Болезнь Тея – Сакса - это генетическое заболевание, которое приводит к разрушению нервных клеток головного и спинного мозга . [1] Наиболее распространенной формой является детская болезнь Тея – Сакса, которая проявляется в возрасте от трех до шести месяцев, когда ребенок теряет способность переворачиваться, сидеть или ползать. [1] Затем следуют судороги , потеря слуха и неспособность двигаться , причем смерть обычно наступает в возрасте от трех до пяти лет. [3] [1] Реже заболевание может возникнуть в более позднем детстве или в зрелом возрасте (в юношеском возрасте или с поздним началом). [1]Эти формы, как правило, менее тяжелые [1], но ювенильные формы обычно приводят к смерти к 15 годам [4].
Болезнь Тея – Сакса | |
---|---|
Другие названия | Ганглиозидоз GM2, дефицит гексозаминидазы A [1] |
Вишнево-красное пятно на сетчатке глаза при болезни Тея – Сакса. Центр фовеа кажется ярко-красным, потому что он окружен более белой, чем обычно, областью. | |
Специальность | Медицинская генетика |
Симптомы | Первоначально : снижение способности переворачиваться, сидеть или ползать [1] Позже : судороги , потеря слуха , неспособность двигаться [1] |
Обычное начало | От трех до шести месяцев [1] |
Продолжительность | Долгосрочный [2] |
Типы | Инфантильный, ювенильный, с поздним началом [2] |
Причины | Генетический ( аутосомно-рецессивный ) [1] |
Диагностический метод | Тестирование уровня гексозаминидазы А в крови, генетическое тестирование [2] |
Дифференциальная диагностика | Болезнь Сандхоффа , синдром Ли , нейрональные цероидные липофусцинозы [2] |
Уход | Поддерживающая терапия , психосоциальная поддержка [2] |
Прогноз | Смерть часто наступает в раннем детстве [1] |
Частота | Редко среди населения в целом [1] |
Болезнь Тея-Сакса вызвана генетической мутации в HEXA гена на хромосоме 15 , который кодирует субъединицу из гексозаминидазы фермента , известного как гексозаминидазы А. [1] Он унаследовал от родителей человека в аутосомно - рецессивные образом. [1] Мутация нарушает активность фермента, что приводит к накоплению молекулы ганглиозида GM2 внутри клеток, что приводит к токсичности. [1] Диагноз может быть подтвержден измерением уровня гексозаминидазы A в крови или генетическим тестированием . [2] Болезнь Тея – Сакса является разновидностью ганглиозидоза и сфинголипидоза GM2 . [5]
Лечение болезни Тея – Сакса носит поддерживающий характер. [2] Это может включать несколько специальностей, а также психологическую поддержку семьи. [2] Заболевание редко встречается среди населения в целом. [1] У евреев-ашкенази , французских канадцев юго-востока Квебека , амишей старого порядка в Пенсильвании и каджунов в южной Луизиане это заболевание встречается чаще. [2] [1] Приблизительно 1 из 3600 евреев-ашкенази при рождении страдает от этого заболевания. [2]
Заболевание названо в честь британского офтальмолога Варена Тея , который в 1881 году впервые описал симптоматическое красное пятно на сетчатке глаза; и американский невролог Бернард Сакс , описавший в 1887 году клеточные изменения и отмечавший повышенную заболеваемость евреев-ашкенази. [6] Носители единственного аллеля Тея – Сакса обычно нормальны. [2] Было высказано предположение, что носительство может обеспечить защиту от туберкулеза , что объясняет сохранение аллеля в определенных популяциях. [7] Исследователи рассматривают генную терапию или заместительную ферментную терапию как возможные методы лечения. [2]
Признаки и симптомы
Болезнь Тея-Сакса обычно впервые замечается у младенцев в возрасте около 6 месяцев, когда у них проявляется аномально сильная реакция на внезапные звуки или другие раздражители, известная как «реакция испуга». Также может наблюдаться вялость или ригидность мышц (гипертония). Заболевание подразделяется на несколько форм, которые различают в зависимости от возраста появления неврологических симптомов . [8] [9]
Инфантильный
Младенцы с болезнью Тея – Сакса, по-видимому, развиваются нормально в течение первых шести месяцев после рождения . Затем, когда нейроны растягиваются ганглиозидами GM2, начинается неумолимое ухудшение умственных и физических способностей. Ребенок может стать слепым , глухим , неспособным глотать , атрофированным и паралитическим . Смерть обычно наступает в возрасте до четырех лет. [8]
Несовершеннолетний
Ювенильная болезнь Тея – Сакса встречается реже, чем другие формы Тея – Сакса, и обычно первоначально наблюдается у детей в возрасте от двух до десяти лет. Люди с болезнью Тея – Сакса испытывают ухудшение когнитивных и двигательных навыков , дизартрию , дисфагию , атаксию и спастичность . [10] Смерть обычно наступает в возрасте от пяти до пятнадцати лет. [4]
Позднее начало
Редкая форма этого заболевания, известная как болезнь Тея-Сакса с поздним началом или у взрослых, обычно имеет первые симптомы в возрасте 30-40 лет. В отличие от других форм, болезнь Тея – Сакса с поздним началом обычно не приводит к летальному исходу, поскольку последствия могут перестать прогрессировать. Его часто неправильно диагностируют. Для него характерны неустойчивость походки и прогрессирующее неврологическое ухудшение. Симптомы позднего начала Тея – Сакса, которые обычно начинают проявляться в подростковом или раннем взрослом возрасте, включают трудности с речью и глотанием, неустойчивость походки, спастичность, снижение когнитивных функций и психические заболевания, особенно психоз, похожий на шизофрению . [11] Люди с поздним началом болезни Тея – Сакса могут стать постоянными пользователями инвалидных колясок в зрелом возрасте.
