• транспорт липидов • регуляция процесса апоптоза нейронов • развитие нервной системы • сигнальный путь опиоидных рецепторов • гомотримеризация белков • передача сигнала • гибель клеток в ответ на перекись водорода
Сигма-1 рецепторов ( σ 1 R ), один из двух сигма - рецепторов подтипов, является шаперона белка в эндоплазматический ретикулум (ER) , который модулирует сигнализации кальция через рецептор IP3 . [5] В организме человека σ 1 рецептор кодируется SIGMAR1 геном . [6] [7]
Рецептор σ 1 представляет собой трансмембранный белок, экспрессирующийся во многих различных типах тканей. Он особенно сконцентрирован в определенных областях центральной нервной системы. [8] Это связано с несколькими явлениями, включая сердечно-сосудистую функцию, шизофрению , клиническую депрессию , последствия злоупотребления кокаином и рак. [9] [10] Многое известно о сродстве связывания сотен синтетических соединений с рецептором σ 1 .
Эндогенный лиганд для рецептора σ 1 еще предстоит окончательно идентифицировать, но триптаминергические следовые амины , а также нейроактивные стероиды, такие как дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и прегненолон, активируют рецептор. [11]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Характеристики
2 Структура
3 функции
4 нокаут-мыши
5 Клиническое значение
6 лигандов
7 См. Также
8 ссылки
9 Внешние ссылки
Характеристики [ править ]
Рецептор σ 1 определяется его уникальным фармакологическим профилем. В 1976 году Мартин сообщил, что эффекты N-аллилнорметазоцина (SKF-10047) не могут быть связаны с активностью μ- и κ-рецепторов (названных по первой букве их селективных лигандов морфина и кетазоцина соответственно) и нового типа опиоидов. рецептор был предложен; σ (из первой буквы СКФ-10 047). [12] Классификация опиоидов в конечном итоге была отменена, однако из-за того, что он не обладал канонической структурой рецептора, сопряженного с опиоидным G-белком, и этот рецептор позже стал называться просто рецептором σ 1 . Было обнаружено сродство к (+) -стереоизомеры нескольких бензоморфанов ( например , (+) - пентазоцин и (+) - циклазоцин ), а также различные структурно и фармакологически отличные психоактивные химические вещества, такие как галоперидол и кокаин , и нейроактивные стероиды, такие как прогестерон . [13]
Структура [ править ]
Рецептор σ 1 млекопитающих представляет собой интегральный мембранный белок с 223 аминокислотами . [14] Он не проявляет гомологии с другими белками млекопитающих, но поразительно разделяет 30% идентичности последовательности и 69% сходства с продуктом гена ERG2 дрожжей, который является изомеразой C 8-C7 в пути биосинтеза эргостерина . Анализ гидропатии рецептора σ 1 указывает на три гидрофобные области. [15] Кристаллическая структура рецептора σ 1 была опубликована в 2016 году. [16]
Функции [ править ]
Разнообразие специфических физиологических функций, были отнесены к σ 1 рецептор. Главными из них являются модуляция высвобождения Са 2+ , модуляция сократимости сердечных миоцитов и ингибирование потенциалзависимых K + каналов . [17] Причины этих эффектов не совсем понятны, даже несмотря на то, что рецепторы σ 1 были косвенно связаны с широким спектром путей передачи сигнала. Были предложены связи между рецепторами σ 1 и G-белками, такими как антагонисты рецепторов σ 1, демонстрирующие GTP-чувствительное связывание с высоким сродством; [18]Однако есть также некоторые доказательства против гипотезы, связанной с G-белком. [19] Было показано, что рецептор σ 1 появляется в комплексе с потенциалозависимыми K + каналами (K v 1,4 и K v 1,5), что позволяет предположить, что рецепторы σ 1 являются вспомогательными субъединицами. [20] рецепторы σ 1, по-видимому, локализуются вместе с рецепторами IP 3 на эндоплазматическом ретикулуме [21], где они могут участвовать в предотвращении стресса эндоплазматического ретикулума при нейродегенеративных заболеваниях. [22] Кроме того, σ 1рецепторы, как было показано, появляются в доменах, обогащенных галактоцерамидом, в эндоплазматическом ретикулуме зрелых олигодендроцитов . [23] Широкий диапазон и влияние связывания лиганда на рецепторы σ 1 привели некоторых к мнению, что рецепторы σ 1 являются усилителями внутриклеточной передачи сигнала. [13]
Нокаут-мыши [ править ]
σ 1 рецептор мышей нокаута были созданы в 2009 году для изучения влияния эндогенного ДМТ. Как ни странно, у мышей не было явного фенотипа. [24] Однако, как и ожидалось, у них действительно отсутствовал локомоторный ответ на σ-лиганд (+) - SKF-10 047, и у них была снижена реакция на боль, вызванную формалином. Предположения были сосредоточены на способности других рецепторов в семействе σ ( например , σ 2 , с аналогичными связывающими свойствами) компенсировать отсутствие рецептора σ 1 . [24]
Клиническое значение [ править ]
Мутации рецептора сигма-1 были связаны с дистальной спинной мышечной атрофией 2 типа . [25]
Лиганды [ править ]
Следующие лиганды обладают высоким сродством к рецептору σ 1 и обладают высокой селективностью связывания по сравнению с подтипом σ 2 :
Агонисты:
PRE-084
ANAVEX2-73
Донепезил
Флувоксамин
Циталопрам
Амитриптилин
L-687,384
SA-4503
Декстрометорфан
Диметилтриптамин
(+) - пентазоцин («неестественный» энантиомер , у которого отсутствует сродство к μ-опиоидным и κ-опиоидным рецепторам.
