Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Малая ядерная РНК ( мяРНК ) является класс малых РНК молекул , которые находятся в пределах сплайсинга крапинками и Cajal тел в ядре клетки в эукариотических клетках. Длина средней мяРНК составляет примерно 150 нуклеотидов. Они транскрибируются либо РНК-полимеразой II, либо РНК-полимеразой III . [1] Их основная функция заключается в процессинге пре- мессенджера РНК ( hnRNA ) в ядре. Также было показано, что они помогают в регуляции факторов транскрипции ( 7SK RNA) или РНК-полимеразы II (B2 РНК) и поддерживая теломеры .

snRNA всегда связаны с набором специфических белков, и эти комплексы называют малыми ядерными рибонуклеопротеинами ( snRNP , часто произносится как snurps). Каждая частица мяРНП состоит из компонента мяРНК и нескольких белков, специфичных для мяРНП (включая белки Sm , семейство ядерных белков). Большинство компоненты мяРНКа общего человека этих комплексов известны, соответственно, как: U1 spliceosomal РНК , U2 spliceosomal РНК , U4 spliceosomal РНК , U5 spliceosomal РНК и U6 spliceosomal РНК . Их номенклатура обусловлена ​​высоким содержанием уридина .

мяРНК были обнаружены случайно во время эксперимента по гель-электрофорезу в 1966 году. [2] Неожиданный тип РНК был обнаружен в геле и исследован. Более поздний анализ показал, что эти РНК были с высоким содержанием уридилата и закрепились в ядре.

мяРНК и малые ядрышковые РНК (мяРНК) не одно и то же и не являются типом друг друга. Оба они разные и относятся к классу малых РНК. Это небольшие молекулы РНК, которые играют важную роль в биогенезе РНК и направляют химические модификации рибосомных РНК (рРНК) и других генов РНК (тРНК и мяРНК). Они расположены в ядрышек и органов Cajal из эукариотических клеток (основные сайты синтеза РНК), где они называются scaRNAs (небольшие кахаль тела специфические РНК).

Классы [ править ]

snRNA часто делятся на два класса на основании как общих характеристик последовательности, так и связанных белковых факторов, таких как РНК-связывающие белки LSm . [3]

Первый класс, известный как мяРНК Sm-класса , более широко изучен и состоит из U1, U2, U4, U4atac, U5, U7, U11 и U12. МяРНК класса Sm транскрибируются РНК-полимеразой II . Пре-мяРНК транскрибируются и получают в ядре обычный 5-первичный кэп 7-метилгуанозина . Затем они экспортируются в цитоплазму через ядерные поры для дальнейшей обработки. В цитоплазме мяРНК подвергается 3'-обрезке с образованием 3'-петлевой структуры, а также гиперметилированию 5'-кэпа с образованием триметилгуанозина. [4] 3'-стволовая структура необходима для распознавания путем выживания белка мотонейрона (SMN). [5]Этот комплекс собирает мяРНК в стабильные рибонуклеопротеины (РНП). Затем требуется модифицированная 5'-кэп для импорта snRNP обратно в ядро. Все эти богатые уридином мяРНК, за исключением U7, образуют ядро сплайсосомы . Сплайсинг, или удаление интронов , является основным аспектом посттранскрипционной модификации и происходит только в ядре эукариот. Было обнаружено, что мяРНК U7 участвует в процессинге пре-мРНК гистонов .

Второй класс, известный как мяРНК Lsm-класса , состоит из U6 и U6atac. МяРНК класса Lsm транскрибируются РНК-полимеразой III и никогда не покидают ядро, в отличие от мяРНК класса Sm. SnRNA класса Lsm содержат 5'-γ-монометилфосфатный кэп [6] и 3'-стебель-петлю, оканчивающуюся отрезком уридинов, которые формируют сайт связывания для отдельного гетерогептамерного кольца белков Lsm. [7]

В сплайсосоме [ править ]

