• Хлорид трансмембранного транспорт • перенос ионы • ион натрия трансмембранный транспорт • перенос ионы натрия • трансмембранного транспорт • транспорт хлорид • транспорт • объем клеточного гомеостаз • ион хлорид гомеостаз • калий ионного гомеостаз • ионы натрий гомеостаз • калий ионы импорта через плазматическую мембрану
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность
Человек
Мышь
Entrez
6559
20497
Ансамбль
ENSG00000070915
ENSMUSG00000031766
UniProt
P55017
P59158
RefSeq (мРНК)
NM_000339 NM_001126107 NM_001126108
NM_001205311 NM_019415
RefSeq (белок)
NP_000330 NP_001119579 NP_001119580
NP_001192240 NP_062288
Расположение (UCSC)
Chr 16: 56,87 - 56,92 Мб
Chr 8: 94,33 - 94,37 Мб
PubMed поиск
[3]
[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
Просмотр / редактирование мыши
Симпортер натрия хлорида (также известный как Na + -Cl - котранспортер , НКК или НССТ , или как тиазидный чувствительные Na + -Cl - сотранспортеры или TSC ) является котранспортером в почке , который имеет функцию реабсорбции натрия и хлорид ионы из трубчатой жидкости в клетках дистальных извитых канальцев из нефрона . Является членом семейства котранспортеров SLC12.электронейтральных катион-связанных хлоридных котранспортеров. У человека он кодируется геном SLC12A3 (член 3 семейства 12 переносчиков растворенных веществ), расположенным в 16q13 . [5]
Утрата функции NCC вызывает синдром Гительмана , аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся потерей соли и низким кровяным давлением, гипокалиемическим метаболическим алкалозом, гипомагниемией и гипокальциурией. [6] Было идентифицировано более сотни различных мутаций в гене NCC.
СОДЕРЖАНИЕ
1 Молекулярная биология
2 Функция
3 Патология
3.1 Синдром Гительмана
3.2 Гипертония и артериальное давление
3.3 Псевдогипоальдостеронизм II типа
4 См. Также
5 ссылки
6 Дальнейшее чтение
7 Внешние ссылки
Молекулярная биология [ править ]
Симпортер хлорида натрия или NCC является членом семейства котранспортеров SLC12 электронейтральных катион-связанных хлоридных котранспортеров, наряду с котранспортерами хлорида калия (K + -Cl - котранспортеры или KCC), котранспортерами хлорида натрия и калия (Na + -K + -Cl - котранспортеры или NKCC) и член-сирота CIP ( белок, взаимодействующий с котранспортерами ) и CCC9 . Белковая последовательность симпортера хлорида натрия имеет высокую степень идентичности у разных видов млекопитающих (более 90% у человека, крысы и мыши). SLC12A3 генкодирует белок, содержащий от 1002 до 1030 аминокислотных остатков. NCC представляет собой трансмембранный белок, который , как предполагается, имеет гидрофобное ядро из 10 или 12 трансмембранных доменов с внутриклеточными амино- и карбоксиконцевыми доменами. Точная структура белка NCC неизвестна, так как он еще не кристаллизовался . Белок NCC образует гомодимеры на плазматической мембране.
N-гликозилирование происходит в двух участках длинной внеклеточной петли, соединяющей два трансмембранных домена внутри гидрофобного ядра. Эта посттрансляционная модификация необходима для правильного фолдинга и транспорта белка к плазматической мембране . [7]
Функция [ править ]
Поскольку NCC расположен на апикальной мембране дистального извитого канальца нефрона, он обращен к просвету канальца и находится в контакте с канальцевой жидкостью. Используя градиент натрия через апикальную мембрану клеток в дистальных извитых канальцах, симпортер хлорида натрия транспортирует Na + и Cl - из канальцевой жидкости в эти клетки. После этого Na + выкачивается из клетки в кровоток с помощью Na + -K + АТФазы, расположенной на базальной мембране, а Cl - покидает клетки через базолатеральный хлоридный канал ClC-Kb.. Симпортер хлорида натрия обеспечивает абсорбцию 5% соли, отфильтрованной клубочками . Известно, что активность NCC имеет два механизма контроля, влияющих на перенос белков к плазматической мембране и кинетику переносчика путем фосфорилирования и дефосфорилирования консервативных остатков серина / треонина.
