Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Selectin
Пселектин.PNG
Кристаллографическая структура из Р-селектина лектины связана с сахаром, как показана на палочках. [1]
Идентификаторы
СимволSelectin
ИнтерПроIPR002396
Мембранома12

В селектина ( кластер дифференцировки 62 или CD62 ) представляют собой семейство клеток адгезии молекул (или - КАМ ). Все селектины представляют собой одноцепочечные трансмембранные гликопротеины, которые обладают свойствами, аналогичными лектинам С-типа, из-за родственного аминоконца и кальций-зависимого связывания. [2] Селектины связываются с сахарными фрагментами и поэтому считаются типом лектина , белков клеточной адгезии, которые связывают сахарные полимеры . [3]

Структура [ править ]

Все три известных члена семейства селектинов (L-, E- и P-селектин) имеют аналогичную структуру кассеты: N-концевой кальций-зависимый лектиновый домен, эпидермальный фактор роста (EGF) -подобный домен, вариабельный число консенсусных повторяющихся единиц (2, 6 и 9 для L-, E- и P-селектина соответственно), трансмембранный домен (TM) и внутриклеточный цитоплазматический хвост (цито). Трансмембранная и цитоплазматическая части не консервативны в селектинах, что отвечает за их нацеливание в разные компартменты. [4] Хотя они имеют общие элементы, их распределение в тканях и кинетика связывания весьма различны, что отражает их различную роль в различных патофизиологических процессах. [5]

Типы [ править ]

Есть три подмножества селектинов:

L-селектин является наименьшим из сосудистых селектинов, экспрессируется на всех гранулоцитах и ​​моноцитах, а также на большинстве лимфоцитов и может быть обнаружен в большинстве лейкоцитов. Р-селектин, самый крупный селектин, хранится в α-гранулах тромбоцитов и в тельцах Вейбеля – Палада эндотелиальных клеток и перемещается на клеточную поверхность активированных эндотелиальных клеток и тромбоцитов. Е-селектин не экспрессируется в исходных условиях, за исключением микрососудов кожи, но быстро индуцируется воспалительными цитокинами.

Эти три типа обладают значительной степенью гомологии последовательностей между собой (за исключением трансмембранного и цитоплазматического доменов) и между видами. Анализ этой гомологии показал, что лектиновый домен, который связывает сахара, является наиболее консервативным, что позволяет предположить, что три селектина связывают аналогичные структуры сахара. Цитоплазматический и трансмембранный домены высоко консервативны у разных видов, но не консервативны у селектинов. Эти части молекул селектина ответственны за их нацеливание на различные компартменты: Р-селектин в секреторные гранулы, E-селектин в плазматическую мембрану и L-селектин в кончиках микроскладок на лейкоцитах. [4]

Этимология [ править ]

Название селектин происходит от слов «выбранный» и « лектины », которые представляют собой тип белка, распознающего углеводы. [6]

Функция [ править ]

Селектины участвуют в конститутивном возвращении лимфоцитов, а также в хронические и острые воспалительные процессы, включая постишемическое воспаление в мышцах, почках и сердце, воспаление кожи, атеросклероз, гломерулонефрит и красную волчанку [4] и метастазирование рака.

Во время воспалительной реакции сначала на эндотелиальных клетках экспрессируется Р-селектин, а позже - Е-селектин. Стимулы, такие как гистамин и тромбин, заставляют эндотелиальные клетки мобилизовать немедленное высвобождение предварительно сформированного Р-селектина из тельцов Weible-Palade внутри клетки. Цитокины, такие как TNF-альфа, стимулируют транскрипцию и трансляцию E-селектина и дополнительный P-отбор, который вызывает задержку на несколько часов. [7]

Когда лейкоцит катится по стенке кровеносного сосуда , дистальный лектин-подобный домен селектина связывается с определенными углеводными группами, представленными в белках (например, PSGL-1 ) на лейкоците, что замедляет клетку и позволяет ей покинуть кровеносный сосуд. и войдите в очаг заражения. Низкое сродство селектинов - это то, что обеспечивает характерное "перекатывающее" действие, приписываемое лейкоцитам во время каскада адгезии лейкоцитов . [2]

Каждый селектин имеет домен распознавания углеводов, который опосредует связывание со специфическими гликанами на соприкасающихся клетках. У них очень похожие белковые складки и остатки связывания углеводов [1], что приводит к перекрытию гликанов, с которыми они связываются.