До 1970-х и 1980-х годов, когда стала известна молекулярная генетика болезни, ювенильные и взрослые формы болезни не всегда распознавались как варианты болезни Тея – Сакса. Постинфантильное заболевание Тэя-Сакса часто ошибочно диагностировалось как другое неврологическое расстройство, такое как атаксия Фридрейха . [12]
Генетика
Болезнь Тея – Сакса является аутосомно-рецессивным генетическим заболеванием, что означает, что, когда оба родителя являются носителями , существует 25% -ный риск рождения пораженного ребенка при каждой беременности. Пострадавший ребенок получил бы мутировавшую копию гена от каждого родителя. [8] Если один из родителей имеет это генетическое заболевание и передается ребенку, ребенок становится носителем . [13]
Tay-Sachs является результатом мутаций в гене HEXA на хромосоме 15 , который кодирует альфа-субъединицу бета-N-ацетилгексозаминидазы A , лизосомного фермента . К 2000 году в гене HEXA человека было идентифицировано более 100 различных мутаций . [14] Эти мутации включали вставки и делеции единичных оснований, мутации фазы сплайсинга , миссенс-мутации и другие более сложные паттерны. Каждая из этих мутаций изменяет белковый продукт гена (то есть фермент), иногда серьезно подавляя его функцию. [15] В последние годы популяционные исследования и анализ родословных показали, как такие мутации возникают и распространяются в небольших популяциях основателей . Первоначальное исследование было сосредоточено на нескольких таких популяциях основателей:
- Евреи-ашкенази . Вставка четырех пар оснований в экзон 11 (1278insTATC) приводит к измененной рамке считывания для гена HEXA . Эта мутация является наиболее распространенной среди еврейского населения ашкенази и приводит к детской форме болезни Тея – Сакса. [16]
- Cajuns . Та же самая мутация 1278insTATC, обнаруженная среди евреев-ашкенази, встречается у каджунского населения южной Луизианы. Исследователи проследили происхождение носителей из семей Луизианы до единственной пары основателей - неизвестных евреев - которые жили во Франции в 18 веке. [17]
- Французские канадцы . Две мутации, не связанные с мутацией ашкенази / каджун, отсутствуют во Франции, но распространены среди некоторых франко-канадских общин, проживающих на юго-востоке Квебека, и акадийцев из провинции Нью-Брансуик. Анализ родословной предполагает, что до конца 17 века мутации были редкостью. [18] [19]
В 1960-х и начале 1970-х годов, когда впервые стала известна биохимическая основа болезни Тея – Сакса, не было напрямую секвенировано мутаций генетических заболеваний. Исследователи той эпохи еще не знали, насколько распространены полиморфизмы . «Гипотеза еврейского торговца мехом», подразумевающая, что одна мутация должна распространиться от одной популяции к другой, отражала знания того времени. [20] Последующие исследования, однако, доказали, что большое количество различных мутаций HEXA может вызывать заболевание. Поскольку Tay-Sachs был одним из первых генетических заболеваний, на которые был возможен широкий генетический скрининг, это одно из первых генетических заболеваний, при котором была продемонстрирована преобладание сложной гетерозиготности . [21]
Сложная гетерозиготность в конечном итоге объясняет изменчивость заболевания, включая формы с поздним началом. Заболевание потенциально может быть результатом наследования двух неродственных мутаций в гене HEXA , по одной от каждого родителя. Классический инфантильный результаты болезни Тея-Сакса , когда ребенок унаследовал мутации от обоих родителей , которые полностью остановить биодеградации из ганглиозидов . Формы с поздним началом возникают из-за разнообразной базы мутаций - люди с болезнью Тея-Сакса технически могут быть гетерозиготами с двумя разными мутациями HEXA, которые инактивируют, изменяют или ингибируют активность фермента. Когда у пациента есть хотя бы одна копия HEXA, которая все еще обеспечивает определенный уровень активности гексозаминидазы A, возникает более поздняя форма заболевания. Когда заболевание возникает из-за двух несвязанных мутаций, пациент считается сложной гетерозиготой. [22]
Гетерозиготные носители (люди, унаследовавшие один мутантный аллель) проявляют аномальную ферментативную активность, но не проявляют никаких симптомов заболевания. Это явление называется доминированием; Биохимическая причина преобладания аллелей дикого типа над нефункциональными мутантными аллелями при врожденных нарушениях метаболизма проистекает из того, как функционируют ферменты . Ферменты - это белковые катализаторы химических реакций; в качестве катализаторов они ускоряют реакции, не расходясь в процессе, поэтому для проведения реакции требуются лишь небольшие количества фермента. У кого-то, гомозиготного по нефункциональной мутации в гене, кодирующем фермент, ферментативная активность незначительна или отсутствует, поэтому он проявляет аномальный фенотип . Гетерозигота (гетерозиготная особь) имеет по крайней мере половину нормального уровня активности фермента из-за экспрессии аллеля дикого типа. Этого уровня обычно достаточно, чтобы обеспечить нормальное функционирование и, таким образом, предотвратить проявление фенотипа. [23]
Патофизиология
Болезнь Тея-Сакса вызвана недостаточной активностью фермента гексозаминидазы А . Гексозаминидаза А - жизненно важный гидролитический фермент , обнаруженный в лизосомах , который расщепляет сфинголипиды . Когда гексозаминидаза А больше не функционирует должным образом, липиды накапливаются в головном мозге и мешают нормальным биологическим процессам. Гексозаминидаза А специфически расщепляет производные жирных кислот , называемые ганглиозидами; они производятся и быстро разлагаются в раннем детстве по мере развития мозга. Пациенты с Tay-Sachs и носители Tay-Sachs могут быть идентифицированы с помощью простого анализа крови, который измеряет активность гексозаминидазы A. [8]