Поскольку для функционирования NCC должен находиться на плазматической мембране, его активность можно регулировать путем увеличения или уменьшения количества белка на плазматической мембране. Некоторые модуляторы NCC, такие как киназы WNK3 и WNK4, могут регулировать количество NCC на поверхности клетки, индуцируя вставку или удаление, соответственно, белка из плазматической мембраны. [8] [9]
Кроме того, многие остатки NCC могут быть фосфорилированы или дефосфорилированы для активации или ингибирования поглощения NCC Na + и Cl - . Другие модуляторы NCC, включая истощение внутриклеточного хлорида, ангиотензин II , альдостерон и вазопрессин , могут регулировать активность NCC путем фосфорилирования консервативных остатков серина / треонина. [10] [11] [12] Активность NCC может подавляться тиазидами , поэтому этот симпортер также известен как тиазид-чувствительный Na + -Cl - котранспортер. [5]
Патология [ править ]
Синдром Гительмана [ править ]
Утрата функции NCC связана с синдромом Гительмана , аутосомно-рецессивным заболеванием, характеризующимся потерей соли и низким кровяным давлением, гипокалиемическим метаболическим алкалозом, гипомагниемией и гипокальциурией. [6]
Более ста различных мутаций в гене НКК были описаны как вызывающие синдром Gitelman, включая нонсенс , рамки считывания , сайт сплайсинга и миссенс мутаций . В группе миссенс-мутаций, вызывающих потерю функции NCC, существуют два разных типа мутаций. Мутации типа I вызывают полную потерю функции NCC, при которой синтезированный белок не гликозилируется должным образом. Белок NCC, несущий мутации типа I, сохраняется в эндоплазматическом ретикулуме и не может попасть на поверхность клетки. [13]Мутации типа II вызывают частичную потерю функции NCC, при которой котранспортер перемещается на поверхность клетки, но нарушается встраивание в плазматическую мембрану. NCC, несущие мутации типа II, имеют нормальные кинетические свойства, но в меньших количествах присутствуют на поверхности клетки, что приводит к снижению поглощения натрия и хлорида. [14] NCC, несущий мутации типа II, все еще находится под контролем своих модуляторов и все еще может увеличивать или уменьшать свою активность в ответ на стимулы, тогда как мутации типа I вызывают полную потерю функции и регуляции котранспортера. [15] Однако у некоторых пациентов с синдромом Гительмана не было обнаружено мутаций в гене NCC, несмотря на обширные генетические исследования.
Гипертония и артериальное давление [ править ]
Также предполагается, что NCC играет роль в контроле артериального давления в открытой популяции, при этом как общие полиморфизмы, так и редкие мутации изменяют функцию NCC, реабсорбцию почечной соли и, предположительно, артериальное давление. Было обнаружено, что у людей с редкими мутациями в генах, отвечающих за контроль соли в почках, включая NCC, артериальное давление ниже, чем в контрольной группе . [16] NCC, несущий эти мутации, имеет более низкую функцию, чем котранспортер дикого типа, хотя некоторые мутации, обнаруженные у людей в открытой популяции, по-видимому, менее вредны для функции котранспортера, чем мутации у людей с синдромом Гительмана. [15]
Кроме того, у гетерозиготных носителей мутаций, вызывающих синдром Гительмана (т. Е. Людей, у которых есть мутация в одном из двух аллелей и не болеющих) артериальное давление ниже, чем у лиц, не являющихся носителями в той же семье. [17]
Псевдогипоальдостеронизм II типа [ править ]
Псевдогипоальдостеронизм II типа (PHA2), также известный как синдром Гордона, является аутосомно-доминантным заболеванием, при котором наблюдается повышение активности NCC, ведущее к низкому росту, повышению артериального давления , повышению уровня K + в сыворотке крови , увеличению экскреции кальция с мочой и гиперхлоремическому метаболическому ацидозу . Однако PHA2 вызывается не мутациями в гене NCC, а мутациями в регуляторах NCC WNK1 и WNK4 . Пациенты хорошо поддаются лечению диуретиками тиазидного типа.