Сравнение основных и второстепенных механизмов сращивания

Сплайсосомы катализируют сплайсинг , неотъемлемую стадию созревания матричной РНК-предшественницы эукариот. Ошибка сплайсинга даже в одном нуклеотиде может иметь разрушительные последствия для клетки, и для обеспечения выживания клетки необходим надежный, повторяемый метод обработки РНК. Сплайсосома - это большой комплекс белок-РНК, который состоит из пяти малых ядерных РНК (U1, U2, U4, U5 и U6) и более 150 белков. МнРНК вместе со связанными с ними белками образуют комплексы рибонуклеопротеидов (мяРНП), которые связываются со специфическими последовательностями на субстрате пре-мРНК . [8]Этот сложный процесс приводит к двум последовательным реакциям переэтерификации. Эти реакции будут производить свободный интрон лариата и лигировать два экзона с образованием зрелой мРНК. Есть два отдельных класса сплайсосом. Основной класс, который гораздо более распространен в эукариотических клетках, сращивает в основном интроны U2-типа. Первым этапом сплайсинга является связывание U1 snRNP и связанных с ним белков с 5'-концом сплайсинга hnRNA . Это создает коммитирующий комплекс, который будет ограничивать гнРНК на пути сплайсинга. [9]Затем U2 snRNP привлекается к сайту связывания сплайсосомы и образует комплекс A, после чего комплекс три-snRNP U5.U4 / U6 связывается с комплексом A с образованием структуры, известной как комплекс B. После перегруппировки образуется комплекс C, и сплайсосома активна для катализа. [10] В каталитически активных сплайсосомах мяРНК U2 и U6 сворачиваются с образованием консервативной структуры, называемой каталитическим триплексом. [11] Эта структура координирует два иона магния, которые образуют активный центр сплайсосомы. [12] [13] Это пример катализа РНК .

В дополнение к этому основному комплексу сплайсосом существует гораздо менее распространенная (~ 1%) минорная сплайсосома . В этот комплекс входят мяРНП U11, U12, U4atac, U6atac и U5. Эти snRNP являются функциональными аналогами snRNP, используемых в основной сплайсосоме. Минорные сплайсосомы сплайсируют интроны типа U12. Два типа интронов в основном различаются по сайтам сплайсинга: интроны типа U2 имеют сайты сплайсинга GT-AG 5 'и 3', тогда как интроны типа U12 имеют AT-AC на своих 5 'и 3' концах. Минорная сплайсосома выполняет свою функцию по пути, отличному от пути основной сплайсосомы.

U1 мяРНК [ править ]

Прогнозируемая вторичная структура и сохранение последовательности мяРНК U1

U1 snRNP является инициатором сплайсосомной активности в клетке за счет спаривания оснований с 5'-сайтом сплайсинга пре-мРНК. Экспериментальные данные показали, что в основной сплайсосоме мяРНП U1 присутствует в равной стехиометрии с мяРНП U2, U4, U5 и U6. Однако распространенность мяРНП U1 в клетках человека намного больше, чем у других мяРНП. [14] Благодаря нокдауну гена мяРНК U1 в клетках HeLa , исследования показали, что мяРНК U1 имеет большое значение для клеточной функции. Когда гены мяРНК U1 были нокаутированы, геномные микрочипы показали повышенное накопление несплицированной пре-мРНК. [15] Кроме того, было показано, что нокаут вызывает преждевременное расщепление и полиаденилирование.в первую очередь в интронах, расположенных в начале транскрипта. Когда были отключены другие мяРНК на основе уридина, этот эффект не наблюдался. Таким образом, спаривание оснований мяРНК U1-пре-мРНК, как было показано, защищает пре-мРНК от полиаденилирования, а также от преждевременного расщепления. Эта особая защита может объяснить переизбыток мяРНК U1 в клетке.

snRNPs и болезни человека [ править ]

Благодаря изучению малых ядерных рибонуклеопротеидов (snRNP) и малых ядрышковых (sno) RNPs мы смогли лучше понять многие важные заболевания.

Спинальная мышечная атрофия - мутации в гене выживания моторного нейрона-1 (SMN1) приводят к дегенерации спинномозговых мотонейронов и серьезному истощению мышц. Белок SMN собирает snRNP класса Sm, а также, вероятно, snoRNP и другие RNP. [16] Спинальная мышечная атрофия поражает до 1 из 6000 человек и является второй по значимости причиной нервно-мышечных заболеваний после мышечной дистрофии Дюшенна . [17]

Врожденный дискератоз. Мутации в собранных snRNP также являются причиной врожденного дискератоза, редкого синдрома, который проявляется аномальными изменениями кожи, ногтей и слизистой оболочки. Некоторые окончательные последствия этого заболевания включают отказ костного мозга, а также рак. Было показано, что этот синдром возникает из-за мутаций во многих генах, включая дискерин , теломеразную РНК и обратную транскриптазу теломеразы . [18]

Синдром Прадера-Вилли. Этот синдром встречается у 1 из 12 000 человек и проявляется сильным голодом, когнитивными и поведенческими проблемами, плохим мышечным тонусом и низким ростом. [19] Синдром был связан с делецией области отцовской хромосомы 15, которая не экспрессируется на материнской хромосоме. Эта область включает специфичную для мозга мяРНК, которая нацелена на мРНК рецептора серотонина -2С.

