Альфа-токсин золотистого стафилококка

Альфа-гемолизин

Альфа-токсин S. aureus ( PDB : 7ahl ).

Идентификаторы

Организм

Золотистый стафилококк

Символ

привет

Альт. символы

hla, Альфа-токсин

Ищи
Структуры	Швейцарская модель
Домены	ИнтерПро

Альфа-токсин , также известный как альфа-гемолизин (Hla), является основным цитотоксическим агентом, выделяемым бактерией Staphylococcus aureus, и первым идентифицированным членом семейства бета-цилиндрических токсинов, образующих поры . ^[1] Этот токсин состоит в основном из бета-листов (68%) и только около 10% альфа-спиралей . Ген hly на хромосоме S. aureus кодирует мономер белка из 293 остатков, который образует гептамерные единицы на клеточной мембране, образуя полный бета-ствол.поры. Эта структура позволяет токсину выполнять свою основную функцию - развитие пор в клеточной мембране, что в конечном итоге приводит к гибели клеток.

Функция [ править ]

Альфа-токсин было показано, играют определенную роль в патогенезе заболевания, HLY KNOCKOUT штаммы показывают снижение инвазивности и вирулентности. ^[2] Дозировка токсина может приводить к двум различным режимам активности. Низкие концентрации токсина связываются со специфическими, но неидентифицированными рецепторами клеточной поверхности и образуют гептамерные поры. Эта пора позволяет обмениваться одновалентными ионами, что приводит к фрагментации ДНК и, в конечном итоге, к апоптозу . ^[3] Более высокие концентрации приводят к неспецифическому всасыванию токсина в липидном двойном слое и образованию больших пор , способных ^{пропускать} Ca ²⁺ . Это, в свою очередь, приводит к массивному некрозу и другим вторичным клеточным реакциям, запускаемым неконтролируемым Ca ^2+.приток. ^[3]

Структура [ править ]

Структура белка была определена с помощью рентгеновской кристаллографии и депонирована в PDB под кодом 7ahl . ^[4] Каждый из семи мономеров вносит длинную бета-шпильку в бета-ствол из четырнадцати нитей, который формирует поры в клеточной мембране. Эта пора имеет ширину 14 Ангстрем в самом узком месте. Эта ширина равна диаметру примерно 4 ионов кальция.

Роль в апоптозе [ править ]

Недавно исследования показали, что альфа-токсин играет роль в индукции апоптоза в определенных иммунных клетках человека. Инкубация Т-клеток , моноцитов и лимфоцитов периферической крови либо с очищенным альфа-токсином, либо с лизатом клеток S. aureus приводила к индукции апоптоза через внутренний путь гибели . ^[3] Эта активность подавлялась при введении двух разных антител против альфа-токсина. В том же исследовании было показано, что альфа-токсин активирует каспазу 8 и каспазу 9 , которые, в свою очередь, активируют каспазу 3 , что вызывает массовую деградацию ДНК и апоптоз. Было показано, что эта активность не зависит от пути рецептора смерти.

Разработка вакцины [ править ]

Альфа-токсин также является одним из ключевых факторов вирулентности пневмонии, вызванной S. aureus . ^[5] Уровень альфа-токсина, экспрессируемый конкретным штаммом S. aureus, напрямую коррелирует с вирулентностью этого штамма. ^[2] Недавние исследования показали, что иммунизация мутантной формой альфа-токсина, которая больше не способна образовывать поры, защищает мышей от пневмонии, вызванной S. aureus . Кроме того, введение специфических антител к альфа-токсину неиммунизированному животному защищает от последующей инфекции. Культуры эпителиальных клеток легких человека, инкубированные с антителом против альфа-токсина и инфицированные S. aureus, показали заметное снижение клеточного повреждения по сравнению с контрольными клетками. Как много штаммовS. aureus оказались устойчивыми к большинству доступных антибиотиков, специфическое воздействие на факторы вирулентности с помощью антител может стать следующим шагом к лечению этого патогена.

Технология нанопор [ править ]

Альфа-гемолизин широко используется в академических исследованиях в качестве сенсора нанопор с одной молекулой . В 1996 году было впервые показано, что одноцепочечные нуклеиновые кислоты могут быть обнаружены электрофизиологическими измерениями, поскольку они перемещаются через поры альфа-гемолизина, встроенные в липидный бислой. ^[6] Это было важной вехой в развитии секвенирования нанопор .