См. Также [ править ]
Нефрон
Дистальный извитый каналец
Электролиты , такие как натрий и хлорид
Котранспортер , включая симпортер
Артериальное давление
Диуретики и тиазиды
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000070915 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031766 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ a b Мастроянни Н., Де Фуско М., Золло М., Арриго Дж., Дзуффарди О, Беттинелли А., Баллабио А., Касари Дж. (август 1996 г.). «Молекулярное клонирование, паттерн экспрессии и хромосомная локализация человеческого Na-Cl тиазид-чувствительного котранспортера (SLC12A3)». Геномика . 35 (3): 486–93. DOI : 10.1006 / geno.1996.0388 . PMID 8812482 .
↑ Gamba G (май 2009 г.). «Чувствительный к тиазидам Na + -Cl - котранспортер: молекулярная биология, функциональные свойства и регуляция с помощью WNK» . Американский журнал физиологии. Почечная физиология . 297 (4): F838–48. DOI : 10,1152 / ajprenal.00159.2009 . PMC 3350128 . PMID 19474192 .
↑ Rinehart J, Kahle K, de los Heros P, Vazquez N, Meade P, Wilson F, Hebert S, Gimenez I, Gamba G, Lifton R (ноябрь 2005 г.). «Киназа WNK3 - положительный регулятор NKCC2 и NCC, почечный катион-Cl - котранспортеры, необходимые для нормального гомеостаза артериального давления» . PNAS . 102 (46): 16777–16782. DOI : 10.1073 / pnas.0508303102 . PMC 1283841 . PMID 16275913 .
^ Чжоу В, Чжуан - J, D Гу, Ван Н, Чеботара л, Guggino Вт, Цай Н (январь 2010). «WNK4 усиливает деградацию NCC через сортилин-опосредованный лизосомный путь» . Журнал Американского общества нефрологов . 21 (1): 82–92. DOI : 10,1681 / ASN.2008121275 . PMC 2799281 . PMID 19875813 .
^ Пачеко-Альварес Д., Сан-Кристобаль П., Мид П., Морено Е., Васкес Н., Муньос Е., Диас А., Хуарес М. Е., Хименес И., Гамба Г. (август 2006 г.). «Котранспортер Na + : Cl - активируется и фосфорилируется в амино-концевом домене при истощении внутриклеточного содержания хлоридов» . J. Biol. Chem . 281 (39): 28755–28763. DOI : 10.1074 / jbc.M603773200 . PMID 16887815 .
↑ van der Lubbe N, Lim C, Fenton R, Meima M, Jan Danser A, Zietse R, Hoorn E (август 2010). «Ангиотензин II индуцирует фосфорилирование тиазид-чувствительного котранспортера хлорида натрия независимо от альдостерона». Kidney International . 79 (1): 66–76. DOI : 10.1038 / ki.2010.290 . PMID 20720527 .
^ Педерсен NB, Хофмейстер М.В., Rosenbaek Л.Л., Nielsen J, Фентон RA (июль 2010). «Вазопрессин индуцирует фосфорилирование тиазид-чувствительного котранспортера хлорида натрия в дистальных извитых канальцах». Kidney International . 78 (2): 160–169. DOI : 10.1038 / ki.2010.130 . PMID 20445498 .
^ де Йонг JC; can der Vliet WA; ван ден Хеувел LPWJ; Виллемс PHGM; Knoers NVAM; Bindels RJM (2002). «Функциональная экспрессия мутаций в человеческом котранспортере NaCl: данные о нарушенных механизмах маршрутизации при синдроме Гительмана» . Журнал Американского общества нефрологов . 13 (6): 1442–1448. DOI : 10,1097 / 01.ASN.0000017904.77985.03 . PMID 12039972 .
^ Sabath Е, Р Мид, Беркман Дж, де лос ГЕРОС Р, Е Морено, Бобадилла Н.А., Васкес N, Эллисона DH, Гамба G (2004). «Патофизиология функциональных мутаций тиазид-чувствительного котранспортера Na-Cl при болезни Гительмана». Am J Physiol Renal Physiol . 287 (2): F195 – F203. DOI : 10,1152 / ajprenal.00044.2004 . PMID 15068971 .