Медуллобластома - мяРНК U1 мутирует в подмножестве этих опухолей головного мозга и приводит к измененному сплайсингу РНК . [20] Мутации преимущественно встречаются в опухолях взрослых и связаны с плохим прогнозом.

Посттранскрипционная модификация [ править ]

У эукариот мяРНК содержат значительное количество модификаций 2'-O-метилирования и псевдоуридилирования . [21] Эти модификации связаны с активностью мяРНК, которая канонически модифицирует преждевременные рРНК, но наблюдалась при модификации других клеточных РНК-мишеней, таких как мяРНК. Наконец, олигоаденилирование (короткий поли (А) хвосты) может определять судьбу мяРНК (которые обычно не имеют поли (А) хвостов) и тем самым индуцировать распад их РНК . [22] Этот механизм, регулирующий количество мяРНК, в свою очередь связан с широко распространенным изменением альтернативного сплайсинга РНК.

См. Также [ править ]

  • МикроРНК

Ссылки [ править ]

  1. ^ Генри RW, Mittal V, Ma B, Kobayashi R, Hernandez N (1998). «SNAP19 опосредует сборку функционального кор-промоторного комплекса (SNAPc), разделяемого РНК-полимеразами II и III» . Гены и развитие . 12 (17): 2664–2672. DOI : 10.1101 / gad.12.17.2664 . PMC  317148 . PMID  9732265 .
  2. ^ Hadjiolov А.А., Венки П.В., Tsanev RG (ноябрь 1966). «Фракционирование рибонуклеиновых кислот центрифугированием в градиенте плотности и электрофорезом в агаровом геле: сравнение». Аналитическая биохимия . 17 (2): 263–267. DOI : 10.1016 / 0003-2697 (66) 90204-1 . PMID 5339429 . 
  3. ^ Матера AG, крачки RM, крачки MP (март 2007). «Некодирующие РНК: уроки малых ядерных и малых ядрышковых РНК». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология . 8 (3): 209–220. DOI : 10.1038 / nrm2124 . PMID 17318225 . S2CID 30268055 .  
  4. ^ Хамм Дж, Darzynkiewicz Е, Тахар С.М., Mattaj ИВ (август 1990 г.). «Триметилгуанозиновая кэп-структура U1 мяРНК является компонентом двустороннего ядерного сигнала нацеливания». Cell . 62 (3): 569–577. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (90) 90021-6 . PMID 2143105 . S2CID 41380601 .  
  5. ^ Selenko Р, Sprangers R, G Стиэр, Бюлер D, U Фишер, Сэттлер М (январь 2001). «Структура tudor домена SMN и ее взаимодействие с белками Sm». Структурная биология природы . 8 (1): 27–31. DOI : 10.1038 / 83014 . PMID 11135666 . S2CID 27071310 .  
  6. Перейти ↑ Singh R, Reddy R (ноябрь 1989 г.). «Гамма-монометилфосфат: структура кэпа в сплайсосомной малой ядерной РНК U6» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (21): 8280–8283. Bibcode : 1989PNAS ... 86.8280S . DOI : 10.1073 / pnas.86.21.8280 . PMC 298264 . PMID 2813391 .  
  7. ↑ Kiss T (декабрь 2004 г.). «Биогенез малых ядерных РНП» . Журнал клеточной науки . 117 (Pt 25): 5949–5951. DOI : 10,1242 / jcs.01487 . PMID 15564372 . 
  8. ↑ Will CL, Lührmann R (июль 2011 г.). «Структура и функция сплайсосом» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 3 (7): а003707. DOI : 10.1101 / cshperspect.a003707 . PMC 3119917 . PMID 21441581 .  
  9. ^ Легрен P, Seraphin B, Rosbash M (сентябрь 1988). «Ранняя приверженность дрожжевой пре-мРНК к пути сплайсосомы» . Молекулярная и клеточная биология . 8 (9): 3755–3760. DOI : 10,1128 / MCB.8.9.3755 . PMC 365433 . PMID 3065622 .  
  10. ^ Burge CB, Tuschl T, Sharp PA (1999). «Сплайсинг предшественников мРНК сплайсосомами» . Мир РНК . Монографии CSH. 37 (2-е изд.). С. 525–560. doi : 10.1101 / 0.525-560 (неактивен 14 января 2021 г.) . Проверено 13 апреля 2017 года .CS1 maint: DOI inactive as of January 2021 (link)
