Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Тяжелая врожденная нейтропения
Другие названияБолезнь Костмана, агранулоцитоз Костмана, синдром Костмана, врожденный агранулоцитоз, врожденная нейтропения, постоянная нейтропения, детский генетический агранулоцитоз, тяжелая детская генетическая нейтропения
СпециальностьГематология Отредактируйте это в Викиданных
Обычное началоМладенчество [1]
ТипыSCN1-SCN5, SCNX
ПричиныМутация в генах в зависимости от типа [1]
Диагностический методАнализ крови , генетическое тестирование [1]
УходG-CSF , HSCT [1]
МедикаментФилграстим [1]
Частота2–3 миллиона (2018 г.) [1]

Тяжелая врожденная нейтропения ( SCN ), также известная как синдром или болезнь Костмана , представляет собой группу редких заболеваний, которые влияют на миелопоэз , вызывая врожденную форму нейтропении , обычно без других физических пороков. SCN проявляется в младенчестве с опасными для жизни бактериальными инфекциями. [2]

В большинстве случаев SCN поддается лечению гранулоцитарным колониестимулирующим фактором ( филграстим ), который увеличивает количество нейтрофилов и снижает тяжесть и частоту инфекций. [2] Хотя это лечение значительно улучшило выживаемость, люди с SCN подвержены риску долгосрочных осложнений, таких как гемопоэтические клональные нарушения ( миелодиспластический синдром , острый миелоидный лейкоз ).

Болезнь Костмана (SCN3), первый признанный подтип, была клинически описана в 1956 году. Этот тип имеет аутосомно-рецессивный паттерн наследования, тогда как наиболее распространенный подтип, SCN1, демонстрирует аутосомно-доминантное наследование.

Презентация [ править ]

Младенцы с SCN часто заражаются: у 50% значительная инфекция возникает в течение 1 месяца, у большинства других - к 6 месяцам. [3] Их этиология обычно бактериальная, особенно стафилококковая , и они обычно включают абсцессы как кожных, так и внутренних органов, пневмонию, мастоидит (воспаление сосцевидного отростка) и сепсис. Все это опасно для жизни младенцев. [4]

Генетика [ править ]

Подтипы SCN
OMIMИмяГенХромосомаНомер гена / локуса MIM
202700SCN1ELANE19p13.3130130 [5]
613107SCN2GFI11п22.1
610738SCN3HAX11q21.3
612541SCN4G6PC317q21.31
615285SCN5VPS451q21.2
300299SCNXОСАXp11.23300392 [6]
Наиболее распространенная форма SCN1 - аутосомно-доминантная.
Болезнь Костмана, которая представляет собой SCN3, наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Болезнь Костмана, SCN3, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, но наиболее распространенный подтип синдрома Костмана, SCN1, является аутосомно-доминантным. [7]

У значительной части SCN отсутствует известная мутация. [8] Признанные подтипы синдрома Костманна:

  • SCN1 - самая распространенная форма SCN, на долю которой приходится 60-80% SCN [3], и первая генетически типизированная форма. [3] Это аутосомно-доминантная форма, которая возникает в результате мутации гена ELANE (ранее ELA2 ) на хромосоме 19p13.3, который кодирует эластазу нейтрофилов . [5] Более сотни мутаций ELANE было обнаружено в SCN1. [9] Этот же ген мутирует при циклической нейтропении . [9]
  • SCN2 вызывается гетерозиготной (аутосомно-доминантной) мутацией гена GFI1 на хромосоме 1p22. [10] GFI1 является репрессором нескольких транскрипционных процессов, включая ELANE, [3] [10], а также микро-РНК miR-21 и miR-196b, которые влияют на миелопоэз . [3]
  • SCN3 - это «классическая» аутосомно-рецессивная форма болезни Костмана, которая возникает в результате гомозиготных мутаций в гене HAX1 на хромосоме 1p22.1. Около одной трети людей с SCN3 также имеют неврологические изменения, включая судороги, нарушения обучаемости или задержку развития. [3]
  • SCN4 вызывается аутосомно-рецессивной мутацией гена G6PC3 на 17q21. [11] SCN4 связан со структурными сердечными аномалиями, увеличением печени, перемежающейся тромбоцитопенией и выраженным поверхностным венозным паттерном. [11] Подмножество SCN4 имеет тяжелую первичную легочную гипертензию и дыхательную недостаточность. [11]
  • SCN5 возникает в результате аутосомно-рецессивной мутации Thr224Asn в гене VPS45 на хромосоме 1q21.2. [12] В отличие от классической болезни Костмана, SCN5 также имеет дефектную агрегацию тромбоцитов (тромбастения) и миелофиброз . [13] Этот тип невосприимчив к колониестимулирующему фактору гранулоцитов . Отсутствие лизосом в фибробластах и истощение альфа-гранул в тромбоцитах. Ускоренный апоптоз происходит в нейтрофилах и костном мозге .
  • Х-сцепленный SCN (SCNX) вызывается мутацией гена WASP на Xp11. [14]