^ a b Акуна Р., Мартинес де ла Маза Л., Понсе-Кориа Дж, Васкес Н., Орталь-Вите П., Пачеко-Альварес Д., Бобадилья Н. А., Гамба Г. (2009). «Редкие мутации в SLC12A1 и SLC12A3 защищают от гипертонии за счет снижения активности котранспортеров почечной соли». Журнал гипертонии . 29 (3): 475–83. DOI : 10.1097 / HJH.0b013e328341d0fd . PMID 21157372 . S2CID 205630437 .
^ Вэйчжэнь Цзи; Цзя Ни Фу; Брайан Дж. О'Роак; Хуню Чжао; Мартин Дж. Ларсон; Дэвид Б. Саймон; Кристофер Ньютон-Чех; Мэтью В. Стейт; Дэниел Леви; Ричард П. Лифтон (2008). «Редкие независимые мутации в генах обработки почечной соли вносят вклад в изменение артериального давления» . Генетика природы . 40 (5): 592–599. DOI : 10.1038 / ng.118 . PMC 3766631 . PMID 18391953 .
^ Фав С, Монтаньяном М, Росберг л, Бурри Р, Р Альмгрено, Йонссон А, Wanby Р, Липпи О, Minuz Р, Хюльтена О, Aurell М, Меландер O (2008). «Субъекты, гетерозиготные по генетической потере функции тиазид-чувствительного котранспортера, имеют пониженное кровяное давление» . Гм. Мол. Genet . 17 (3): 413–18. DOI : 10,1093 / HMG / ddm318 . PMID 17981812 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Камдем Л.К., Гамильтон Л., Ченг С. и др. (2008). «Генетические предикторы глюкокортикоидной гипертензии у детей с острым лимфобластным лейкозом». Pharmacogenet. Геномика . 18 (6): 507–14. DOI : 10.1097 / FPC.0b013e3282fc5801 . PMID 18496130 . S2CID 1251203 .
Кото Э., Арриба Дж., Гарсия-Кастро М. и др. (2009). «Клинические и аналитические данные о синдроме Гительмана, ассоциированном с гомозиготностью по мутации c.1925 G> A SLC12A3». Являюсь. J. Nephrol . 30 (3): 218–21. DOI : 10.1159 / 000218104 . PMID 19420906 . S2CID 41050205 .
Ясудзима М, Цутая С (2009). «[Мутационный анализ гена тиазид-чувствительного котранспортера Na-Cl (SLC12A3) в популяции Японии - Проект укрепления здоровья Иваки]». Риншо Бёри . 57 (4): 391–6. PMID 19489442 .
Шао Л., Лю Л., Мяо З. и др. (2008). «Новая мутация сплайсинга SLC12A3, пропуск двух экзонов и предварительный скрининг альтернативных вариантов сплайсинга в почках человека». Являюсь. J. Nephrol . 28 (6): 900–7. DOI : 10.1159 / 000141932 . PMID 18580052 . S2CID 19321638 .
van Rijn-Bikker PC, Mairuhu G, van Montfrans GA, et al. (2009). «Генетические факторы являются релевантными и независимыми детерминантами антигипертензивных эффектов у многорасовой популяции» . Являюсь. J. Hypertens . 22 (12): 1295–302. DOI : 10.1038 / ajh.2009.192 . PMID 19779464 .
Шао Л., Рен Х, Ван В. и др. (2008). «Новые мутации SLC12A3 у китайских пациентов с синдромом Гительмана». Nephron Physiol . 108 (3): 29–36. DOI : 10,1159 / 000117815 . PMID 18287808 . S2CID 25283004 .
Джи В., Фу Дж. Н., О'Роак Б.Дж. и др. (2008). «Редкие независимые мутации в генах обработки почечной соли вносят вклад в изменение артериального давления» . Nat. Genet . 40 (5): 592–9. DOI : 10.1038 / ng.118 . PMC 3766631 . PMID 18391953 .
Ривейра-Муньос Э., Девуйст О, Бельге Х. и др. (2008). «Оценка PVALB в качестве гена-кандидата для SLC12A3-отрицательных случаев синдрома Гительмана» . Нефрол. Набирать номер. Пересадка . 23 (10): 3120–5. DOI : 10,1093 / NDT / gfn229 . PMID 18469313 .
