возбуждения и чувствительность к возбуждающим стимулам. Это имеет важное значение для функции дофаминергических нейронов. [23] Например, количество дофамина, выделяемого дофаминергическими нейронами среднего мозга, намного выше, когда частота возбуждения увеличивается, чем когда они стреляют с постоянной скоростью.

SK каналы широко экспрессируются в дофаминергических нейронах среднего мозга . Для регулирования аффинности SK к ионам кальция, модулируя возбудимость дофаминергических нейронов черной субстанции, использовались многочисленные фармакологические методы . Блокада SK каналов in vivo увеличивает скорость возбуждения клеток черной субстанции, что увеличивает количество дофамина, высвобождаемого из синаптических окончаний. [23] Когда в цитозоле накапливается большое количество дофамина, индуцируется повреждение клеток из-за накопления свободных радикалов и повреждения митохондрий. Кроме того, были использованы методы модуляции SK каналов с целью изменения дофаминового фенотипа нейронов. После потери TH + ( тирозингидроксилазы-положительных) нейронов компактной черной субстанции (SNc) из-за нейродегенерации, вызванной паркинсонизмом, количество этих нейронов может частично восстанавливаться за счет «сдвига» клеточного фенотипа с TH- (тирозингидроксилаза-отрицательный) на TH +. Количество TH + нейронов может быть изменено путем модуляции канала SK; точнее, инфузия агонистов SK в черную субстанцию ​​увеличивает количество TH + нейронов, тогда как инфузия антагониста SK снижает количество TH + нейронов. Причина этой взаимосвязи между SK-каналами и экспрессией TH может быть связана с нейропротекцией от токсичности дофамина . [23]

В качестве терапевтических возможностей для улучшения симптомов БП были предложены два противоречащих друг другу метода:

Подавление SK каналов

  • Ингибирование каналов SK, а именно блокирование каналов SK3, увеличивает частоту возбуждения дофаминергических нейронов, тем самым увеличивая высвобождение дофамина . Поэтому считается, что применение блокаторов каналов SK3 у пациентов с БП может облегчить краткосрочные двигательные симптомы.
  • Однако ингибирование также приводит к уменьшению количества нейронов TH + компактной черной субстанции (SNc) в клетке, что приводит к снижению синтеза дофамина в долгосрочной перспективе.

Фасилитация каналов SK

  • Усиление функции SK каналов увеличивает количество TH + нейронов компактной черной субстанции (SNc) в клетке, тем самым поддерживая синтез дофамина в течение длительного времени.
  • Однако облегчение SK-каналов снижает частоту возбуждения в дофаминергических нейронах в краткосрочной перспективе.

Ссылки [ править ]