Селектины связываются с детерминантой сиалила Льюиса X (SLe x ) «NeuAcα2-3Galβ1-4 (Fucα1-3) GlcNAc». Однако SLe x сам по себе не является эффективным рецептором селектина. Вместо этого SLe x и родственные сиалилированные фукозилированные гликаны являются компонентами более обширных детерминант связывания. [8]

Лучше всего охарактеризованным лигандом для трех селектинов является гликопротеин-лиганд-1 Р-селектина ( PSGL-1 ), который представляет собой гликопротеин муцинового типа, экспрессируемый на всех лейкоцитах.

Нейтрофилы и эозинофилы связываются с E-селектином. Одним из известных лигандов Е-селектина является сиалированный антиген Льюиса X (SLe x ). Эозинофилы, как и нейтрофилы, используют сиалилированные, устойчивые к протеазе структуры для связывания с E-селектином, хотя эозинофил экспрессирует гораздо более низкие уровни этих структур на своей поверхности. [9]

Лиганды для P-селектина на эозинофилах и нейтрофилах аналогичны сиалилированным, протеазно-чувствительным, эндо-бета-галактозидазорезистентным структурам, явно отличным от тех, о которых сообщалось для E-селектина, и предполагают различную роль P-селектина и E-селектина во время набора во время воспалительных реакций. [10]

Механизмы связи [ править ]

У селектинов есть шарнирные домены, позволяющие им претерпевать быстрые конформационные изменения в наносекундном диапазоне между «открытыми» и «закрытыми» конформациями. Напряжение сдвига в молекуле селектина заставляет ее поддерживать «открытую» конформацию. [11]

При сворачивании лейкоцитов «открытая» конформация селектина позволяет ему связываться с внутренними молекулами сиалила Льюиса дальше вверх по цепи PSGL-1, увеличивая общую аффинность связывания - если связь селектин-сиалил Льюиса разрывается, она может скользить и образовывать новые связывается с другими молекулами сиалила Льюиса вниз по цепи. Однако в «закрытой» конформации селектин способен связываться только с одной молекулой сиалила Льюиса и, таким образом, имеет значительно сниженную аффинность связывания.

Результатом этого является то, что селектины проявляют поведение сцепления и скольжения - при низких напряжениях сдвига их сродство к связыванию фактически увеличивается за счет увеличения растягивающего усилия, приложенного к связи, поскольку большее количество селектинов предпочитает «открытую» конформацию. При высоких напряжениях аффинность связывания все еще снижается, потому что связь селектин-лиганд все еще является нормальной связью скольжения. Считается, что этот порог напряжения сдвига помогает выбрать правильный диаметр кровеносных сосудов для инициации экстравазации лейкоцитов, а также может помочь предотвратить несоответствующую агрегацию лейкоцитов во время стаза сосудов. [12]

Роль в раке [ править ]

Становится очевидным, что селектин может играть роль в воспалении и прогрессировании рака. [4] Опухолевые клетки используют селектин-зависимые механизмы, опосредующие связывание клеток и перекатывающиеся взаимодействия посредством распознавания углеводных лигандов на опухолевой клетке для усиления метастазов в отдаленные органы, [13] [14] показывая «мимикрию лейкоцитов». [15]

