Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
SELP
Пселектин.PNG
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

1ФСБ , 1Г1К , 1Г1Р , 1Г1С , 1ГЭС

Идентификаторы
ПсевдонимыSELP , CD62, CD62P, GMP140, GRMP, LECAM3, PADGEM, PSEL, селектин P
Внешние идентификаторыOMIM : 173610 MGI : 98280 HomoloGene : 2260 GeneCards : SELP
Расположение гена ( человек )
Хромосома 1 (человек)
Chr.Хромосома 1 (человека) [1]
Хромосома 1 (человек)
Геномное расположение SELP
Геномное расположение SELP
Группа1q24.2Начинать169 588 849 п.н. [1]
Конец169 630 193 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Хромосома 1 (мышь)
Chr.Хромосома 1 (мышь) [2]
Хромосома 1 (мышь)
Геномное расположение SELP
Геномное расположение SELP
Группа1 H2.2 | 1 71,42 смНачинать164 115 264 п.н. [2]
Конец164 150 026 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
PBB GE SELP 206049 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• гепаринсвязывающего
• связывания олигосахарида
• связывание липополисахарида
• кальций-зависимый белок связывания
• гликосфинголипид связывания
• фукозом связывания
• связывания углеводов
• сиаловой кислоты связывание
• GO: связывание белка 0001948
• связывание ионов кальция
• связывание иона металла
Сотовый компонент• неотъемлемый компонент мембраны
• мембраны
• альфа-гранулы тромбоцитов мембраны
• тромбоцитов плотной мембраны гранул
• внешняя сторона плазматической мембраны
• внеклеточного
• неотъемлемый компонент плазматической мембраны
• клеточной мембраны
Биологический процесс• лейкоцитарная клеточная адгезия
• гетерофильная межклеточная адгезия через молекулы клеточной адгезии плазматической мембраны
• позитивная регуляция миграции лейкоцитов
• дегрануляция тромбоцитов
• регуляция активации интегрина
• клеточная адгезия
• защитный ответ на грамотрицательные бактерии
• позитивная регуляция фосфатидилинозитола 3- передача сигналов киназой
• воспалительный ответ
• опосредованная кальцием передача сигналов с использованием внутриклеточного источника кальция
• положительная регуляция активации тромбоцитов
• миграция лейкоцитов
• ответ на липополисахарид
• кальций-зависимая межклеточная адгезия через молекулы клеточной адгезии плазматической мембраны
• связывание или скатывание лейкоцитов
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

6403

20344

Ансамбль

ENSG00000174175

ENSMUSG00000026580

UniProt

P16109

Q01102

RefSeq (мРНК)

NM_003005

NM_011347

RefSeq (белок)

NP_002996
NP_002996.2

NP_035477

Расположение (UCSC)Chr 1: 169.59 - 169.63 МбChr 1: 164.12 - 164.15 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Р-селектина представляет собой трансмембранный белок типа 1 , которые в организме человека кодируется SELP гена . [5]

P-селектин действует как молекула клеточной адгезии (CAM) на поверхности активированных эндотелиальных клеток, выстилающих внутреннюю поверхность кровеносных сосудов, и активированных тромбоцитов . В неактивированных эндотелиальных клетках он хранится в гранулах, называемых тельцами Вейбеля -Паладе . В неактивированных тромбоцитах Р-селектин хранится в α-гранулах .