Ссылки [ править ]

^ Bhakdi S, Tranum-Jensen J (декабрь 1991). «Альфа-токсин золотистого стафилококка» . Микробиологические обзоры . 55 (4): 733–51. PMC 372845 . PMID 1779933 .
^ a b Bubeck Wardenburg J, Schneewind O (февраль 2008 г.). «Вакцинная защита от пневмонии золотистого стафилококка» . Журнал экспериментальной медицины . 205 (2): 287–94. DOI : 10,1084 / jem.20072208 . PMC 2271014 . PMID 18268041 .
^ a b c Bantel H, Sinha B, Domschke W, Peters G, Schulze-Osthoff K, Jänicke RU (ноябрь 2001 г.). «Альфа-токсин является медиатором гибели клеток, вызванной Staphylococcus aureus, и активирует каспазы посредством внутреннего пути смерти независимо от передачи сигналов рецептора смерти» . Журнал клеточной биологии . 155 (4): 637–48. DOI : 10.1083 / jcb.200105081 . PMC 2198876 . PMID 11696559 .
^ Песня л, Хобо МР, Shustak С, Cheley S, Бэйли Н, Gouaux JE (декабрь 1996). «Структура стафилококкового альфа-гемолизина, гептамерной трансмембранной поры». Наука . 274 (5294): 1859–66. DOI : 10.1126 / science.274.5294.1859 . PMID 8943190 .
^ Bubeck Wardenburg Дж, Баэ Т, Отто М, Deleo FR, Schneewind O (декабрь 2007 г.). «Изучение пор: альфа-гемолизин и лейкоцидин Пантона-Валентайна при пневмонии, вызванной Staphylococcus aureus» . Природная медицина . 13 (12): 1405–6. DOI : 10.1038 / nm1207-1405 . PMID 18064027 .
^ Kasianowicz JJ, Брандин Е, Брэнтон D, Димер DW (ноябрь 1996 года). «Характеристика отдельных полинуклеотидных молекул с использованием мембранного канала» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (24): 13770–3. Bibcode : 1996PNAS ... 9313770K . DOI : 10.1073 / pnas.93.24.13770 . PMC 19421 . PMID 8943010 .

[1] Bhakdi S, Tranum-Jensen J (декабрь 1991). «Альфа-токсин золотистого стафилококка» . Микробиологические обзоры . 55 (4): 733–51. PMC 372845 . PMID 1779933 .

[Wardenburg08-2] Bubeck Wardenburg J, Schneewind O (февраль 2008 г.). «Вакцинная защита от пневмонии золотистого стафилококка» . Журнал экспериментальной медицины . 205 (2): 287–94. DOI : 10,1084 / jem.20072208 . PMC 2271014 . PMID 18268041 .

[Bantel01-3] Bantel H, Sinha B, Domschke W, Peters G, Schulze-Osthoff K, Jänicke RU (ноябрь 2001 г.). «Альфа-токсин является медиатором гибели клеток, вызванной Staphylococcus aureus, и активирует каспазы посредством внутреннего пути смерти независимо от передачи сигналов рецептора смерти» . Журнал клеточной биологии . 155 (4): 637–48. DOI : 10.1083 / jcb.200105081 . PMC 2198876 . PMID 11696559 .

[4] Песня л, Хобо МР, Shustak С, Cheley S, Бэйли Н, Gouaux JE (декабрь 1996). «Структура стафилококкового альфа-гемолизина, гептамерной трансмембранной поры». Наука . 274 (5294): 1859–66. DOI : 10.1126 / science.274.5294.1859 . PMID 8943190 .

[5] Bubeck Wardenburg Дж, Баэ Т, Отто М, Deleo FR, Schneewind O (декабрь 2007 г.). «Изучение пор: альфа-гемолизин и лейкоцидин Пантона-Валентайна при пневмонии, вызванной Staphylococcus aureus» . Природная медицина . 13 (12): 1405–6. DOI : 10.1038 / nm1207-1405 . PMID 18064027 .

[6] Kasianowicz JJ, Брандин Е, Брэнтон D, Димер DW (ноябрь 1996 года). «Характеристика отдельных полинуклеотидных молекул с использованием мембранного канала» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (24): 13770–3. Bibcode : 1996PNAS ... 9313770K . DOI : 10.1073 / pnas.93.24.13770 . PMC 19421 . PMID 8943010 .

[1]