SCN иногда может возникать в результате мутаций SBDS . [8]

Использование [ править ]

Тяжелая врожденная нейтропения (ВНН) используется в качестве общего термина для всех заболеваний, которые в наибольшей степени влияют на миелопоэз . Синдром Костмана может конкретно относиться к болезни Костмана или может использоваться как синоним SCN в качестве обобщающего термина . Эти подтипы синдромов фенотипически схожи, несмотря на то, что они возникают из-за различных генетических аномалий. [3]

Болезнь Костмана - это форма тяжелой врожденной нейтропении (SCN), особенно 3-го типа (SCN3) [15], которая является редким аутосомно- рецессивным заболеванием, при котором тяжелая хроническая нейтропения выявляется вскоре после рождения. [7] [16] Заболевание было обнаружено в 1956 году в большой семье на севере Швеции шведским врачом Рольфом Костманном. [17] [18]

Хотя мутации более 15 генов вызывают тяжелую врожденную нейтропению (в общем смысле) [19], не все из них обычно считаются SCN. Клиническое использование исключает две широкие категории врожденной нейтропении. Исключаются заболевания, которые явно влияют на несколько систем, а не на миелопоэз наиболее заметно. Таким образом , SCN исключает тяжелую нейтропению , которые могут возникнуть при врожденных заболеваниях , таких как синдром Shwachman-алмазах , синдром Барта , синдром Чедиака-Higashi , синдром Whim и хранение гликогена болезни типа Ib. [19] Еще одна группа других различных наследственных заболеваний, таких каксиндром гипер - IgM , синдром Hermansky-Pudlak (HPS), синдром Griscelli (GS), PN, P14 недостаточности, синдром Cohen , болезнь Шарко-Мари-Тута (СМТ) может показать врожденную нейтропению, но отсутствие костей выводы мозга , характерный SCN.

Эта группа заболеваний может также иметь дополнительные признаки, такие как частичный альбинизм , ретинопатия или невропатия , и не склонны к перерождению в острый миелогенный лейкоз . [3]

Дефицит GATA2 [ править ]

Дефицит GATA2 - это группа нескольких расстройств, вызванных общим дефектом, а именно семейными или спорадическими инактивирующими мутациями в одном из двух родительских генов GATA2 . Эти аутосомно-доминантные мутации вызывают снижение, то есть гаплонедостаточность , клеточных уровней продукта гена, GATA2 . Белок GATA2 является фактором транскрипции, критически важным для эмбрионального развития , поддержания и функционирования кроветворных , лимфатических и других тканеобразующих стволовых клеток.. Вследствие этих мутаций клеточные уровни GATA2 недостаточны, и у людей со временем развиваются гематологические, иммунологические, лимфатические или другие проявления, которые могут начаться как явно доброкачественные аномалии, но обычно прогрессируют до более серьезного расстройства. Небольшой, но значительный процент людей с дефицитом GATA2 имеет врожденную нейтропению. Эта нейтропения обычно легкая, часто сохраняется в течение многих лет и, следовательно, не является синдромом Костмана. Однако со временем дефицит обычно прогрессирует и включает тромбоцитопению , повышает восприимчивость к инфекциям, вызванным, например, атипичными микобактериями или вирусом папилломы человека , дисфункцией негематологических органов, миелодиспластическим синдромом и / илилейкоз , особенно острый миелолейкоз . [20] [21] [22]

Патофизиология [ править ]

Различные мутации ответственны за преждевременное начало апоптоза в миелоцитах, обычно на стадии промиелоцитов, что приводит к их преждевременному разрушению или остановке созревания в костном мозге. [23] Неэффективное производство нейтрофилов приводит к снижению абсолютного количества нейтрофилов и, как следствие, повышенной восприимчивости к инфекциям. Кроме того, могут иметь место другие лежащие в основе молекулярные / генетические изменения, вызывающие мутации ДНК и нестабильность генома, которые способствуют возникновению и прогрессированию этого заболевания. [ необходима цитата ]

Диагноз [ править ]

Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) , хронически меньше , чем 500 / мм3, как правило , меньше , чем 200 / мм3, является основным признаком Kostmann годов. Другие элементы включают тяжесть нейтропении, хронологию (с момента рождения; не проявляются позже) и другие нормальные показатели (гемоглобин, тромбоциты, общее состояние здоровья). Изолированная нейтропения у младенцев может возникать при вирусных инфекциях, аутоиммунной нейтропении в младенчестве, подавлении костного мозга лекарственными средствами или токсинами, гиперспленизме и пассивном плацентарном переносе материнского IgG. [3]