Другие названия P-селектина включают CD62P, гранулированный мембранный белок 140 (GMP-140) и зависимый от активации тромбоцитов белок внешней мембраны (PADGEM). Впервые он был обнаружен в эндотелиальных клетках в 1989 г. [6]

Ген и регуляция [ править ]

P-селектин расположен на хромосоме 1q21-q24, имеет размер> 50 т.п.н. и содержит 17 экзонов у человека. [7] Р-селектин конститутивно экспрессируется в мегакариоцитах (предшественник тромбоцитов) и эндотелиальных клетках. [8] Экспрессия Р-селектина индуцируется двумя различными механизмами. Во-первых, Р-селектин синтезируется мегакариоцитами и эндотелиальными клетками, где он сортируется в мембраны секреторных гранул. [9] Когда мегакариоциты и эндотелиальные клетки активируются агонистами, такими как тромбин , Р-селектин быстро перемещается к плазматической мембране из гранул . [10] Во-вторых, повышенные уровни мРНК и белка P-селектина индуцируются медиаторами воспаления, такими как фактор некроза опухоли-a (TNF-a), LPS и интерлейкин-4 (IL-4). Хотя TNF-a и LPS увеличивают уровни как мРНК, так и белка в мышиных моделях, они, по-видимому, не влияют на мРНК в эндотелиальных клетках человека, в то время как IL-4 увеличивает транскрипцию P-селектина у обоих видов. [11] [12] [13] Повышенный синтез P-селектина может играть важную роль в доставке белка на поверхность клетки. Сообщалось, что у пациентов с ишемическим инсультом концентрация Р-селектина в плазме сильно коррелировала с активностью ингибитора-1 активатора плазминогена и активностью тканевого активатора плазминогена. [14]

Структура [ править ]

Р-селектин обнаружен в эндотелиальных клетках и тромбоцитах, где он хранится в тельцах Вейбеля-Паладе и α-гранулах соответственно. В ответ на воспалительные цитокины, такие как IL-4 и IL-13 , P-селектин перемещается к плазматической мембране в эндотелиальных клетках. [15] внеклеточная область P-селектина состоит из трех различных областей , как и другие типы селектина; С-тип лектин домена -подобного в N-конце , ЭФР-подобный домену и комплемент-связывающий белок-подобные доменам(то же, что и регуляторные белки комплемента: CRP) с короткими консенсусными повторами (~ 60 аминокислот). Количество повторов CRP является основным признаком, дифференцирующим тип селектина во внеклеточной области. У человека P-селектин имеет девять повторов, в то время как E-селектин содержит шесть, а L-селектин - только два. Р-селектин закреплен в трансмембранной области, за которой следует короткий цитоплазматический хвостовой участок. [16]

Лиганд [ править ]

Первичным лигандом для P-селектина является лиганд-1 гликопротеина P-селектина ( PSGL-1 ), который экспрессируется почти на всех лейкоцитах, хотя P-селектин также связывается с гепарансульфатом и фукоиданами . PSGL-1 располагается на различных кроветворных клетках, таких как нейтрофилы , эозинофилы , лимфоциты и моноциты , в которых он опосредует связывание и адгезию этих клеток. Однако PSGL-1 не специфичен для P-селектина, так как он также может действовать как лиганд как для E-, так и для L-селектина. [17]

Функция [ править ]

P-селектина играет существенную роль в первоначальном наборе из лейкоцитов ( белые кровяные клетки ) к месту повреждения во время воспаления . Когда эндотелиальные клетки активируются такими молекулами, как гистамин или тромбин, во время воспаления, Р-селектин перемещается из внутреннего местоположения клетки на поверхность эндотелиальной клетки.

Тромбин является одним из триггеров, которые могут стимулировать высвобождение P-селектина эндотелиальными клетками, и недавние исследования предполагают наличие дополнительного Ca 2+ -независимого пути, участвующего в высвобождении P-селектина. [18]

Лиганды для P-селектина на эозинофилах и нейтрофилах аналогичны сиалилированным, протеазно- чувствительным, эндо-бета-галактозидазорезистентным структурам, явно отличным от тех, о которых сообщалось для E-селектина, и предполагают несопоставимые роли P-селектина и E-селектина во время набора. во время воспалительных реакций. [19]

Р-селектин также очень важен для набора и агрегации тромбоцитов в областях повреждения сосудов. В покоящихся тромбоцитах Р-селектин расположен на внутренней стенке α-гранул. Активация тромбоцитов (через агонисты, такие как тромбин, коллаген типа II и АДФ) приводит к «переворачиванию мембраны», когда тромбоциты высвобождают α- и плотные гранулы, а внутренние стенки гранул обнажаются снаружи клетки. Затем P-селектин способствует агрегации тромбоцитов за счет связывания тромбоцитов с фибрином и тромбоцитов с тромбоцитами.