Ряд исследований показал повышенную экспрессию углеводных лигандов в метастатической опухоли [16], повышенную экспрессию E-селектина на поверхности эндотелиальных сосудов в месте метастазирования опухоли [17] и способность метастатических опухолевых клеток скатываться и прилипать. к эндотелиальным клеткам, что указывает на роль селектинов в метастазировании. [18] В дополнение к E-селектину, роль P-селектина (экспрессируется на тромбоцитах) и L-селектина (на лейкоцитах) в распространении рака была высказана в том смысле, что они взаимодействуют с циркулирующими раковыми клетками на ранней стадии метастаз. [19] [20]

Избирательность органа [ править ]

Селектины и лиганды селектина определяют избирательность органа при метастазировании. Несколько факторов могут объяснить теорию семян и почвы или самонаведение метастазов. В частности, генетическая регуляция и активация конкретных хемокинов, цитокинов и протеаз могут направлять метастазы в предпочтительный орган. Фактически, экстравазация циркулирующих опухолевых клеток в органе-хозяине требует последовательных адгезивных взаимодействий между эндотелиальными клетками и их лигандами или контррецепторами, присутствующими на раковых клетках. Метастатические клетки, которые демонстрируют высокую склонность к метастазированию в определенные органы, с большей скоростью прикрепляются к венулярным эндотелиальным клеткам, изолированным от этих участков-мишеней. Более того, они проникают в ткань-мишень с большей скоростью и лучше реагируют на паракринные факторы роста, высвобождаемые из целевого сайта.

Обычно взаимодействия раковых клеток и эндотелиальных клеток предполагают сначала опосредованное селектином начальное прикрепление и катание циркулирующих раковых клеток по эндотелию. Затем вращающиеся раковые клетки активируются локально высвобождаемыми хемокинами, присутствующими на поверхности эндотелиальных клеток. Это запускает активацию интегринов из раковых клеток, обеспечивая их более прочную адгезию к членам семейства Ig-CAM, таким как ICAM, инициируя процессы трансэндотелиальной миграции и экстравазации. [72]

Соответствующий набор эндотелиальных рецепторов иногда не экспрессируется конститутивно, и раковые клетки должны запускать их экспрессию. В этом контексте культуральные супернатанты раковых клеток могут запускать экспрессию E-селектина эндотелиальными клетками, предполагая, что раковые клетки могут высвобождать сами по себе цитокины, такие как TNF-α, IL-1β или INF-γ, которые будут непосредственно активировать эндотелиальные клетки для экспрессируют E-селектин, P-селектин, ICAM-2 или VCAM. С другой стороны, несколько исследований также показывают, что раковые клетки могут инициировать экспрессию молекул эндотелиальной адгезии более косвенным образом.

Поскольку адгезия нескольких раковых клеток к эндотелию требует присутствия эндотелиальных селектинов, а также углеводов сиалил-Льюиса на раковых клетках, степень экспрессии селектинов на стенке сосудов и присутствие соответствующего лиганда на раковых клетках являются определяющими для их адгезии. и экстравазация в определенный орган. Дифференциальный профиль экспрессии селектина на эндотелии и специфические взаимодействия селектинов, экспрессируемых эндотелиальными клетками потенциальных органов-мишеней, и их лигандов, экспрессируемых на раковых клетках, являются основными детерминантами, лежащими в основе органоспецифичного распределения метастазов.

Исследование [ править ]

Селектины участвуют в проектах по лечению остеопороза - заболевания, которое возникает, когда костные клетки, называемые остеобластами, становятся слишком редкими. Остеобласты развиваются из стволовых клеток , и ученые надеются, что в конечном итоге смогут лечить остеопороз , добавляя стволовые клетки в костный мозг пациента . Исследователи разработали способ использования селектинов для направления стволовых клеток, введенных в сосудистую систему, в костный мозг. [21] Е-селектины конститутивно экспрессируются в костном мозге, и исследователи показали, что мечение стволовых клеток определенным гликопротеиномзаставляет эти клетки мигрировать в костный мозг. Таким образом, когда-нибудь селектины могут стать незаменимыми для регенеративной терапии остеопороза. [22]

