Альтернативный сплайсинг
Альтернативный сплайсинг , или альтернативный сплайсинг РНК , или дифференциальный сплайсинг — это процесс альтернативного сплайсинга во время экспрессии генов , который позволяет одному гену кодировать несколько белков . В этом процессе определенные экзоны гена могут быть включены или исключены из конечной процессированной матричной РНК (мРНК), полученной из этого гена. [1] Это означает, что экзоны соединяются в различных комбинациях, что приводит к различным (альтернативным) цепям мРНК. Следовательно, белки, транслируемые с альтернативносплайсированные мРНК будут содержать различия в своей аминокислотной последовательности и, часто, в своих биологических функциях (см. рисунок).
Биологически значимый альтернативный сплайсинг происходит как нормальное явление у эукариот , где он увеличивает количество белков, которые могут быть закодированы геномом. [1] У людей широко распространено мнение, что около 95% мультиэкзонных генов подвергаются альтернативному сплайсингу с образованием функциональных альтернативных продуктов из одного и того же гена [2] , но многие ученые считают, что большинство наблюдаемых вариантов сплайсинга связано с ошибками сплайсинга. а фактическое количество биологически значимых генов альтернативного сплайсинга намного меньше. [3] [4]
Наблюдается множество способов альтернативного сплайсинга, наиболее распространенным из которых является пропуск экзонов . В этом режиме конкретный экзон может быть включен в мРНК при одних условиях или в определенных тканях и исключен из мРНК в других. [1]
Продукция альтернативно сплайсированных мРНК регулируется системой транс-действующих белков, которые связываются с цис-действующими сайтами на самом первичном транскрипте . Такие белки включают активаторы сплайсинга, которые способствуют использованию определенного сайта сплайсинга, и репрессоры сплайсинга, которые снижают использование конкретного сайта. Механизмы альтернативного сплайсинга весьма разнообразны, и постоянно обнаруживаются новые примеры, особенно за счет использования высокопроизводительных методов. Исследователи надеются полностью выяснить регуляторные системы, участвующие в сплайсинге, чтобы альтернативные продукты сплайсинга из данного гена в определенных условиях («варианты сплайсинга») можно было предсказать с помощью «кода сплайсинга». [5] [6]
Аномальные вариации сплайсинга также связаны с болезнью ; большая часть генетических нарушений человека возникает в результате сплайсинга вариантов. [5] Также считается, что аномальные варианты сплайсинга способствуют развитию рака, [7] [8] [9] [10] и гены фактора сплайсинга часто мутируют при различных типах рака. [10]
Альтернативный сплайсинг впервые наблюдался в 1977 году. [ 11] [12] Аденовирус производит пять первичных транскриптов в начале своего инфекционного цикла, до репликации вирусной ДНК, и еще один позже, после начала репликации ДНК. Ранние первичные транскрипты продолжают продуцироваться после начала репликации ДНК. Дополнительный первичный транскрипт, образующийся на поздних стадиях инфекции, имеет большой размер и происходит из 5/6 генома аденовируса размером 32 т.п.н. Это намного больше, чем у любого отдельного аденовируса .мРНК, присутствующие в инфицированных клетках. Исследователи обнаружили, что первичный транскрипт РНК, продуцируемый аденовирусом типа 2 на поздней фазе, подвергался сплайсингу многими различными способами, в результате чего мРНК кодировали разные вирусные белки. Кроме того, первичный транскрипт содержал несколько сайтов полиаденилирования , что давало разные 3'-концы для процессированных мРНК. [13] [14] [15]