Р-селектин прикрепляется к актиновому цитоскелету через якорные белки , которые еще плохо изучены.

Роль в раке [ править ]

P-селектин играет функциональную роль в метастазировании опухолей, аналогичную E-селектин . [20] Р-селектин экспрессируется на поверхности как стимулированных эндотелиальных клеток, так и активированных тромбоцитов , помогает раковым клеткам проникать в кровоток для метастазирования и обеспечивает локальные множественные факторы роста, соответственно. [21] Кроме того, тромбоциты способствуют метастазированию опухоли, образуя комплексы с опухолевыми клетками и лейкоцитами в сосудистой сети, тем самым предотвращая распознавание макрофагами. Считается, что это способствует посеву микроэмболов опухоли в отдаленные органы. [22] Эксперименты на мышах in vivo показали, что уменьшение циркулирующих тромбоцитов может уменьшить метастазирование рака. [23]

Олигосахарид сиалилированы Льюиса х (SLE (х)) экспрессируется на поверхности опухолевых клеток и могут быть признаны E-селектина и P-селектина, играющий на ключевую роль в метастазировании опухоли. Однако в клеточной линии рака молочной железы 4T1 реактивность E-селектина зависит от sLe (x), в то время как реактивность P-селектина не зависит от sLe (x), что позволяет предположить, что связывание P-селектина не зависит от Ca 2+ и сульфатирования . [24] Одним из сульфатированных лигандов является хондроитинсульфат , тип гликозаминогликана (ГАГ). Его активность в метастазировании опухолей была исследована путем добавления гепарина.который блокирует метастазирование опухоли. Помимо ГАГ, муцин представляет интерес для метастазирования опухоли, опосредованного Р-селектином. [25] Селективное удаление муцина приводит к снижению взаимодействия между Р-селектином и тромбоцитами in vivo и in vitro. [22]

Давно известно, что гепарин представляет антигепараназную активность, которая заключается в том, чтобы удерживать эндогликозидазу от разложения сульфата гепарина, одного из гликозаминогликанов, и эффективно ингибировать Р-селектин. [26] Несмотря на поразительное влияние гепарина на прогрессирование опухоли, показанное в ряде клинических испытаний, [27] Использование гепарина в качестве противоракового средства ограничено из-за его риска, который может вызвать неблагоприятные кровотечения. По этим причинам в настоящее время появляется разработка новых соединений, нацеленных на P-селектин, для лечения рака. Среди них ингибирующая активность полусинтетических сульфатированных CC-связанных димеров триманнозы (STMC) по отношению к P-селектину была продемонстрирована путем ослабления метастазов опухоли на животной модели in vivo, что указывает на то, что ингибирование взаимодействия между опухолевой клеткой и эндотелиальной клеткой является значимым для блокирования. распространение опухоли. [28]

В качестве мишени для наркотиков [ править ]

Кризанлизумаб представляет собой моноклональное антитело против Р-селектина. [29], который был одобрен Novartis 15 ноября 2019 г. для индикации вазоокклюзионного криза у пациентов с серповидноклеточной анемией.