В диагностике может помочь анализ костного мозга . В костном мозге обычно обнаруживаются ранние предшественники гранулоцитов , но миелопоэтическое развитие останавливается («останавливается») на стадии промиелоцитов и / или миелоцитов , так что созревающих форм видно немного. Выживаемость нейтрофилов в норме. [ необходима цитата ]

Лечение [ править ]

Регулярное введение экзогенного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора ( филграстима ) клинически улучшает количество нейтрофилов и иммунную функцию и является основой терапии, хотя это может увеличить риск миелофиброза и острого миелолейкоза в долгосрочной перспективе. [24]

Более 90% SCN реагируют на лечение гранулоцитарным колониестимулирующим фактором ( филграстим ), что значительно улучшает выживаемость.

См. Также [ править ]

  • Нейтропения
  • Циклическая нейтропения
  • GATA2 дефицит

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f Дейл, округ Колумбия, Макарян V (2018) [2002]. «Нейтропения, связанная с ELANE» . GeneReviews . PMID  20301705 . Проверено 12 августа 2019 . CS1 maint: обескураженный параметр ( ссылка )
  2. ^ а б Бозтуг, К; Аппасвами, G; Ашиков А; Schäffer, AA; Salzer, U; Дистельхорст, Дж; Germeshausen, M; Брандес, G; Ли-Госслер, Дж; Ноян, Ф; Гацке, AK; Миньков, М; Грейл, Дж; Kratz, C; Петропулу, Т; Пелье, I; Bellanné-Chantelot, C; Rezaei, N; Mönkemöller, K; Irani-Hakimeh, N; Баккер, Н; Жерарди-Шахн, Р. Zeidler, C; Гримбахер, B; Welte, K; Кляйн, К. (1 января 2009 г.). «Синдром с врожденной нейтропенией и мутациями в G6PC3» . Медицинский журнал Новой Англии . 360 (1): 32–43. DOI : 10.1056 / nejmoa0805051 . PMC 2778311 . PMID 19118303 .  
  3. ^ Б с д е е г ч я Хоффман, R; Benz, EJ; Зильберштейн, LE; Heslop, H; Weitz J; Анастаси, Дж. (2012). Гематология: основные принципы и практика (6-е изд.). Эльзевир. ISBN 978-1-4377-2928-3.
  4. ^ Кавалец, Ванда (2015). Педиатрия . Варшава: PZWL. п. 1070. ISBN 978-83-200-4631-1.
  5. ^ a b Эластаза, экспрессируемая нейтрофилами; ЭЛАН. Интернет-Менделирующее наследование в человеке. Университет Джона Хопкинса. [1]
  6. ^ WAS ген; БЫЛО. Интернет-Менделирующее наследование в человеке. Университет Джона Хопкинса. [2]
  7. ^ a b Zeidler C, Welte K (2002). «Синдром Костмана и тяжелая врожденная нейтропения». Семин. Гематол . 39 (2): 82–8. DOI : 10,1053 / shem.2002.31913 . PMID 11957189 . 
  8. ^ a b Xia J, Bolyard AA, Rodger E et al. Распространенность мутаций в ELANE, GFI1, HAX1, SBDS, WAS и G6PC3 у пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией. Br J Haematol. 2009; 147 (4): 535. PMID | 19775295
  9. ^ a b Гермешаузен, М., Дирберг, С., Питер, Ю. и др. Спектр мутаций ELANE и их значение при тяжелой врожденной и циклической нейтропении. Гм. Мутат . 34: 905-914, 2013. PMID | 23463630]
  10. ^ a b Нейтропения, тяжелая врожденная, 2, аутосомно-доминантная; SCN2. Интернет-Менделирующее наследование в человеке. Университет Джона Хопкинса. [3]
  11. ^ a b c Нейтропения, тяжелая врожденная, 4, аутосомно-рецессивная; SCN4. Интернет-Менделирующее наследование в человеке. Университет Джона Хопкинса. [4]
  12. ^ Нейтропения, тяжелая врожденная, 5, аутосомно-рецессивная; SCN5. Интернет-Менделирующее наследование в человеке. Университет Джона Хопкинса. [5]
  13. ^ Степенский П., Саада А., Коуэн М. и др. (Июнь 2013). «Мутация Thr224Asn в гене VPS45 связана с врожденной нейтропенией и первичным миелофиброзом младенчества» . Кровь . 121 (25): 5078–87. DOI : 10.1182 / кровь-2012-12-475566 . PMID 23599270 . 