  11. ^ Fica С.М., Меффорд М.А., Пиккирилли JA, Стэли JP (май 2014). «Доказательства наличия интроноподобного каталитического триплекса группы II в сплайсосоме» . Структурная и молекулярная биология природы . 21 (5): 464–471. DOI : 10.1038 / nsmb.2815 . PMC 4257784 . PMID 24747940 .  
  12. ^ Fica SM, Tuttle N, Novak T, Li NS, Lu J, Koodathingal P, Dai Q, Staley JP, Piccirilli JA (ноябрь 2013 г.). «РНК катализирует сплайсинг ядерной пре-мРНК» . Природа . 503 (7475): 229–234. Bibcode : 2013Natur.503..229F . DOI : 10,1038 / природа12734 . PMC 4666680 . PMID 24196718 .  
  13. ^ Steitz Т.А., Steitz JA (июль 1993). «Общий двухметаллический ионный механизм для каталитической РНК» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (14): 6498–6502. Bibcode : 1993PNAS ... 90.6498S . DOI : 10.1073 / pnas.90.14.6498 . PMC 46959 . PMID 8341661 .  
  14. ^ Baserga SJ, Steitz JA (1993). «Разнообразный мир малых рибонуклеопротеидов» . Мир РНК . Монографии CSH. 24 . С. 359–381. doi : 10.1101 / 0.359-381 (неактивен 14 января 2021 г.) . Проверено 13 апреля 2017 года .CS1 maint: DOI inactive as of January 2021 (link)
  15. ^ ИДТ D, Берг М., Юнис I, Касим M, Singh LN, Ван L, Дрейфус G (декабрь 2010). «U1 snRNP защищает пре-мРНК от преждевременного расщепления и полиаденилирования» . Природа . 468 (7324): 664–668. Bibcode : 2010Natur.468..664K . DOI : 10,1038 / природа09479 . PMC 2996489 . PMID 20881964 .  
  16. ^ Матера AG, Shpargel KB (июнь 2006). «Прокачка РНК: ядерный бодибилдинг вдоль трубопровода RNP». Текущее мнение в клеточной биологии . 18 (3): 317–324. DOI : 10.1016 / j.ceb.2006.03.005 . PMID 16632338 . 
  17. ^ (Sarnat HB. Спинальные мышечные атрофии. In: Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF. Учебник по педиатрии Нельсона. 19-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier; 2011: глава 604.2.)
  18. ^ Ваттендорф DJ, Muenke M (сентябрь 2005). «Синдром Прадера-Вилли». Американский семейный врач . 72 (5): 827–830. PMID 16156341 . 
  19. ^ (Cooke DW, Divall SA, Radovick S. Нормальный и аномальный рост. В: Melmed S, ed. Williams Учебник эндокринологии. 12-е изд. Филадельфия: Saunders Elsevier; 2011: глава 24.)
  20. ↑ Suzuki H, Kumar SA, Shuai S, Diaz-Navarro A, Gutierrez-Fernandez A, De Antonellis P, Cavalli FM, Juraschka K, Farooq H, Shibahara I, Vladoiu MC (ноябрь 2019). «Рецидивирующие некодирующие мутации мяРНК U1 приводят к криптическому сплайсингу в медуллобластоме SHH» . Природа . 574 (7780): 707–711. Bibcode : 2019Natur.574..707S . DOI : 10.1038 / s41586-019-1650-0 . ISSN 1476-4687 . PMC 7141958 . PMID 31664194 .   
  21. ^ Адачи Н, Ю. YT (ноябрь 2014). «Понимание механизмов и функций псевдоуридилирования сплайсосомной мяРНК» . Всемирный журнал биологической химии . 5 (4): 398–408. DOI : 10,4331 / wjbc.v5.i4.398 . PMC 4243145 . PMID 25426264 .  
  22. ^ Каргаполова Y, Левин М, Лэкнер К, Danckwardt S (июнь 2017 г.). «sCLIP - интегрированная платформа для изучения РНК-белковых взаимодействий в биомедицинских исследованиях: идентификация CSTF2tau в альтернативном процессинге малых ядерных РНК» . Исследования нуклеиновых кислот . 45 (10): 6074–6086. DOI : 10.1093 / NAR / gkx152 . PMC 5449641 . PMID 28334977 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Малая + ядерная + РНК в предметных рубриках медицинской тематики Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
  • Small + Nucleolar + RNA в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)