Сигма - рецептора-2 ( σ 2 R ) представляет собой сигма - рецептора подтипа , который привлек к себе внимание в связи с его участием в таких заболеваний, как рак и неврологических заболеваний . В настоящее время исследуется его возможное диагностическое и терапевтическое использование. [5]
Хотя рецептор сигма-2 был идентифицирован как отдельный фармакологический объект от рецептора сигма-1 в 1990 году, ген, кодирующий рецептор, был идентифицирован как TMEM97 только в 2016 году. [6] Было показано, что TMEM97 регулирует транспортер холестерина NPC1 и участвовать в гомеостазе холестерина . Рецептор сигма-2 представляет собой четырехпроходный трансмембранный белок, расположенный в эндоплазматическом ретикулуме . Было обнаружено, что он играет роль как в передаче сигналов гормонов, так и в передаче сигналов кальция, в передаче сигналов нейронов, в пролиферации и гибели клеток и в связывании нейролептиков. [7]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Классификация
2 Функция
2.1 Ненейрональная передача сигналов
2.2 нейронная сигнализация
2.3 Клеточная пролиферация
3 лиганда
4 Диагностическое использование
5 Терапевтическое использование
5.1 Психоневрологические
5.2 Рак
6 См. Также
7 ссылки
8 Внешние ссылки
Классификация [ править ]
Рецептор сигма-2 находится в липидном рафте . [8] Рецептор сигма-2 обнаружен в нескольких областях мозга, включая высокие плотности в мозжечке , моторной коре , гиппокампе и черной субстанции . [9] Он также сильно экспрессируется в легких , печени и почках . [7]
Функция [ править ]
Рецептор сигма-2 принимает участие в ряде нормальных функций, включая пролиферацию клеток , ненейрональную и нейрональную передачу сигналов. Большая часть функции рецептора сигма-2 зависит от сигнальных каскадов. Взаимодействие рецептора с белками EGFR и PGRMC1 позволяет сигма-2 рецепторам играть различные роли в клетке посредством синглирования Ras , PLC и PI3K .
Ненейронная передача сигналов [ править ]
Было обнаружено, что связывание ряда гормонов и стероидов , включая тестостерон , прогестерон и холестерин , происходит с рецепторами сигма-2 [7], хотя в некоторых случаях с более низким сродством, чем с рецептором сигма-1 . [9] Передача сигналов, вызванная этим связыванием, как полагают, происходит через вторичный мессенджер кальция [10] и кальций-зависимое фосфорилирование, [9] и в ассоциации со сфинголипидами [10] после высвобождения кальция из эндоплазматического ретикулума . [11]Известные эффекты включают снижение экспрессии эффекторов пути mTOR и подавление циклина D1 и PARP-1. [11]
Нейронная сигнализация [ править ]
Сигнальное действие сигма-2 рецепторов и связанных с ними лигандов в нейронах приводит к модуляции возбуждения потенциала действия за счет регуляции кальциевых и калиевых каналов. [10] Кроме того, они участвуют в синаптической везикулярного выпуска и модуляции дофамина , серотонина и глутамата , [10] с активацией и увеличением дофаминергической , серотонинергической и норадренергической активности нейронов. [9] [12]
Размножение клеток [ править ]
Сигма-2 - рецепторы были обнаружены в высокой степени выражены в пролиферирующих клетках, в том числе опухолевых клеток , [13] , а также играть определенную роль в дифференцировке, морфологии и выживаемости этих клеток. [11] Взаимодействуя с мембранными белками EGFR, рецепторы сигма-2 играют роль в регуляции нижестоящих сигналов, таких как PKC и RAF. И PKC, и киназа Raf регулируют транскрипцию и пролиферацию клеток. [11]
Лиганды [ править ]
Лиганды рецептора сигма-2 являются экзогенными и интернализуются посредством эндоцитоза и могут действовать как агонисты, так и антагонисты . Обычно их можно разделить на четыре группы, которые структурно связаны. Не совсем понятно, как происходит связывание с рецептором сигма-2. [11] Предлагаемые модели обычно включают один маленький и один объемный гидрофобный карман, электростатические водородные взаимодействия и, реже, третий гидрофобный карман.