Для гидролиза GM2-ганглиозида необходимы три белка. Две из них являются субъединицами гексозаминидазы А; третий - это небольшой транспортный белок гликолипидов, белок-активатор GM2 ( GM2A ), который действует как субстрат-специфический кофактор для фермента. Дефицит в любой из этих белков приводит к хранению ганглиозидов, в первую очередь в лизосомах из нейронов . Болезнь Тея – Сакса (наряду с AB-вариантом GM2-ганглиозидозом и болезнью Сандхоффа ) возникает из-за того, что мутация, унаследованная от обоих родителей, дезактивирует или подавляет этот процесс. Большинство мутаций Tay – Sachs, вероятно, не затрагивают напрямую функциональные элементы белка (например, активный центр ). Вместо этого они вызывают неправильное сворачивание (нарушающая функция) или блокируют внутриклеточный транспорт. [24]
Диагностика
У пациентов с клиническим подозрением на болезнь Тея – Сакса с любым возрастом начала первоначальное тестирование включает ферментный анализ для измерения активности гексозаминидазы в сыворотке , фибробластах или лейкоцитах . Общая активность фермента гексозаминидазы снижается у пациентов с Tay-Sachs, как и процентное содержание гексозаминидазы A. После подтверждения снижения активности фермента у человека можно проводить молекулярный анализ. [25] У всех пациентов с младенческим началом болезни Тея – Сакса на сетчатке имеется «вишнево-красное» пятно , которое врач может легко увидеть с помощью офтальмоскопа . [8] [26] Это красное пятно представляет собой область сетчатки, которая кажется красной из-за ганглиозидов в окружающих ганглиозных клетках сетчатки. Хориоидеи циркуляция показывает через «красный» в этом ямки регионе , где все ганглиозные клетки сетчатки выталкиваются в сторону , чтобы увеличить остроту зрения . Таким образом, это вишнево-красное пятно - единственная нормальная часть сетчатки; он проявляется в отличие от остальной части сетчатки. Микроскопический анализ нейронов сетчатки показывает, что они растянуты из-за избыточного накопления ганглиозидов. [27] В отличие от других болезней накопления лизосомальных (например, болезнь Гоше , Ниманна-Пика болезнь и синдром сандхоффа ), гепатомегалия (печень и селезенка увеличение) не рассматривается в Тея-Сакса. [28]
Профилактика
Для предотвращения или снижения заболеваемости Тай-Сакса использовались три основных подхода:
- Пренатальная диагностика . Если оба родителя определены как носители, пренатальное генетическое тестирование может определить, унаследовал ли плод дефектную копию гена от обоих родителей. [29] Взятие пробы ворсин хориона (CVS), наиболее распространенная форма пренатальной диагностики, может выполняться на сроке от 10 до 14 недель беременности . Амниоцентез обычно проводят на сроке 15–18 недель. Риск выкидыша при этих процедурах составляет не более 1%. [30] [31]
- Преимплантационная генетическая диагностика . Получив яйцеклетки матери для экстракорпорального оплодотворения , можно проверить эмбрион на наличие заболевания до имплантации. Затем отбираются здоровые эмбрионы и переносятся в утробу матери, а нездоровые эмбрионы выбрасываются. Помимо болезни Тея – Сакса, преимплантационная генетическая диагностика использовалась для предотвращения муковисцидоза и серповидно-клеточной анемии среди других генетических заболеваний. [32]
- Выбор партнера. В ортодоксальных еврейских кругах организация Дор Ешорим проводит анонимную программу скрининга, чтобы носители Тея-Сакса и других генетических заболеваний могли избежать брака друг с другом. [33]
Управление
По состоянию на 2010 г. не существовало лечения, которое могло бы устранить причину болезни Тея – Сакса или замедлить ее прогрессирование; люди получают поддерживающую терапию для облегчения симптомов и продления жизни за счет снижения вероятности заражения инфекциями. [34] Младенцам дают зонд для кормления, когда они больше не могут глотать. [35] При позднем начале болезни Тея-Сакса лекарства (например, литий от депрессии) иногда могут контролировать психиатрические симптомы и судороги, хотя некоторые лекарства (например, трициклические антидепрессанты , фенотиазины , галоперидол и рисперидон ) связаны со значительными побочными эффектами. [22] [36]
Итоги
По состоянию на 2010 год, даже при самом лучшем уходе, дети с инфантильной болезнью Тея – Сакса обычно умирают к 4 годам. Дети с ювенильной формой, вероятно, умрут в возрасте 5–15 лет, а дети с взрослой формой, вероятно, не умрут. подвержен влиянию. [34]
Эпидемиология
Евреи-ашкенази часто страдают от болезни Тея – Сакса и других болезней накопления липидов. В Соединенных Штатах от 1 из 27 до 1 из 30 евреев-ашкенази являются рецессивными носителями. Болезнь частота составляет около 1 в каждой 3500 новорожденных среди ашкеназов. [37] Французские канадцы и община каджун в Луизиане имеют сходство с евреями ашкенази. У американцев ирландского происхождения 1 шанс из 50 стать носителем. [38] В общей популяции частота носителей в качестве гетерозигот составляет примерно 1 из 300. [9] Заболеваемость составляет примерно 1 из 320 000 новорожденных в общей популяции в Соединенных Штатах. [39]
Было предложено три основных класса теорий для объяснения высокой частоты носителей Тай-Сакса в еврейском населении ашкенази:
- Преимущество гетерозиготы . [40] Применительно к конкретному аллелю эта теория утверждает, что носители мутации обладают избирательным преимуществом, возможно, в определенной среде. [41]