См. Также [ править ]

  • Selectin

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000174175 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026580 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. Перейти ↑ Ryan US, Worthington RE (февраль 1992 г.). «Механизмы межклеточного контакта». Curr. Opin. Иммунол . 4 (1): 33–7. DOI : 10.1016 / 0952-7915 (92) 90120-4 . PMID 1375831 . 
  6. ^ McEver RP, Beckstead JH, Мур KL, Marshall-Carlson L, Bainton DF (июль 1989). «GMP-140, белок мембраны альфа-гранул тромбоцитов, также синтезируется эндотелиальными клетками сосудов и локализуется в тельцах Вейбеля-Паладе» . J. Clin. Инвестируйте . 84 (1): 92–9. DOI : 10.1172 / JCI114175 . PMC 303957 . PMID 2472431 .  
  7. ↑ Herrmann SM, Ricard S, Nicaud V, Mallet C, Evans A, Ruidavets JB, Arveiler D, Luc G, Cambien F (август 1998). «Ген Р-селектина очень полиморфен: снижена частота носителей аллеля Pro715 у пациентов с инфарктом миокарда» . Гм. Мол. Genet . 7 (8): 1277–84. DOI : 10.1093 / HMG / 7.8.1277 . PMID 9668170 . 
  8. ^ Pan J, L Ся, McEver RP (апрель 1998). «Сравнение промоторов генов Р-селектина мыши и человека предполагает видоспецифические и консервативные механизмы регуляции транскрипции в эндотелиальных клетках» . J. Biol. Chem . 273 (16): 10058–67. DOI : 10.1074 / jbc.273.16.10058 . PMID 9545353 . 
  9. ^ Disdier M, Моррисси JH, Fugate RD, Bainton DF, McEver RP (март 1992). «Цитоплазматический домен Р-селектина (CD62) содержит сигнал для сортировки по регулируемому секреторному пути» . Мол. Биол. Cell . 3 (3): 309–21. DOI : 10.1091 / mbc.3.3.309 . PMC 275532 . PMID 1378326 .  
  10. ^ Hattori R, Hamilton KK, Fugate RD, McEver RP, Sims PJ (май 1989). «Стимулированная секреция эндотелиального фактора фон Виллебранда сопровождается быстрым перераспределением на клеточную поверхность внутриклеточного гранулярного мембранного белка GMP-140» . J. Biol. Chem . 264 (14): 7768–71. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 83104-0 . PMID 2470733 . 
  11. ^ Хана М, Ягер U, Isenmann S, Hallmann R, Vestweber D (май 1993 г.). «Пять механизмов адгезии клеток, индуцируемых фактором некроза опухоли, на поверхности клеток эндотелиомы мыши опосредуют связывание лейкоцитов» . J. Cell Biol . 121 (3): 655–64. DOI : 10,1083 / jcb.121.3.655 . PMC 2119562 . PMID 7683689 .  
  12. ^ Лю Z, Miner JJ, Яго Т, Яо L, F Лупу, Ся л, McEver RP (2010). «Дифференциальная регуляция экспрессии и функции P-селектина человека и мыши in vivo» . Журнал экспериментальной медицины . 207 (13): 2975–2987. DOI : 10,1084 / jem.20101545 . PMC 3005233 . PMID 21149548 .  
  13. ^ Панес и др. (Февраль 1999 г.). «Адгезия лейкоцитов и эндотелиальных клеток: пути терапевтического вмешательства» . Br J Pharmacol . 126 (3): 537–550 [538]. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0702328 . PMC 1565837 . PMID 10188959 .  
  14. Перейти ↑ Wang J, Li J, Liu Q (август 2005 г.). «Связь между активацией тромбоцитов и фибринолизом у пациентов с острым инсультом». Neurosci. Lett . 384 (3): 305–9. DOI : 10.1016 / j.neulet.2005.04.090 . PMID 15916851 . S2CID 22979258 .  