Название класса [10]
Общие соединения [10]
Аналоги 6,7-диметокситетрагидроизохинолина
RHM-4, [ 18 F] ISO-1, [ 125 I] ISO-2
Аналоги тропана и гранатана
БИМУ-1, SW107, SW116, SW120
Индол аналоги
Сирамезин , Ибогаин
Аналоги циклогексилпиперазина
PB28, F281
Исследование четырех групп показало, что для связывания рецептора сигма-2 необходимы основной азот и по крайней мере одна гидрофобная составляющая. Кроме того, существуют молекулярные характеристики, которые увеличивают селективность в отношении рецепторов сигма-2, которые включают объемные гидрофобные области, азот-карбоксильное взаимодействие и дополнительные основные атомы азота. [11]
Диагностическое использование [ править ]
На этом рисунке показано несколько различных изображений мозга, полученных с использованием лигандов рецептора [ 18 F] ISO-1 сигма-2. Сканирование позволяет отслеживать рост опухоли и прогрессирование рака в течение 10-недельного периода. На рисунке также представлены снимки МРТ для сравнения с снимками ПЭТ.
Рецепторы сигма-2 представляют собой высокоэкспрессированные опухоли молочной железы, яичников, легких, мозга, мочевого пузыря, толстой кишки и меланомы . [7] [13] Эта новинка делает их ценным биомаркером для выявления раковых тканей. Кроме того, исследования показали, что они более выражены в злокачественных опухолях, чем в спящих опухолях. [10]
Экзогенные лиганды рецептора сигма-2 были изменены на нейрональные индикаторы, используемые для картирования клеток и их связей. Эти индикаторы обладают высокой селективностью и сродством к рецепторам сигма-2, а также высокой липофильностью , что делает их идеальными для использования в головном мозге. [5] Поскольку сигма-2 рецепторы сильно экспрессируются в опухолевых клетках и являются частью механизма пролиферации клеток, ПЭТ-сканирование с использованием сигма-2 целевых индикаторов может выявить, пролиферирует ли опухоль и какова скорость ее роста. [5]
Терапевтическое использование [ править ]
Нейропсихиатрический [ править ]
Из-за связывающей способности антипсихотических препаратов [7] [12] и различных нейротрансмиттеров, связанных с настроением [10], рецептор сигма-2 является жизнеспособной мишенью для терапии, связанной с нейропсихиатрическими расстройствами и модуляцией эмоциональной реакции. [9] Это , как полагают, участвует в патофизиологии от шизофрении , [14] и сигма-2 рецепторов , как было показано, менее распространенным у больных шизофренией. [12] Кроме того, PCP, который является антагонистом NMDA, может вызывать шизофрению , [14]в то время как активация рецептора сигма-2, как было показано, противодействует эффектам PCP , подразумевая антипсихотические свойства. [12] Сигма-рецепторы являются потенциальной мишенью для лечения дистонии , учитывая высокую плотность в пораженных областях мозга. [14] Антиишемические препараты ифенпродил и элипродил, связывание которых увеличивает кровоток, также показали сродство к сигма-рецепторам. [14]
В экспериментальных испытаниях на мышах и крысах лиганд сигма-2 рецептора сирамезин вызывал снижение тревожности и проявлял антидепрессивные свойства [12], в то время как другие исследования показали ингибирование селективных радиолигандов сигма-рецепторов.антидепрессантами в мозге мышей и крыс. [9]
Рак [ править ]
Сигма-2 рецепторы были связаны с раком поджелудочной железы , рак легких , рак молочной железы , меланомы , рака простаты и рака яичников . Показано, что опухолевые клетки сверхэкспрессируют рецепторы сигма-2, что делает возможным потенциальное лечение рака, поскольку многие клеточные реакции, опосредованные рецептором сигма-2, происходят только в опухолевых клетках. [5] Ответы опухолевых клеток модулируются связыванием лиганда . Лиганды сигма-рецепторов могут действовать как агонисты или антагонисты , вызывая различные клеточные ответы. Агонисты подавляют опухольпролиферация клеток и вызывает апоптоз , который, как полагают, запускается активностью каспазы-3 . Антагонисты способствуют пролиферации опухолевых клеток, но этот механизм менее изучен. [11] Лиганды сигма-рецепторов были конъюгированы с наночастицами и пептидами для доставки лечения рака в опухолевые клетки без воздействия на другие ткани. [5] Успех этих методов был ограничен испытаниями in vitro . Кроме того, использование рецепторов сигма-2 для нацеливания на опухолевые клетки позволяет обеспечить синергизм противораковой лекарственной терапии. Некоторые исследования показали, что некоторые ингибиторы сигма-рецепторов повышают восприимчивость раковых клеток к химиотерапии . [7]Другие типы связывания с рецепторами сигма-2 увеличивают цитотоксичность доксорубицина, антиномиоцина и других препаратов, убивающих раковые клетки. [11]
См. Также [ править ]
Рецептор сигма-1
Сигма рецептор
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000109084 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000037278 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ a b c d e van Waarde A, Rybczynska AA, Ramakrishnan NK, Ishiwata K, Elsinga PH, Dierckx RA (август 2014 г.). «Возможные применения лигандов сигма-рецепторов в диагностике и терапии рака» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1848 (10): 2703–14. DOI : 10.1016 / j.bbamem.2014.08.022 . PMID 25173780 .