Опипрамол
Антагонисты:
Сертралин
S1RA
FTC-146
1-бензил-6'-метокси-6 ', 7'-дигидроспиро [пиперидин-4,4'-тиено [3.2- c ] пиран]: предполагаемый антагонист, селективный против 5-HT 1A , 5-HT 6 , 5- HT 7 , α 1A и α 2 адренорецепторы и рецепторы NMDA [26]
NE-100
Положительные аллостерические модуляторы (ПАМ):
Метилфенилпирацетам [27] [ необходим более качественный источник ]
SOMCL-668 [28]
Без категории:
4-IPBS
PD 144418
Spipethiane
RHL-033
3 - [[1 - [(4-хлорфенил) метил] -4-пиперидил] метил] -1,3-бензоксазол-2-он: очень высокое сродство и селективность по подтипу [29]
Существуют агенты, которые имеют высокое сродство к 1, но либо лишены селективности по подтипу, либо обладают высоким сродством к другим сайтам связывания, таким образом, будучи более или менее грязными / многофункциональными, как галоперидол . Кроме того, существует широкий спектр агентов с по крайней мере умеренным участием σ 1 в их профиле связывания. [33] [34]
См. Также [ править ]
Сигма-2 рецептор
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000147955 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000036078 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
↑ Hayashi T, Su TP (ноябрь 2007 г.). «Шапероны рецептора сигма-1 на интерфейсе ER-митохондрии регулируют передачу сигналов Ca (2+) и выживаемость клеток». Cell . 131 (3): 596–610. DOI : 10.1016 / j.cell.2007.08.036 . PMID 17981125 . S2CID 18885068 .
^ Kekuda R, Прасад PD, Фэй YJ, Leibach FH, Ганапатьте V (декабрь 1996). «Клонирование и функциональная экспрессия сигма-рецептора человека типа 1 (hSigmaR1)». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 229 (2): 553–8. DOI : 10.1006 / bbrc.1996.1842 . PMID 8954936 .
↑ Prasad PD, Li HW, Fei YJ, Ganapathy ME, Fujita T, Plumley LH, Yang-Feng TL, Leibach FH, Ganapathy V (февраль 1998 г.). «Экзон-интронная структура, анализ промоторной области и хромосомная локализация гена сигма-рецептора человека 1 типа» . Журнал нейрохимии . 70 (2): 443–51. DOI : 10.1046 / j.1471-4159.1998.70020443.x . PMID 9453537 . S2CID 22305479 .
^ Вайсман Д., Су Т.П., Hedreen JC, London ED (октябрь 1988). «Сигма-рецепторы в посмертном мозге человека». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 247 (1): 29–33. PMID 2845055 .
^ Guitart X, Codony X, Monroy X (июль 2004). «Сигма-рецепторы: биология и терапевтический потенциал». Психофармакология . 174 (3): 301–19. DOI : 10.1007 / s00213-004-1920-9 . PMID 15197533 . S2CID 23606712 .
↑ Zhang H, Cuevas J (июнь 2005 г.). «Активация сигма-рецептора блокирует калиевые каналы и подавляет нейровозбудимость внутрисердечных нейронов крысы». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 313 (3): 1387–96. DOI : 10,1124 / jpet.105.084152 . PMID 15764734 . S2CID 9704436 .
^ Fontanilla D, Йоханнессена M, Hajipour AR, Коззи Н.В., Джексон MB, Ruoho AE (февраль 2009). «Галлюциноген N, N-диметилтриптамин (ДМТ) является эндогенным регулятором рецептора сигма-1» . Наука . 323 (5916): 934–7. DOI : 10.1126 / science.1166127 . PMC 2947205 . PMID 19213917 .
