Субстратно-восстановительная терапия предлагает подход к лечению определенных метаболических нарушений , особенно болезней накопления гликогена и лизосомальных нарушений накопления . При нарушении накопления критический сбой метаболического пути предотвращает распад клеток и удаление некоторых крупных молекул. Если остаточного разложения по другим путям недостаточно для предотвращения вредного накопления, молекула накапливается в клетке и в конечном итоге мешает нормальным биологическим процессам. Примеры лизосомальных расстройств данных включают в себя болезнь Гоше , болезнь Тея-Сакса , болезнь Sandhoff и синдром Санфилиппо .
На метаболическом или генетическом пути ферменты катализируют серию реакций. Каждый фермент регулируется или опосредуется одним геном через его РНК и белковые продукты. На каждой фазе пути активность фермента катализирует реакцию, в которой молекула-предшественник ( субстрат ) трансформируется в свое следующее промежуточное состояние. Нарушение метаболического пути приводит к накоплению субстрата с возможными вредными последствиями. Терапия с уменьшением количества субстрата устраняет этот недостаток за счет снижения уровня субстрата до точки, при которой остаточная активность разложения достаточна для предотвращения накопления субстрата.
Примеры
- Болезнь Тея – Сакса . Заболевание возникаеткогда вредные количества в жирных кислотах производных называются ганглиозиды накапливаются в нервных клетках в головном мозге . Ганглиозиды являются липиды , компоненты клеточных мембран, а также ганглиозидов GM2, вовлечены в болезнь Тея-Сакса, особенно распространен в нервной ткани в головном мозге . Манипулируя метаболизмом ганглиозидов GM2 в головном мозге, потенциально можно разработать эффективную терапию. [1] [2] Один эксперимент продемонстрировал, что с помощью фермента сиалидазы можно эффективно обойти генетический дефект и метаболизировать ганглиозиды GM2, так что они становятся практически несущественными. Если удастся разработать безопасное фармакологическое лечение, которое вызывает повышенную экспрессию лизосомальной сиалидазы в нейронах, на горизонте может появиться новая форма терапии, по существу излечивающая болезнь. [3] Метаболические методы лечения позднего начала TSD включают лечение препаратом OGT 918 ( Zavesca ). [4]
- Болезнь Гоше . Миглустат и элиглустат являются препаратами для снижения уровня субстрата при болезни Гоше, подавляя синтез глюкозилцерамида . [5]
Рекомендации
- ^ Platt FM, Neises GR, Reinkensmeier G и др. (1997). «Предотвращение лизосомного накопления у мышей Tay-Sachs, получавших N-бутилдезоксиноджиримицин». Наука . Американская академия развития наук. 276 (5311): 428–431. DOI : 10.1126 / science.276.5311.428 . PMID 9103204 .
- ^ Лахманн Р. Х., Платт Ф. М. (2001). «Субстрат-редукционная терапия нарушений накопления гликосфинголипидов». Заключение эксперта по исследуемым препаратам . Заключение экспертов по исследуемым препаратам. 10 (3): 455–66. DOI : 10.1517 / 13543784.10.3.455 . PMID 11227045 .
- ^ Igdoura SA, Mertineit C, Trasler JM, Gravel RA (1999). «Опосредованное сиалидазой истощение ганглиозида GM2 в клетках нейроглии Тея-Сакса» . Молекулярная генетика человека . Издательство Оксфордского университета. 8 (6): 1111–1116. DOI : 10.1093 / HMG / 8.6.1111 . PMID 10332044 .
- ^ Колодный EH, Neudorfer O, Gianutsos J, et al. (2004). «Болезнь Тея – Сакса с поздним началом: естественное течение и лечение с помощью OGT 918 (Zavesca [TM])» . Журнал нейрохимии . 90 (S1): 54. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.2004.02650_.x . ISSN 0022-3042 .
- ^ Россум А.В., Холсоппл М (1999). «Замена ферментов или уменьшение субстратов? Обзор вариантов лечения болезни Гоше» . Больничная аптека . Издательство Оксфордского университета. 51 (7): 553–563. DOI : 10.1310 / hpj5107-553 . PMID 27559188 .