- Репродуктивная компенсация . Родители, потерявшие ребенка из-за болезни, обычно «компенсируют» потерю, заводя дополнительных детей. Это явление может поддерживать и, возможно, даже увеличивать заболеваемость аутосомно-рецессивным заболеванием. [42]
- Эффект основателя . Эта гипотеза утверждает, что высокая частота хромосом 1278insTATC [41] является результатом повышенной частоты аллелей [40], которая случайно существовала в популяции ранних основателей. [41]
Болезнь Тея – Сакса была одним из первых генетических заболеваний, эпидемиология которого была изучена с использованием молекулярных данных. Исследования мутаций Тея – Сакса с использованием новых молекулярных методов, таких как неравновесное сцепление и анализ слияния , привели к появлению консенсуса среди исследователей, поддерживающих теорию эффекта основателя. [41] [43] [44]
История
Варен Тай и Бернард Сакс были двумя врачами. Они описали прогрессирование заболевания и предоставили критерии дифференциальной диагностики, позволяющие отличить его от других неврологических расстройств с аналогичными симптомами.
И Тай, и Сакс сообщили о своих первых случаях заболевания среди еврейских семей ашкенази. Тай сообщил о своих наблюдениях в 1881 году в первом томе трудов Британского офтальмологического общества, одним из основателей которого он был. [45] К 1884 году он видел три случая в одной семье. Спустя годы американский невролог Бернард Сакс сообщил о подобных результатах, когда сообщил другим членам Нью-Йоркского неврологического общества о случае «задержки развития мозга». [46] [47]
Сакс, который признал, что болезнь имеет семейную основу, предложил назвать болезнь амавротическим семейным идиотизмом . Однако его генетическая основа все еще была плохо изучена. Хотя Грегор Мендель опубликовал свою статью о генетике гороха в 1865 году, статья Менделя была в значительной степени забыта более чем на одно поколение - и не открывалась заново другими учеными до 1899 года. Таким образом, Менделирующая модель для объяснения Тай-Сакса была недоступна для ученых и врачей. времени. Первое издание Еврейской энциклопедии , опубликованное в 12 томах между 1901 и 1906 годами, описывало то, что тогда было известно об этой болезни: [48]
Любопытно, что амавротический семейный идиотизм, редкое и смертельное заболевание детей, встречается в основном среди евреев. Наибольшее количество случаев зарегистрировано в Соединенных Штатах - более тридцати. Сначала считалось, что это исключительно еврейская болезнь, потому что большинство случаев, о которых поначалу сообщалось, приходилось на русских и польских евреев; но в последнее время были зарегистрированы случаи заболевания среди детей нееврейского происхождения. Основные характеристики болезни - прогрессирующее умственное и физическое ослабление; слабость и паралич всех конечностей; и маразм, связанный с симметричными изменениями желтого пятна. При расследовании зарегистрированных случаев они обнаружили, что ни кровное родство, ни сифилитические, алкогольные или нервные предшественники в семейном анамнезе не являются факторами этиологии заболевания. Никаких профилактических мер еще не найдено, и никакое лечение не принесло пользы, все случаи закончились смертельным исходом.
Пик иммиграции евреев в США пришелся на период 1880–1924 годов, когда иммигранты прибывали из России и стран Восточной Европы ; Это также был период нативизма (враждебности к иммигрантам) в Соединенных Штатах. Противники иммиграции часто сомневались, могут ли иммигранты из южной и восточной Европы ассимилироваться в американское общество. Сообщения о болезни Тея – Сакса способствовали восприятию среди нативистов того, что евреи были низшей расой. [47]
В 1969 году Синтаро Окада и Джон С. О'Брайен показали, что болезнь Тея – Сакса вызывается дефектом фермента; они также доказали, что пациенты Tay-Sachs могут быть диагностированы с помощью анализа активности гексозаминидазы A. [49] Дальнейшее развитие ферментных анализов продемонстрировало, что уровни гексозаминидаз A и B могут быть измерены у пациентов и носителей, что позволяет надежно обнаруживать гетерозиготы. В начале 1970-х исследователи разработали протоколы тестирования новорожденных, скрининга носителей и пренатальной диагностики. [33] [50] К концу 1979 года исследователи идентифицировали три варианта формы ганглиозидоза GM2 , включая болезнь Сандхоффа и вариант AB GM2-ганглиозидоза, что объясняет ложноотрицательные результаты при тестировании на носительство. [51]
Общество и культура
С тех пор, как в 1971 году началось тестирование носителя для Тай-Сакса, миллионы евреев-ашкенази были проверены как носители. Еврейские общины поддержали идею генетического скрининга с 1970-х годов. Успех в лечении болезни Тея – Сакса привел к тому, что Израиль стал первой страной, предлагающей бесплатный генетический скрининг и консультирование для всех пар, и открыл дискуссии о надлежащем объеме генетического тестирования для других заболеваний в Израиле. [52]
Поскольку болезнь Тея-Сакса была одним из первых аутосомно-рецессивных генетических заболеваний, для которого был проведен тест на фермент (до методов тестирования полимеразной цепной реакции ), она интенсивно изучалась в качестве модели для всех таких заболеваний, и исследователи искали доказательства наличия селективный процесс . Продолжается спор о том, обладают ли гетерозиготы (носители) избирательным преимуществом. Наличие четырех различных лизосомных нарушений накопления у еврейского населения ашкенази предполагает прошлое избирательное преимущество гетерозиготных носителей этих состояний » [43].