^ Martin WR, Eades CG, Thompson JA, Huppler RE, Gilbert PE (июнь 1976). «Эффекты морфин- и налорфиноподобных препаратов у независимых и морфин-зависимых хронических спинальных собак». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 197 (3): 517–32. PMID 945347 .
↑ a b Su TP, Hayashi T (октябрь 2003 г.). «Понимание молекулярного механизма рецепторов сигма-1: к гипотезе о том, что рецепторы сигма-1 являются внутриклеточными усилителями для передачи сигнала» . Современная лекарственная химия . 10 (20): 2073–80. DOI : 10.2174 / 0929867033456783 . PMID 12871086 .
^ Ханнера М, Мебиус Ф.Ф., Flandorfer А, Кнаус HG, Striessnig Дж, Кемпнер Е, Glossmann Н (июль 1996). «Очистка, молекулярное клонирование и экспрессия сайта связывания сигма1 млекопитающих» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (15): 8072–7. DOI : 10.1073 / pnas.93.15.8072 . PMC 38877 . PMID 8755605 .
^ Мебиус FF, Striessnig Дж, Glossmann Н (март 1997). «Тайны сигма-рецепторов: новые члены семьи раскрывают роль в синтезе холестерина». Направления фармакологических наук . 18 (3): 67–70. DOI : 10.1016 / s0165-6147 (96) 01037-1 . PMID 9133773 .
^ Шмидт Н, Чжэн S, Gürpınar Е, Кель А, Манглик А, Kruse А (2016). «Кристаллическая структура рецептора σ 1 человека» . Природа . 532 (7600): 527–530. DOI : 10.1038 / nature17391 . PMC 5550834 . PMID 27042935 .
^ Monassier L, Буске P (февраль 2002). «Сигма-рецепторы: от открытия до основных моментов их влияния на сердечно-сосудистую систему». Фундаментальная и клиническая фармакология . 16 (1): 1–8. DOI : 10,1046 / j.1472-8206.2002.00063.x . PMID 11903506 . S2CID 27932111 .
^ Brimson JM, Brown CA, Sáfrány ST (сентябрь 2011). «Антагонисты демонстрируют GTP-чувствительное высокоаффинное связывание с рецептором сигма-1» . Британский журнал фармакологии . 164 (2b): 772–80. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.2011.01417.x . PMC 3188898 . PMID 21486275 .
↑ Hong W, Werling LL (ноябрь 2000 г.). «Доказательства того, что рецептор сигма (1) не связан напрямую с G-белками». Европейский журнал фармакологии . 408 (2): 117–25. DOI : 10.1016 / S0014-2999 (00) 00774-3 . PMID 11080517 .
^ Lupardus PJ, Вильке RA, Айдар E, Палмер CP, Chen Y, Ruoho AE, Джексон MB (август 2000). «Ограниченное мембраной соединение между сигма-рецепторами и К + каналами в нейрогипофизарных окончаниях крыс не требует ни G-белка, ни АТФ» . Журнал физиологии . 526 (3): 527–39. DOI : 10.1111 / j.1469-7793.2000.00527.x . PMC 2270035 . PMID 10922005 .
↑ Hayashi T, Su TP (январь 2001 г.). «Регулирование динамики анкирина: роль рецепторов сигма-1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (2): 491–6. DOI : 10.1073 / pnas.021413698 . PMC 14614 . PMID 11149946 .
^ Бримсон, Джеймс М .; Стивен, Сафрани; Хейдер, Кассам; Тенкомнао, Тьюин (2018). «Дипентиламмоний связывается с рецептором сигма-1 и защищает от токсичности глутамата, снижает токсичность дофамина и усиливает рост нейритов в различных культивируемых клеточных линиях». Исследование нейротоксичности . 34 (2): 263–272. DOI : 10.1007 / s12640-018-9883-5 . PMID 29589276 . S2CID 4378593 .
↑ Hayashi T, Su TP (октябрь 2004 г.). «Рецепторы сигма-1 в обогащенных галактозилцерамидом липидных микродоменах регулируют дифференцировку олигодендроцитов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (41): 14949–54. DOI : 10.1073 / pnas.0402890101 . PMC 522002 . PMID 15466698 .
^ а б Ланга Ф, Кодони X, Товар V, Лавадо А, Хименес Э, Козар П., Кантеро М., Дордал А, Эрнандес Э, Перес Р., Монрой X, Заманилло Д., Гитарт X, Монтолиу Л. (октябрь 2003 г.). «Генерация и фенотипический анализ мышей с нокаутом сигма рецепторов I типа (сигма 1)». Европейский журнал нейробиологии . 18 (8): 2188–96. DOI : 10,1046 / j.1460-9568.2003.02950.x . PMID 14622179 . S2CID 85814812 .