  14. ^ Нейтропения, тяжелая врожденная, X-сцепленная; SCNX. Интернет-Менделирующее наследование в человеке. Университет Джона Хопкинса. [6]
  15. ^ Интернет Менделирующее наследование у человека (OMIM): нейтропения, тяжелая врожденная, 3, аутосомно-рецессивная; SCN3 - 610738
  16. Перейти ↑ Christensen RD, Calhoun DA (2004). «Врожденная нейтропения». Clin Perinatol . 31 (1): 29–38. DOI : 10.1016 / j.clp.2004.03.011 . PMID 15183654 . 
  17. ^ Kostmann R (1956). «Детский генетический агранулоцитоз; наследственный инфантильный агранулоцитоз». Acta Paediatr . 45 (Дополнение 105): 1–78. DOI : 10.1111 / j.1651-2227.1956.tb06875.x . PMID 13326376 . S2CID 71420679 .  
  18. ^ Klein, C .; Grudzien, M .; Appaswamy, G .; Germeshausen, M .; Sandrock, I .; Schäffer, AA; Rathinam, C .; Бозтуг, К .; Schwinzer, B .; Rezaei, N .; Bohn, G .; Melin, M .; Карлссон, Г. Р.; Fadeel, B .; Dahl, N .; Palmblad, J .; Хентер, JI; Zeidler, C .; Grimbacher, B .; Велте, К. (январь 2006 г.). «Дефицит HAX1 вызывает тяжелую аутосомно-рецессивную врожденную нейтропению (болезнь Костмана)». Генетика природы . 39 (1): 86–92. DOI : 10.1038 / ng1940 . PMID 17187068 . S2CID 22757727 .  
  19. ^ а б Макдермотт Д.Х., Де Рэвин С.С., Джун Х.С. и др. Тяжелая врожденная нейтропения в результате дефицита G6PC3 с повышенной экспрессией нейтрофилов CXCR4 и миелокатексисом. Кровь . 2010; 116 (15): 2793. PMID | 20616219
  20. ^ Мир MA, Kochuparambil ST, Abraham RS, Rodriguez V, Howard M, Hsu AP, Jackson AE, Holland SM, Patnaik MM (апрель 2015 г.). «Спектр миелоидных новообразований и иммунной недостаточности, связанных с мутациями GATA2 зародышевой линии» . Онкологическая медицина . 4 (4): 490–9. DOI : 10.1002 / cam4.384 . PMC 4402062 . PMID 25619630 .  
  21. ^ Crispino JD, Хорвицы MS (апрель 2017). «Мутации фактора GATA при гематологических заболеваниях» . Кровь . 129 (15): 2103–2110. DOI : 10,1182 / кровь 2016-09-687889 . PMC 5391620 . PMID 28179280 .  
  22. ^ Hirabayashi S, Wlodarski МВт, Kozyra E, Нимейер CM (август 2017). «Неоднородность миелоидных новообразований, связанных с GATA2» . Международный журнал гематологии . 106 (2): 175–182. DOI : 10.1007 / s12185-017-2285-2 . PMID 28643018 . 
  23. ^ Newburger, Питер E .; Дейл, Дэвид С. (июль 2013 г.). «Оценка и ведение пациентов с изолированной нейтропенией» . Семинары по гематологии . 50 (3): 198–206. DOI : 10,1053 / j.seminhematol.2013.06.010 . PMC 3748385 . 
  24. ^ Hoffbrand А.В., Moss П.А., Петит JE (2005). Эссенциальная гематология . Блэквелл Паблишинг. ISBN 978-1-4051-3649-5.
  • Кляйн, Кристоф (2011). «Генетические дефекты при тяжелой врожденной нейтропении: новые сведения о жизни и смерти нейтрофильных гранулоцитов человека». Ежегодный обзор иммунологии . 29 : 399–413. DOI : 10,1146 / annurev-Immunol-030409-101259 . PMID  21219176 .

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Деотаре У.Р., Пател П.Д., Парикх Р.П., Бхагат Э.А. (январь 2012 г.). «Необычная причина рецидивирующих инфекций» . Индийский J Med Paediatr Oncol . 33 (1): 51–3. DOI : 10.4103 / 0971-5851.96971 . PMC  3385280 . PMID  22754210 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Найдите Neutropenia, чтобы увидеть текущие проекты в Orphanet
  • Тяжелая врожденная нейтропения (SCN) наследственных синдромов недостаточности костного мозга (IBMFS)
  • Тяжелая врожденная нейтропения в отделении редких заболеваний Национального института здоровья
Классификация
D
  • МКБ - 10 : D70
  • МКБ - 9-СМ : 288.01
  • OMIM : 202700 613107 610738 612541 615285 300299
  • MeSH : C537592
  • ЗаболеванияDB : 29519
Внешние ресурсы
  • eMedicine : ped / 1260
  • Сиротка : 99749