  1. ^ Бонд КТ, Мэйли Дж, Эйдельман JP (1999). «Кальций-активируемые калиевые каналы малой проводимости» . Анна. NY Acad. Sci . 868 (1): 370–8. DOI : 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb11298.x . PMID  10414306 .
  2. Перейти ↑ Köhler M, Hirschberg B, Bond CT, Kinzie JM, Marrion NV, Maylie J, Adelman JP (1996). «Активированные кальцием калиевые каналы с малой проводимостью из мозга млекопитающих». Наука . 273 (5282): 1709–14. DOI : 10.1126 / science.273.5282.1709 . PMID 8781233 . 
  3. ^ a b c Faber ES, Sah P (2007). «Функции SK каналов в центральных нейронах». Clin. Exp. Pharmacol. Physiol . 34 (10): 1077–83. DOI : 10.1111 / j.1440-1681.2007.04725.x . PMID 17714097 . 
  4. ^ Stackman RW, Hammond RS, Linardatos Е, Герлах А, Мэйли Дж, Эйдельман ДП, Tzounopoulos Т (2002). « Каналы K +, активированные Ca 2+ с низкой проводимостью, модулируют синаптическую пластичность и кодирование памяти» . J. Neurosci . 22 (23): 10163–71. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.22-23-10163.2002 . PMID 12451117 . 
  5. ^ а б в г Адельман Дж. П., Мэйли Дж., Сах Пи (2012). « Каналы K +, активированные Ca 2+ с низкой проводимостью : форма и функция». Анну. Rev. Physiol . 74 : 245–69. DOI : 10.1146 / annurev-Physiol-020911-153336 . PMID 21942705 . 
  6. ^ Долга А.М., Терполилли Н., Кепура Ф, Нейхольт И.М., Кнаус Х.Г., Д'Орси Б., Прен Дж. Х., Эйзель УЛ, Плант Т, Плеснила Н., Калмзее С. (апрель 2011 г.). «Активация каналов KCa2 предотвращает нарушение регуляции [Ca2 +] i и снижает гибель нейронов после токсичности глутамата и церебральной ишемии» . Cell Death Dis . 2 (e147): e147. DOI : 10.1038 / cddis.2011.30 . PMC 3122061 . PMID 21509037 .  
  7. ^ a b Мэйли Дж, Бонд CT, Херсон PS, Ли WS, Адельман JP (2004). «Са 2+ -активированные K + каналы с малой проводимостью и кальмодулин» . J. Physiol . 554 (Pt 2): 255–61. DOI : 10.1113 / jphysiol.2003.049072 . PMC 1664776 . PMID 14500775 .  
  8. ^ a b Stocker M (октябрь 2004 г.). «Ca 2+ -активированные K + каналы: молекулярные детерминанты и функции семейства SK». Обзоры природы Неврология . 5 (10): 758–70. DOI : 10.1038 / nrn1516 . PMID 15378036 . 
  9. ^ Шумахер MA, Ривард AF, Bächinger HP, Adelman JP (2001). «Структура стробирующего домена Ca 2+ -активированного K + канала в комплексе с Ca 2+ / кальмодулином». Природа . 410 (6832): 1120–4. DOI : 10.1038 / 35074145 . PMID 11323678 . 
  10. ^ a b c Лухан Р., Мэйли Дж, Адельман Дж. П. (июль 2009 г.). «Новые площадки действия для каналов ГИРК и СК». Обзоры природы Неврология . 10 (7): 475–80. DOI : 10.1038 / nrn2668 . PMID 19543219 . 
  11. ^ a b c Weatherall KL, Goodchild SJ, Jane DE, Marrion NV (июль 2010 г.). «Кальций-активируемые калиевые каналы малой проводимости: от структуры к функции». Прог. Neurobiol . 91 (3): 242–55. DOI : 10.1016 / j.pneurobio.2010.03.002 . PMID 20359520 . 
  12. ^ Bernèche S, Roux B (апрель 2005). «Вентиль в фильтре селективности калиевых каналов». Структура . 13 (4): 591–600. DOI : 10.1016 / j.str.2004.12.019 . PMID 15837197 . 
  13. Перейти ↑ Vergara C, Latorre R, Marrion NV, Adelman JP (1998). «Калиевые каналы, активируемые кальцием». Текущее мнение в нейробиологии . 8 (Pt 3): 321–9. DOI : 10.1016 / S0959-4388 (98) 80056-1 . PMID 9687354 . 
  14. ^ Berkefeld H, Fakler B, Шульте U (октябрь 2010). «Са 2+ -активированные K + каналы: от белковых комплексов к работе». Physiol. Ред . 90 (4): 1437–59. DOI : 10.1152 / Physrev.00049.2009 . PMID 20959620 . 
  15. ^ Khawaled R, Брюнинг-Райт А, Эйдельман JP, Мэйли J (1999). «Бикукуллиновый блок кальций-активируемых калиевых каналов малой проводимости». Pflügers Arch . 438 (3): 314–21. DOI : 10.1007 / s004240050915 . PMID 10398861 . 
  16. ^ Blatz AL, Magleby KL (1986). «Одиночные блокированные апамином Са-активированные К + каналы малой проводимости в культивируемых скелетных мышцах крысы». Природа . 323 (6090): 718–20. DOI : 10.1038 / 323718a0 . PMID 2430185 . 
  17. ^ Pedarzani P, D'Hoedt D, Doorty KB, Уодсуорт JD, Джозеф JS, Jeyaseelan K, Кини RM, Gadre С.В., Sapatnekar С.М., Стокер M, сильный PN (2002). «Тамапин, ядовитый пептид индийского красного скорпиона (Mesobuthus tamulus), который нацелен на низкую проводимость Ca 2+ -активированных K + -каналов и постгиперполяризационные токи в центральных нейронах» . J. Biol. Chem . 277 (48): 46101–9. DOI : 10.1074 / jbc.M206465200 . PMID 12239213 . 
  18. ^ a b Дилли С., Лами С., Маррион Н.В., Льежуа Дж. Ф., Сойтин V (август 2011 г.). «Модуляторы ионных каналов: больше разнообразия, чем считалось ранее». ChemBioChem . 12 (12): 1808–12. DOI : 10.1002 / cbic.201100236 . PMID 21726033 . 
  19. ^ Pedarzani Р, Mosbacher Дж, Ривард А, Cingolani Л.А., Оливер Д, Стокер М, Эйдельман JP, Fakler В (2001). «Контроль электрической активности в центральных нейронах путем модуляции стробирования каналов K +, активированных Ca 2+ с небольшой проводимостью » . J. Biol. Chem . 276 (13): 9762–9. DOI : 10.1074 / jbc.M010001200 . PMID 11134030 . 
  20. ^ Strøbaek D, L Тойбер, Йоргенсен ТД, Ahring ПК, Каджаер К, Хансен Р. С., ИП Olesen, Кристоферсен Р, Skaaning-Йенсен В (2004). «Активация человеческих IK и SK Ca 2+ -активированных K + каналов с помощью NS309 (6,7-дихлор-1H-индол-2,3-дион 3-оксим)» . Биохим. Биофиз. Acta . 1665 (1-2): 1-5. DOI : 10.1016 / j.bbamem.2004.07.006 . PMID 15471565 . 
  21. ^ Хугаард С, Эриксен Б.Л., Йоргенсен S, Джохэнсен TH, Dyhring Т, Madsen Л.С., Strøbaek Д, Кристоферсен Р (2007). «Селективная позитивная модуляция подтипов SK3 и SK2 K + каналов с низкой проводимостью, активированных Ca 2+ » . Br. J. Pharmacol . 151 (5): 655–65. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0707281 . PMC 2014002 . PMID 17486140 .  
  22. ^ Tzounopoulos T, Stackman R (декабрь 2003). «Повышение синаптической пластичности и памяти: роль K + каналов с низкой проводимостью, активированных Ca 2+ ». Невролог . 9 (6): 434–9. DOI : 10.1177 / 1073858403259282 . PMID 14678575 . 
  23. ^ a b c Лю XK, Ван Г, Чен С.Д. (июнь 2010 г.). "Модуляция активности дофаминергических нейронов SK-каналами: потенциальная цель для лечения болезни Паркинсона?" . Neurosci Bull . 26 (3): 265–71. DOI : 10.1007 / s12264-010-1217-4 . PMC 5560298 . PMID 20502506 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • SK + Калий + каналы в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • «Активированные кальцием калиевые каналы» . База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
  • Джон Адельман. «Область научных интересов: кальций-активируемые калиевые каналы малой проводимости (SK-каналы)» . Орегонский университет здоровья и науки. Архивировано из оригинала на 2007-09-30 . Проверено 22 января 2008 .