Чжоу Б., Чжуан Дж., Гу Д. и др. (2010). «WNK4 усиливает деградацию NCC через сортилин-опосредованный лизосомный путь» . Варенье. Soc. Нефрол . 21 (1): 82–92. DOI : 10,1681 / ASN.2008121275 . PMC 2799281 . PMID 19875813 .
Hsu YJ, Yang SS, Chu NF и др. (2009). «Гетерозиготные мутации котранспортера хлорида натрия у китайских детей: распространенность и связь с кровяным давлением» . Нефрол. Набирать номер. Пересадка . 24 (4): 1170–5. DOI : 10,1093 / NDT / gfn619 . PMID 19033254 .
Нозу К., Иидзима К., Нозу Ю. и др. (2009). «Глубокая интронная мутация в гене SLC12A3 приводит к синдрому Гительмана» . Педиатр. Res . 66 (5): 590–3. DOI : 10.1203 / PDR.0b013e3181b9b4d3 . PMID 19668106 .
Нг Д.П., Нурбая С., Чу С. и др. (2008). «Генетическая изменчивость в локусе SLC12A3 вряд ли может объяснить риск прогрессирующей диабетической нефропатии у кавказцев с диабетом 2 типа» . Нефрол. Набирать номер. Пересадка . 23 (7): 2260–4. DOI : 10,1093 / NDT / gfm946 . PMID 18263927 .
Аой Н., Накаяма Т., Сато Н. и др. (2008). «Исследование« случай-контроль »роли гена синдрома Гительмана в эссенциальной гипертонии» . Endocr. Дж . 55 (2): 305–10. DOI : 10.1507 / endocrj.K07E-021 . PMID 18362449 .
Цинь Л., Шао Л., Рен Х и др. (2009). «Идентификация пяти новых вариантов в гене тиазид-чувствительного ко-транспортера NaCl у китайских пациентов с синдромом Гительмана». Нефрология (Карлтон) . 14 (1): 52–8. DOI : 10.1111 / j.1440-1797.2008.01042.x . PMID 19207868 . S2CID 38008467 .
Ридкер П.М., Паре Дж., Паркер А.Н. и др. (2009). «Полиморфизм в области гена CETP, холестерин ЛПВП и риск инфаркта миокарда в будущем: общегеномный анализ среди 18 245 первоначально здоровых женщин из исследования женского генома» . Circ Cardiovasc Genet . 2 (1): 26–33. DOI : 10,1161 / CIRCGENETICS.108.817304 . PMC 2729193 . PMID 20031564 .
Ричардсон С., Рафика Ф. Х., Карлссон Х. К. и др. (2008). «Активация тиазид-чувствительного Na + -Cl - котранспортера с помощью WNK-регулируемых киназ SPAK и OSR1» . J. Cell Sci . 121 (Pt 5): 675–84. DOI : 10,1242 / jcs.025312 . PMID 18270262 .
Ван XF, Lin RY, Wang SZ и др. (2008). «Исследование ассоциации вариантов двух генов ионных каналов (TSC и CLCNKB) и гипертонии в двух этнических группах в Северо-Западном Китае». Clin. Чим. Acta . 388 (1–2): 95–8. DOI : 10.1016 / j.cca.2007.10.017 . PMID 17997379 .
Miao Z, Gao Y, Bindels RJ, et al. (2009). «Сосуществование нормотензивного первичного альдостеронизма у двух пациентов с синдромом Гительмана и новыми тиазид-чувствительными мутациями котранспортера Na – Cl» . Евро. J. Endocrinol . 161 (2): 275–83. DOI : 10,1530 / EJE-09-0271 . PMID 19451210 .
Zhan YY, Jiang X, Lin G и др. (2007). «[Ассоциация тиазид-чувствительных полиморфизмов гена котранспортера Na + -Cl * с риском эссенциальной гипертензии]». Чжунхуа И Сюэ И Чуань Сюэ За Чжи . 24 (6): 703–5. PMID 18067089 .
Внешние ссылки [ править ]
Натрий + хлорид + симпортеры в медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
Натрий + хлорид + симпортер + ингибиторы в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