Это противоречие среди исследователей отразило три дискуссии среди генетиков в целом:
- Доминирование против чрезмерного доминирования . В прикладной генетике (селекционной и сельскохозяйственной селекции) эта полемика отразила многовековые дискуссии о том, является ли доминирование или сверхдоминирование лучшим объяснением гетерозиса (силы гибрида).
- Классический / баланс полемика . Классическая гипотеза генетической изменчивости, часто ассоциируемая с Германом Мюллером , утверждает, что большинство генов относятся к нормальному дикому типу и что большинство людей гомозиготны по этому дикому типу, в то время как большая часть отбора - это очищающий отбор, который действует для устранения вредных аллелей. Гипотеза балансировки, часто ассоциируемая с Феодосием Добжанским , утверждает, что гетерозиготность будет обычным явлением в локусах, и что она часто отражает либо направленный отбор, либо балансирующий отбор .
- Селекционеры против нейтралистов . В теоретической популяционной генетике, селекционеры подчеркивают примат естественного отбора как детерминант развития и изменений в популяции, в то время как нейтралисты благоприятствуют форму Мота Кимура «s нейтральной теории молекулярной эволюции, в которой подчеркивается роль генетического дрейфа . [53]
Направления исследований
Заместительная ферментная терапия
Методы заместительной ферментной терапии были исследованы при лизосомных нарушениях накопления и потенциально могут быть использованы также для лечения Тея – Сакса. Цель состоит в том, чтобы заменить нефункциональный фермент, процесс похож на инъекции инсулина при диабете . Однако в предыдущих исследованиях считалось , что сам фермент HEXA слишком велик для того, чтобы проходить через специализированный клеточный слой в кровеносных сосудах, который формирует гематоэнцефалический барьер у людей.
Исследователи также пытались напрямую ввести дефицитный фермент гексозаминидазу А в спинномозговую жидкость (CSF), которая омывает мозг. Однако внутримозговые нейроны, по-видимому, не могут эффективно поглощать эту физически большую молекулу, даже если она находится непосредственно рядом с ними. Следовательно, такой подход к лечению болезни Тея – Сакса также пока что неэффективен. [54]
Модель овцы иакова
Болезнь Тея – Сакса существует у овец Иакова . [55] Биохимический механизм этого заболевания у овец Джейкоб практически идентичен таковому у людей, где снижение активности гексозаминидазы А приводит к увеличению концентрации ганглиозида GM2 у пораженного животного. [56] Секвенирование кДНК гена HEXA пораженной овцы Jacobs выявило такое же количество нуклеотидов и экзонов, как в гене HEXA человека, и 86% идентичности нуклеотидных последовательностей . [55] Миссенс-мутация (G444R) [57] была обнаружена в кДНК HEXA пораженной овцы. Эта мутация представляет собой изменение одного нуклеотида в конце экзона 11, приводящее к делеции этого экзона (перед трансляцией) посредством сплайсинга . Модель Тея – Сакса, представленная овцами Джейкоба, является первой, которая предлагает многообещающие средства для клинических испытаний генной терапии , которые могут оказаться полезными для лечения заболеваний у людей. [55]
Субстрат-редукционная терапия
Другие исследуемые экспериментальные методы включают терапию восстановления субстрата , которая пытается использовать альтернативные ферменты для увеличения катаболизма ганглиозидов GM2 в головном мозге до точки, при которой остаточная деградационная активность достаточна для предотвращения накопления субстрата. [58] [59] Один эксперимент продемонстрировал, что использование фермента сиалидазы позволяет эффективно обходить генетический дефект, и, как следствие, ганглиозиды GM2 метаболизируются, так что их уровни становятся практически несущественными. Если можно будет разработать безопасное фармакологическое лечение, которое увеличивает экспрессию лизосомальной сиалидазы в нейронах без какой-либо другой токсичности, то эта новая форма терапии может по существу вылечить болезнь. [60]
В другом исследуемом метаболическом лечении болезни Тея – Сакса используется миглустат . [61] Этот препарат является обратимым ингибитором фермента глюкозилцерамидсинтазы , который катализирует первый этап синтеза гликосфинголипидов на основе глюкозы, таких как ганглиозид GM2. [62]
Повышение активности β-гексозаминидазы А
Поскольку болезнь Тея – Сакса представляет собой дефицит β-гексозаминидазы А, ухудшение состояния больных можно замедлить или остановить с помощью вещества, повышающего его активность. Однако, поскольку при детской болезни Тея – Сакса β-гексозаминидаза А отсутствует, лечение будет неэффективным, но для людей, страдающих болезнью Тея – Сакса с поздним началом, присутствует β-гексозаминидаза А, поэтому лечение может быть эффективным. Было показано, что препарат пириметамин увеличивает активность β-гексозаминидазы A. [63] Однако повышенные уровни β-гексозаминидазы A по-прежнему намного ниже желаемых «10% нормального HEXA», выше которого фенотипические симптомы начинают проявляться. пропадать. [63]
Пересадка пуповинной крови
Это высокоинвазивная процедура, которая включает в себя разрушение системы крови пациента с помощью химиотерапии и введение пуповинной крови . Из пяти человек, получивших лечение по состоянию на 2008 год, двое остались живы через пять лет, и у них все еще было много проблем со здоровьем. [64]
Критики указывают на суровый характер процедуры - и на то, что она не одобрена. Другие важные проблемы связаны с трудностью преодоления гематоэнцефалического барьера , а также с большими расходами, поскольку каждая единица пуповинной крови стоит 25 000 долларов, а взрослым реципиентам требуется много единиц. [65]
Рекомендации
- ^ Б с д е е г ч я J к л м п о р д «болезнь Тея-Сакса» . Домашний справочник по генетике . Октябрь 2012. Архивировано 13 мая 2017 года . Проверено 29 мая 2017 года .