  15. ^ Woltmann G, Макнолти CA, Dewson G, Сымон FA, Уордлоу AJ (май 2000). «Интерлейкин-13 индуцирует PSGL-1 / P-селектин-зависимую адгезию эозинофилов, но не нейтрофилов, к эндотелиальным клеткам пупочной вены человека под действием потока». Кровь . 95 (10): 3146–52. DOI : 10.1182 / blood.V95.10.3146 . PMID 10807781 . 
  16. ^ Vestweber D, Пробелы JE (январь 1999). «Механизмы, регулирующие функцию селектинов и их лигандов». Physiol. Ред . 79 (1): 181–213. DOI : 10.1152 / Physrev.1999.79.1.181 . PMID 9922371 . 
  17. ^ Lorenzon P, Vecile E, Нардон E, E Ferrero, Харлан JM, Tedesco F, Добрина A (сентябрь 1998). «Е- и Р-селектин эндотелиальных клеток и молекула-1 адгезии сосудистых клеток функционируют как сигнальные рецепторы» . J. Cell Biol . 142 (5): 1381–91. DOI : 10,1083 / jcb.142.5.1381 . PMC 2149355 . PMID 9732297 .  
  18. ^ Клитор JH, Чжу WQ, Vaughan DE, Hamm HE (апрель 2006). «Дифференциальная регуляция эндотелиального экзоцитоза Р-селектина и фактора фон Виллебранда с помощью рецепторов, активируемых протеазой, и цАМФ» . Кровь . 107 (7): 2736–44. DOI : 10.1182 / кровь-2004-07-2698 . PMC 1895372 . PMID 16332977 .  
  19. ^ Wein M, Sterbinsky SA, Бикель CA, Schleimer RP Бохнер BS (март 1995). «Сравнение человеческих лигандов эозинофилов и нейтрофилов для P-селектина: лиганды для P-селектина отличаются от лигандов для E-селектина». Являюсь. J. Respir. Cell Mol. Биол . 12 (3): 315–9. DOI : 10,1165 / ajrcmb.12.3.7532979 . PMID 7532979 . 
  20. ↑ Köhler S, Ullrich S, Richter U, Schumacher U (февраль 2010 г.). «E- / P-селектины и метастазы рака толстой кишки: первые доказательства in vivo их решающей роли в клинически значимой модели образования спонтанных метастазов в легких» . Br. J. Рак . 102 (3): 602–9. DOI : 10.1038 / sj.bjc.6605492 . PMC 2822933 . PMID 20010946 .  
  21. Перейти ↑ Chen M, Geng JG (2006). «Р-селектин опосредует адгезию лейкоцитов, тромбоцитов и раковых клеток при воспалении, тромбозе, росте и метастазировании рака». Arch. Иммунол. Ther. Exp. (Warsz.) . 54 (2): 75–84. DOI : 10.1007 / s00005-006-0010-6 . PMID 16648968 . S2CID 33274938 .  
  22. ^ a b Borsig L, Wong R, Feramisco J, Nadeau DR, Varki NM, Varki A (март 2001 г.). «Гепарин и рак снова: механистические связи с участием тромбоцитов, Р-селектина, муцинов карциномы и метастазов опухоли» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 98 (6): 3352–7. Bibcode : 2001PNAS ... 98.3352B . DOI : 10.1073 / pnas.061615598 . PMC 30657 . PMID 11248082 .  
  23. ^ Гасич GJ (1984). «Роль плазмы, тромбоцитов и эндотелиальных клеток в метастазировании опухоли». Рак Метастазы Rev . 3 (2): 99–114. DOI : 10.1007 / BF00047657 . PMID 6386144 . S2CID 20508207 .  
  24. ^ Monzavi-Karbassi В, Стенли JS, Хеннингс л, Jousheghany Р, Артауд С, Shaaf S, Кибер-Эммонсу Т (март 2007 г.). «Хондроитинсульфат гликозаминогликаны в качестве основных лигандов Р-селектина на линиях клеток метастатического рака молочной железы». Int. J. Рак . 120 (6): 1179–91. DOI : 10.1002 / ijc.22424 . PMID 17154173 . S2CID 39853960 .  