См. Также [ править ]

  • Суши-домен

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b PDB : 1G1R ; Somers WS, Tang J, Shaw GD, Camphausen RT (октябрь 2000 г.). «Понимание молекулярных основ связывания и сворачивания лейкоцитов, выявленных структурами P- и E-селектина, связанными с SLe (X) и PSGL-1». Cell . 103 (3): 467–79. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 00138-0 . PMID  11081633 . S2CID  12719907 .
  2. ^ a b Котран; Кумар, Коллинз (1998). Патологическая основа болезни Роббинса . Филадельфия: Компания WB Saunders. ISBN 978-0-7216-7335-6.
  3. ^ Пархэм, Питер (2005). Иммунная система (2-е изд.). Нью-Йорк: Наука Гарланд. С.  244–245 . ISBN 978-0-8153-4093-5.
  4. ^ a b c d Ley K (июнь 2003 г.). «Роль селектинов в воспалении и болезнях». Тенденции молекулярной медицины . 9 (6): 263–8. CiteSeerX 10.1.1.407.6232 . DOI : 10.1016 / S1471-4914 (03) 00071-6 . PMID 12829015 .  
  5. ↑ Cheung LS, Raman PS, Balzer EM, Wirtz D, Konstantopoulos K (февраль 2011 г.). «Биофизика взаимодействий селектин-лиганд при воспалении и раке». Физическая биология . 8 (1): 015013. Bibcode : 2011PhBio ... 8a5013S . DOI : 10.1088 / 1478-3975 / 8/1/015013 . PMID 21301059 . 
  6. ^ Kappelmayer Дж, Nagy В (2017). «Взаимодействие селектинов и PSGL-1 как ключевой компонент в формировании тромба и прогрессировании рака» . BioMed Research International . 2017 : 6138145. дои : 10,1155 / 2017/6138145 . PMC 5478826 . PMID 28680883 .  
  7. ^ Дженнетт, Дж. Чарльз; Фальк, Рональд Дж. (2008). «Иммунологические механизмы васкулита». Почка Селдина и Гибиша . С. 2315–2338. DOI : 10.1016 / B978-012088488-9.50085-1 . ISBN 9780120884889.
  8. ^ Нимрихтер Л., Бурдик М.М., Аоки К., Ларой В., Фиерро М.А., Хадсон С.А., фон Сеггерн CE, Коттер Р.Дж., Бохнер Б.С., Таймейер М., Константопулос К., Шнаар Р.Л. (ноябрь 2008 г.). «Рецепторы Е-селектина на лейкоцитах человека» . Кровь . 112 (9): 3744–52. DOI : 10.1182 / кровь-2008-04-149641 . PMC 2572800 . PMID 18579791 .  
  9. ^ Бохнер BS, Sterbinsky SA, Бикель CA, Верфель S, M Wein, Newman W (январь 1994). «Различия между человеческими эозинофилами и нейтрофилами в функции и экспрессии контрлигандов, содержащих сиаловую кислоту, для E-селектина». Журнал иммунологии . 152 (2): 774–82. PMID 7506734 . 
  10. ^ Wein M, Sterbinsky SA, Бикель CA, Schleimer RP Бохнер BS (март 1995). «Сравнение лигандов эозинофилов человека и нейтрофилов для P-селектина: лиганды для P-селектина отличаются от лигандов для E-селектина». Американский журнал респираторной клетки и молекулярной биологии . 12 (3): 315–9. DOI : 10,1165 / ajrcmb.12.3.7532979 . PMID 7532979 . 
  11. ↑ Thomas W (сентябрь 2006 г.). «Что касается цепных облигаций, все зависит от междоменной области» . Журнал клеточной биологии . 174 (7): 911–3. DOI : 10,1083 / jcb.200609029 . PMC 2064382 . PMID 17000873 .  