- ^ Б с д е е г ч я J K L «Болезнь Тея Сакса» . NORD (Национальная организация по редким заболеваниям) . 2017. Архивировано 20 февраля 2017 года . Проверено 29 мая 2017 года .
- ^ https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/tay-sachs-disease/symptoms-causes/syc-20378190
- ^ а б Куррек, Йенс; Стейн, Сай Аарон (2016). Молекулярная медицина: введение . Джон Вили и сыновья. п. 71. ISBN 978-3-527-33189-5.
- ^ Маринетти, GV (2012). Нарушения липидного обмена . Springer Science & Business Media. п. 205. ISBN 9781461595649. Архивировано 5 ноября 2017 года.
- ^ Уокер, Джули (2007). Болезнь Тея – Сакса . Издательская группа Rosen. п. 53 . ISBN 9781404206977.
- ^ Фогель, Фридрих; Мотульский, Арно Г. (2013). Генетика человека Фогеля и Мотульского: проблемы и подходы (3-е изд.). Springer Science & Business Media. п. 578. ISBN 9783662033562. Архивировано 5 ноября 2017 года.
- ^ а б в г д "Информационная страница о болезни Тея – Сакса" . Национальный институт неврологических расстройств и инсульта . 14 февраля 2007 года Архивировано из оригинала 27 ноября 2011 года . Проверено 10 мая 2007 года .
- ^ а б МакКусик, Виктор А; Хамош, Ада. «Интернет-менделевское наследование в человеке» . Национальные институты здравоохранения США. Архивировано 4 января 2016 года . Проверено 24 апреля 2009 года .
- ^ Specola N, Vanier MT, Goutières F, Mikol J, Aicardi J (1 января 1990 г.). «Ювенильные и хронические формы ганглиозидоза GM2: клиническая и ферментативная гетерогенность». Неврология . 40 (1): 145–150. DOI : 10,1212 / wnl.40.1.145 . PMID 2136940 . S2CID 19301606 .
- ^ Роузбуш П.И., Маккуин Г.М., Кларк Дж. Т., Каллахан Дж. В., Страсберг П.М., Мазурек М.Ф. (1995). «Поздняя болезнь Тея – Сакса, проявляющаяся как кататоническая шизофрения: проблемы диагностики и лечения». Журнал клинической психиатрии . 56 (8): 347–53. PMID 7635850 .
- ^ Виллнер Дж. П., Грабовски Г. А., Гордон Р. Э., Бендер А. Н., Десник Р. Дж. (Июль 1981 г.). «Хронический ганглиозидоз GM2, маскирующийся под атипичную атаксию Фридрейха: клинические, морфологические и биохимические исследования девяти случаев». Неврология . 31 (7): 787–98. DOI : 10,1212 / wnl.31.7.787 . PMID 6454083 . S2CID 27305940 .
- ^ https://www.healthline.com/health/tay-sachs-disease
- ^ Кабак М.М. (декабрь 2000 г.). «Популяционный генетический скрининг для репродуктивного консультирования: модель болезни Тея – Сакса». Европейский журнал педиатрии . 159 (Дополнение 3): S192 – S195. DOI : 10.1007 / PL00014401 . ISSN 1432-1076 . PMID 11216898 . S2CID 5808156 .
- ^ Myerowitz R (1997). «Болезненные мутации Тея-Сакса и нейтральный полиморфизм в гене Hex A». Мутация человека . 9 (3): 195–208. DOI : 10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1997) 9: 3 <195 :: AID-HUMU1> 3.0.CO; 2-7 . PMID 9090523 .
- ^ Мейровиц Р., Костиган ФК (15 декабря 1988 года). «Главный недостаток евреев-ашкенази с болезнью Тея-Сакса - это вставка в ген альфа-цепи бета-гексозаминидазы» . Журнал биологической химии . 263 (35): 18587–18589. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 37323-X . PMID 2848800 . Архивировано 17 апреля 2014 года.
- ^ Макдауэлл Г.А., Мулес Е.Н., Фабахер П., Шапира Е., Блитцер М.Г. (1992). «Наличие двух различных мутаций детской болезни Тея – Сакса в популяции каджунцев» . Американский журнал генетики человека . 51 (5): 1071–1077. PMC 1682822 . PMID 1307230 .
- ^ Китс Б.Дж., Элстон Р.К., Андерманн Э. (1987). «Породный дискриминантный анализ двух французско-канадских семей Тай-Саксов». Генетическая эпидемиология . 4 (2): 77–85. DOI : 10.1002 / gepi.1370040203 . PMID 2953646 . S2CID 23770703 .