  25. ^ Garcia J, Callewaert N, Borsig L (февраль 2007). «Р-селектин опосредует метастатическое прогрессирование через связывание с сульфатидами на опухолевых клетках» . Гликобиология . 17 (2): 185–96. DOI : 10.1093 / glycob / cwl059 . PMID 17043066 . 
  26. ↑ Bar-Ner M, Eldor A, Wasserman L, Matzner Y, Cohen IR, Fuks Z, Vlodavsky I (август 1987). «Ингибирование опосредованной гепараназой деградации гепарансульфата внеклеточного матрикса неантикоагулянтными видами гепарина» . Кровь . 70 (2): 551–7. DOI : 10.1182 / blood.V70.2.551.551 . PMID 2955820 . 
  27. ^ Лазо-Langner A, Goss GD, Spaans JN, Rodger MA (апрель 2007). «Влияние низкомолекулярного гепарина на выживаемость при раке. Систематический обзор и метаанализ рандомизированных исследований». J. Thromb. Гемост . 5 (4): 729–37. DOI : 10.1111 / j.1538-7836.2007.02427.x . PMID 17408406 . S2CID 7632947 .  
  28. ^ Borsig L, Vlodavsky I, Ишай-Михаэли R, G Торри, Vismara E (май 2011). «Сульфатированные гексасахариды ослабляют метастазирование путем ингибирования Р-селектина и гепараназы» . Неоплазия . 13 (5): 445–52. DOI : 10.1593 / neo.101734 . PMC 3084621 . PMID 21532885 .  
  29. ^ Атага, Кеннет I .; Кутлар, Абдулла; Кантер, Джули; Лайлс, Дарла; Канкадо, Родольфо; Фридриш, Жоао; Guthrie, Troy H .; Найт-Мэдден, Дженнифер; Альварес, Офелия А .; Гордеук Виктор Р .; Гуаландро, Сандра; Колелла, Марина П .; Smith, Wally R .; Роллинз, Скотт А .; Стокер, Джонатан В .; Ротер, Рассел П. (2017). «Кризанлизумаб для предотвращения приступов боли при серповидно-клеточной болезни» . Медицинский журнал Новой Англии . 376 (5): 429–439. DOI : 10.1056 / NEJMoa1611770 . PMC 5481200 . PMID 27959701 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Баджорат Дж., Стенкамп Р., Аруффо А (1994). «Построение моделей белков на основе знаний: концепции и примеры» . Protein Sci . 2 (11): 1798–810. DOI : 10.1002 / pro.5560021103 . PMC  2142283 . PMID  7505680 .
  • Варки НМ, Варки А (2002). «Ингибирование гепарином опосредованных селектином взаимодействий во время гематогенной фазы метастазирования карциномы: обоснование клинических исследований на людях» . Семин. Тромб. Хемост . 28 (1): 53–66. DOI : 10,1055 / с-2002-20564 . PMID  11885026 . S2CID  3222756 .
  • Фьюри Б., Фьюри BC (2004). «Роль тромбоцитов P-селектина и микрочастиц PSGL-1 в образовании тромба». Тенденции в молекулярной медицине . 10 (4): 171–8. DOI : 10.1016 / j.molmed.2004.02.008 . PMID  15059608 .
  • Камбьен Б., Вагнер Д.Д. (2004). «Новая роль рецептора адгезии Р-селектина в гемостазе». Тенденции в молекулярной медицине . 10 (4): 179–86. DOI : 10.1016 / j.molmed.2004.02.007 . PMID  15059609 .
  • Чен М., Гэн Дж. Г. (2006). «Р-селектин опосредует адгезию лейкоцитов, тромбоцитов и раковых клеток при воспалении, тромбозе, росте и метастазировании рака». Arch. Иммунол. Ther. Exp. (Warsz.) . 54 (2): 75–84. DOI : 10.1007 / s00005-006-0010-6 . PMID  16648968 . S2CID  33274938 .

Внешние ссылки [ править ]

  • P-Selectin в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P16109 (Human P-selectin) в PDBe-KB .
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q01102 (Mouse P-selectin) в PDBe-KB .