  12. ^ Яго Т, У Дж, Уэй компакт - диск, Klopocki А.Г., Чжу С, McEver РП (сентябрь 2004 г.). «Улавливающие связи регулируют адгезию через L-селектин при пороговом сдвиге» . Журнал клеточной биологии . 166 (6): 913–23. DOI : 10.1083 / jcb.200403144 . PMC 2172126 . PMID 15364963 .  
  13. ^ Бартель SR, Gavino JD, Descheny L, Димитров CJ (ноябрь 2007). «Ориентация на селектины и лиганды селектина при воспалении и раке» . Мнение эксперта о терапевтических целях . 11 (11): 1473–91. DOI : 10.1517 / 14728222.11.11.1473 . PMC 2559865 . PMID 18028011 .  
  14. ↑ St Hill CA (июнь 2011 г.). «Взаимодействие между эндотелиальными селектинами и раковыми клетками регулирует метастазирование». Границы биологических наук . 16 : 3233–51. DOI : 10.2741 / 3909 . PMID 21622232 . 
  15. ^ Уитц IP (2006). «Взаимодействие опухоли и микросреды». Взаимодействие опухоль-микроокружение: ось лиганда селектин-селектин в перекрестном взаимодействии опухоль-эндотелий . Лечение рака и исследования. 130 . С. 125–40. DOI : 10.1007 / 0-387-26283-0_6 . ISBN 978-0-387-26282-6. PMID  16610706 .
  16. ^ Nakamori S, Камеяма М, Imaoka S, Furukawa Н, Ишикава О, Sasaki Y, Y Izumi, Irimura Т (апрель 1997 г.). «Участие углеводного антигена сиалила Льюиса (x) в метастазах колоректального рака». Заболевания толстой и прямой кишки . 40 (4): 420–31. DOI : 10.1007 / BF02258386 . PMID 9106690 . S2CID 24770173 .  
  17. ^ Мацуура Н., Нарита Т., Мицуока С., Кимура Н., Каннаги Р., Имаи Т., Фунахаши Н., Такаги Н. (1997). «Повышенная концентрация растворимого Е-селектина в сыворотке больных раком груди». Противораковые исследования . 17 (2B): 1367–72. PMID 9137500 . 
  18. ^ Подагра S, Morin C, Хаул F, Huot J (сентябрь 2006). «Рецептор смерти-3, новый противорецептор Е-селектина, который обеспечивает преимущества миграции и выживания для клеток карциномы толстой кишки, запуская активацию p38 и ERK MAPK» . Исследования рака . 66 (18): 9117–24. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-4605 . PMID 16982754 . 
  19. ↑ Borsig L, Wong R, Hynes RO, Varki NM, Varki A (февраль 2002 г.). «Синергетические эффекты L- и P-селектина в облегчении метастазирования опухоли могут включать немуциновые лиганды и задействовать лейкоциты как усилители метастазирования» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (4): 2193–8. Bibcode : 2002PNAS ... 99.2193B . DOI : 10.1073 / pnas.261704098 . PMC 122341 . PMID 11854515 .  
  20. ^ Питерс CF, Ruers TJ, Вестфаль JR, де Ваал РМ (февраль 2005). «Прогрессирующая потеря экспрессии эндотелиального P-селектина с увеличением злокачественности колоректального рака» . Лабораторные исследования; Журнал технических методов и патологии . 85 (2): 248–56. DOI : 10.1038 / labinvest.3700217 . PMID 15640834 . 
  21. ^ В лаборатории Роберта Sackstein Гарвардского университета
  22. ^ Sackstein Lab

Внешние ссылки [ править ]

  • Лаборатория исследований Сакштейна
  • Компьютерный фильм о мобилизации Р-селектина внутри лейкоцита на mcb.harvard.edu