- ^ Де Бракелеер М., Хехтман П., Андерманн Э., Каплан Ф. (апрель 1992 г.). «Французско-канадская делеционная мутация болезни Тея – Сакса: идентификация вероятных основателей». Генетика человека . 89 (1): 83–87. DOI : 10.1007 / BF00207048 . PMID 1577470 . S2CID 19278804 .
- ^ Фрайкор, Арлин Л. (1977). «Болезнь Тая-Сакса: генетический дрейф среди евреев-ашкенази». Социальная биология . 24 (2): 117–34. DOI : 10.1080 / 19485565.1977.9988272 . PMID 897699 .
- ^ Оно K, Suzuki K (5 декабря 1988 г.). «Множественные аномальные мРНК альфа-цепи бета-гексозаминидазы у сложного гетерозиготного еврейского пациента-ашкенази с болезнью Тея – Сакса» (PDF) . Журнал биологической химии . 263 (34): 18563–7. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (19) 81396-0 . PMID 2973464 . Архивировано 26 сентября 2007 года (PDF) . Проверено 11 мая 2007 года .
- ^ а б Кабак М.М., Десник Р.Дж. (2011). «Дефицит гексозаминидазы А» . В Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Bird TD, Dolan CR, Fong CT, Smith RJ, Stephens K (ред.). GeneReviews [Интернет] . Сиэтл, Вашингтон, США: Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID 20301397 . Архивировано 16 января 2014 года.
- ^ Корф, Брюс Р. (2000). Генетика человека: проблемно-ориентированный подход (2-е изд.). Вили-Блэквелл. С. 11–12. ISBN 978-0-632-04425-2.
- ^ Махуран DJ (1999). «Биохимические последствия мутаций, вызывающих ганглиозидозы GM2». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни . 1455 (2–3): 105–138. DOI : 10.1016 / S0925-4439 (99) 00074-5 . PMID 10571007 .
- ^ Hechtman P, Kaplan F (1993). «Скрининг и диагностика болезни Тея – Сакса: развивающиеся технологии». ДНК и клеточная биология . 12 (8): 651–665. DOI : 10.1089 / dna.1993.12.651 . PMID 8397824 .
- ^ Tittarelli R, Giagheddu M, Spadetta V (июль 1966 г.). «Типичная офтальмоскопическая картина« вишнево-красного пятна »у взрослого с миоклоническим синдромом» . Британский журнал офтальмологии . 50 (7): 414–420. DOI : 10.1136 / bjo.50.7.414 . PMC 506244 . PMID 5947589 .
- ^ Арагао Р. Э., Рамос Р. М., Перейра Ф. Б., Безерра А. Ф., Фернандес Д. Н. (июль – август 2009 г.). « « Вишневое красное пятно »у пациента с болезнью Тея – Сакса: клинический случай» . Arq Bras Oftalmol . 72 (4): 537–9. DOI : 10.1590 / S0004-27492009000400019 . PMID 19820796 .
- ^ Сешадри Р., Кристофер Р., Арвинда HR (2011). «Обучение NeuroImages: МРТ при детской болезни Сандхоффа» . Неврология . 77 (5): e34. DOI : 10.1212 / WNL.0b013e318227b215 . PMID 21810694 .
- ^ Столлер Д. (1997). «Пренатальный генетический скрининг: загадка селективного аборта». Журнал права и здоровья . 12 (1): 121–140. PMID 10182027 .
- ^ «Взятие пробы ворсинок хориона и амниоцентез: рекомендации по пренатальному консультированию» . США, Центр по контролю за заболеваниями. Архивировано 14 июля 2009 года . Проверено 18 июня 2009 года .
- ^ Бодурта Дж., Штраус Дж. Ф. (2012). «Геномика и перинатальный уход» . N. Engl. J. Med . 366 (1): 64–73. DOI : 10.1056 / NEJMra1105043 . PMC 4877696 . PMID 22216843 .
- ^ Марик, Джей Джей (13 апреля 2005 г.). «Преимплантационная генетическая диагностика» . eMedicine.com. Архивировано 31 января 2009 года . Проверено 10 мая 2007 года .
- ^ а б Экштейн, Дж; Каценштейн, Х (2001). «История Дор Йешорима: скрининг носителей болезни Тея – Сакса на уровне общины». Болезнь Тея – Сакса . Успехи в генетике . 44 . С. 297–310. DOI : 10.1016 / S0065-2660 (01) 44087-9 . ISBN 978-0-12-017644-1. PMID 11596991 .
- ^ а б Колайанни А., Чандрасекхаран С., Кук-Диган Р. (2010). «Влияние патентов на гены и лицензирования на доступ к генетическому тестированию и скринингу носителей для болезни Тея – Сакса и Канавана» . Генетика в медицине . 12 (4 доп.): S5 – S14. DOI : 10.1097 / GIM.0b013e3181d5a669 . PMC 3042321 . PMID 20393311 .
- ^ Eeg-Olofsson L, Kristensson K, Sourander P, Svennerholm L (1966). «Болезнь Тея – Сакса. Генерализованное нарушение обмена веществ». Acta Paediatrica Scandinavica . 55 (6): 546–62. DOI : 10.1111 / j.1651-2227.1966.tb15254.x . PMID 5972561 . S2CID 86246245 .