↑ Li X, Hu Z, Liu L, Xie Y, Zhan Y, Zi X, Wang J, Wu L, Xia K, Tang B, Zhang R (июнь 2015 г.). «Мутация сайта сплайсинга SIGMAR1 вызывает дистальную наследственную моторную невропатию». Неврология . 84 (24): 2430–7. DOI : 10,1212 / WNL.0000000000001680 . PMID 26078401 . S2CID 22155027 .
^ Обердорф С, D Schepmann, Вела Ю.М., Диас ДЛ, Holenz Дж, Wunsch Б (октябрь 2008 г.). «Тиофеновые биоизостеры лигандов спироциклических сигма-рецепторов. 1. N- замещенные спиро [пиперидин-4,4'-тиено [3,2- c ] пираны]». Журнал медицинской химии . 51 (20): 6531–7. DOI : 10.1021 / jm8007739 . PMID 18816044 .
^ Vavers Е, Звейниеце л, Вейнберг О, Svalbe В, Домрачева я, Vilskersts R, Dambrova М (2015). «Новые положительные аллостерические модуляторы рецептора сигма-1» . SpringerPlus . 4 : P51. DOI : 10.1186 / 2193-1801-4-S1-P51 . PMC 4797911 . В R -конфигурация энантиомеры methylphenylpiracetam являются более активными положительными аллостерическими модуляторами Сигмы-1 рецептор , чем S -конфигурации энантиомеров.
Перейти ↑ Wang Y, Guo L, Jiang H, Zheng L, Zhang A, Zhen X (2016). «Аллостерическая модуляция рецепторов сигма-1 вызывает быстрое антидепрессивное действие» . ЦНС нейробиологии и терапии . 22 (5): 368–77. DOI : 10.1111 / cns.12502 . PMC 6492821 . PMID 26854125 .
^ Zampieri D, Грация Mamolo М, Laurini Е, ZANETTE С, Флорио С, Коллина S, D Росси, Azzolina О, Вио л (январь 2009). «Замещенные производные бензо [d] оксазол-2 (3H) -она с предпочтительным сайтом связывания сигма1». Европейский журнал медицинской химии . 44 (1): 124–30. DOI : 10.1016 / j.ejmech.2008.03.011 . PMID 18440098 .
^ Grosse Maestrup Е, Визе С, D Schepmann, Хиллер А, Фишер S, Шунеманн М, Brust Р, В Wunsch (май 2009 г.). «Синтез лигандов спироциклических рецепторов σ 1 в качестве потенциальных радиоактивных индикаторов ПЭТ, взаимосвязь структура-сродство и метаболическая стабильность in vitro». Биоорганическая и медицинская химия . 17 (10): 3630–41. DOI : 10.1016 / j.bmc.2009.03.060 . PMID 19394833 .
^ Шлягер T, Schepmann D, Würthwein ЕС, Wünsch B (март 2008). «Синтез и взаимосвязь структура-сродство новых лигандов спироциклических сигма-рецепторов со структурой фуропиразола». Биоорганическая и медицинская химия . 16 (6): 2992–3001. DOI : 10.1016 / j.bmc.2007.12.045 . PMID 18221879 .
^ Берарди F, Loiodice F, G Fracchiolla, Colabufo Н.А., Перрон R, Tortorella V (май 2003). «Синтез хиральных 1- [Ω- (4-хлорфенокси) алкил] -4-метилпиперидинов и их биологическая оценка на σ 1 , σ 2 и сайтах стерол Δ8 – Δ7 изомеразы». Журнал медицинской химии . 46 (11): 2117–24. DOI : 10.1021 / jm021014d . PMID 12747784 .
^ EP1787679
↑ Lee IT, Chen S, Schetz JA (январь 2008 г.). «Однозначный анализ клонированного рецептора сигма- 1 человека выявляет высокоаффинные взаимодействия с соединениями, селективными к рецептору допамина D 4, и отчетливую взаимосвязь между структурой и сродством к бутирофенонам» . Европейский журнал фармакологии . 578 (2–3): 123–36. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2007.09.020 . PMC 2963108 . PMID 17961544 .
Внешние ссылки [ править ]
рецептор сигма-1 + по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
Расположение человеческого гена SIGMAR1 в браузере генома UCSC .
Подробная информация о человеческом гене SIGMAR1 в браузере генома UCSC .