^ Ассаф Алон, Hayden Р. Шмидт, Майкл Д. Вуд, Джеймс Дж Sahn, Стивен Ф. Мартин и Эндрю С. Kruse (2017-05-26). «Идентификация гена, который кодирует рецептор σ2» . Труды Национальной академии наук . PNAS (раннее издание). 114 (27): 7160–7165. DOI : 10.1073 / pnas.1705154114 . PMC 5502638 . PMID 28559337 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
^ Б с д е е Ахмед, Chamberlain C, Craven RJ (Mar 2012). «S2R Pgrmc1 : сигма-2 рецептор, связанный с цитохромом, который регулирует метаболизм липидов и лекарств, а также передачу сигналов гормонов». Экспертное заключение по метаболизму и токсикологии лекарств . 8 (3): 361–370. DOI : 10.1517 / 17425255.2012.658367 . PMID 22292588 . S2CID 207491179 .
^ Gebreselassie, Даниэль; Боуэн, Уэйн Д. (2004). «Рецепторы сигма-2 специфически локализованы на липидных рафтах в мембранах печени крыс» . Европейский журнал фармакологии . 493 (1–3): 19–28. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2004.04.005 . PMID 15189760 .
^ a b c d e f Skuza G (ноябрь 2003 г.). «Потенциальная антидепрессивная активность сигма-лигандов» (PDF) . Польский фармакологический журнал . 55 (6): 923–934. PMID 14730086 .
^ a b c d e f g h Нараянан С., Бхат Р., Месанго С., Поупаерт Дж. Х., МакКарди С. Р. (январь 2011 г.). «Ранняя разработка лигандов сигма-рецепторов». Медицинская химия будущего . 3 (1): 79–94. DOI : 10.4155 / fmc.10.279 . PMID 21428827 .
^ Б с д е е г ч Huang Ю.С., Lu HL, Zhang LJ, Wu Z (май 2014). «Лиганды рецепторов сигма-2 и их перспективы в диагностике и терапии рака». Обзоры медицинских исследований . 34 (3): 532–566. DOI : 10.1002 / med.21297 . PMID 23922215 . S2CID 25398345 .
^ а б в г д Skuza G (2012). «Фармакология лигандов сигма (σ) рецепторов с поведенческой точки зрения». Текущий фармацевтический дизайн . 18 (7): 863–874. DOI : 10.2174 / 138161212799436458 . PMID 22288408 .
^ a b Дамаскос C, Каратзас Т., Костакис И.Д., Николидакис Л., Костакис А., Кураклис Г. (декабрь 2014 г.). «Ядерные рецепторы в опухолевых клетках поджелудочной железы». Противораковые исследования . 34 (12): 6897–6912. PMID 25503115 .
^ а б в г Хашимото К., Ишивата К. (2006). «Лиганды сигма-рецепторов: возможное применение в качестве терапевтических и радиофармпрепаратов». Текущий фармацевтический дизайн . 12 (30): 3857–3876. DOI : 10,2174 / 138161206778559614 . PMID 17073684 .
Внешние ссылки [ править ]
рецептор сигма-2 + по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