- ^ Шапиро Б.Э., Хаттерс-Фридман С., Фернандес-Филхо Дж.А., Энтони К., Натович М.Р. (12 сентября 2006 г.). «Поздняя болезнь Тея – Сакса: побочные эффекты лекарств и последствия для лечения» . Неврология . 67 (5): 875–877. DOI : 10.1212 / 01.wnl.0000233847.72349.b6 . PMID 16966555 . S2CID 37096876 .
- ^ Розенберг Р., Перейра Лда В. (2001). «Частота мутаций, вызываемых болезнью Тея – Сакса в бразильском еврейском населении, оправдывает программу скрининга носителей» . Медицинский журнал Сан-Паулу [Revista paulista de medicina] . 119 (4): 146–149. DOI : 10.1590 / s1516-31802001000400007 . PMID 11500789 .
- ^ «1000 нью-йоркских ирландцев должны пройти тестирование на ген болезни Тея Сакса» . Ирландский Центральный . Дата обращения 13 февраля 2020 .
- ^ GM2 Gangliosidoses - Introduction And Epidemiology Архивировано 20 апреля 2012 г. в Wayback Machine в Medscape. Автор: Дэвид Х. Тегай. Обновлено: 9 марта 2012 г.
- ^ а б Чакраварти А., Чакраборти Р. (1978). «Повышенная частота болезни Тея – Сакса среди евреев-ашкеназов маловероятна только из-за генетического дрейфа» . Американский журнал генетики человека . 30 (3): 256–261. PMC 1685578 . PMID 677122 .
- ^ а б в г Фриш А., Коломбо Р., Михайловский Е., Карпати М., Гольдман Б., Пелег Л. (март 2004 г.). «Происхождение и распространение мутации 1278insTATC, вызывающей болезнь Тея – Сакса у евреев ашкенази: генетический дрейф как надежная и экономная гипотеза». Генетика человека . 114 (4): 366–376. DOI : 10.1007 / s00439-003-1072-8 . PMID 14727180 . S2CID 10768286 .
- ^ Koeslag JH, Schach SR (1984). «Болезнь Тея – Сакса и роль репродуктивной компенсации в поддержании этнических различий в частоте аутосомно-рецессивных заболеваний». Анналы генетики человека . 48 (3): 275–281. DOI : 10.1111 / j.1469-1809.1984.tb01025.x . PMID 6465844 . S2CID 23470984 .
- ^ а б Риш Н, Тан Х, Каценштейн Х, Экштейн Дж (2003). «Географическое распределение болезнетворных мутаций в еврейском населении ашкенази поддерживает генетический дрейф при отборе» . Американский журнал генетики человека . 72 (4): 812–822. DOI : 10.1086 / 373882 . PMC 1180346 . PMID 12612865 .
- ^ Слаткин М (2004). «Популяционно-генетический тест основателя эффектов и последствий для болезней евреев ашкенази» . Американский журнал генетики человека . 75 (2): 282–293. DOI : 10.1086 / 423146 . PMC 1216062 . PMID 15208782 .
- ^ Тай, Варен (1881). «Симметричные изменения в области желтого пятна в каждом глазу младенца». Труды офтальмологического общества . 1 : 55–57.
- ^ Сакс, Бернар (1887). «О задержке церебрального развития с особым акцентом на корковую патологию». Журнал нервных и психических заболеваний . 14 (9): 541–554. DOI : 10.1097 / 00005053-188714090-00001 . hdl : 10192/32703 .
- ^ а б Рейтер, Шелли Зи (лето 2006 г.). «Истинный еврейский тип: расовая идеология и антииммиграционный подход в ранних медицинских работах о болезни Тея – Сакса». Канадский журнал социологии . 31 (3): 291–323. DOI : 10,1353 / cjs.2006.0061 . S2CID 143784985 .
- ^ «Амавротический идиотизм» . Еврейская энциклопедия . Нью-Йорк: Фанк и Вагналлс. 1901–1906 гг. Архивировано 3 марта 2012 года . Проверено 7 марта 2009 года .
- ^ Окада С., О'Брайен Дж. С. (1969). «Болезнь Тея – Сакса: общее отсутствие компонента бета-DN-ацетилгексозаминидазы». Наука . 165 (3894): 698–700. Bibcode : 1969Sci ... 165..698O . DOI : 10.1126 / science.165.3894.698 . PMID 5793973 . S2CID 8473726 .
- ^ О'Брайен Дж. С., Окада С., Чен А., Филлеруп Д. Л. (1970). «Болезнь Тея – Сакса: обнаружение гетерозигот и гомозигот с помощью анализа гексаминидазы сыворотки». Медицинский журнал Новой Англии . 283 (1): 15–20. DOI : 10.1056 / NEJM197007022830104 . PMID 4986776 .
- ^ О'Брайен, Джон S (1983). «Ганглиозидозы». В Стэнбери, JB; и другие. (ред.). Метаболическая основа наследственного заболевания . Нью-Йорк: Макгроу Хилл. С. 945–969.
- ^ Саги М (1998). «Этические аспекты генетического скрининга в Израиле». Наука в контексте . 11 (3–4): 419–429. DOI : 10.1017 / s0269889700003112 . PMID 15168671 .
- ^ Кимура, Мотоо (1983). Нейтральная теория молекулярной эволюции . Кембридж: Издательство Кембриджского университета. ISBN 978-0-521-23109-1.
- ^ Мацуока К., Тамура Т., Цудзи Д., Додзоно Й., Китакадзе К., Оно К., Сайто С., Сакураба Х., Ито К. (14 октября 2011 г.). «Терапевтический потенциал внутрицеребровентрикулярной замены модифицированной человеческой β-гексозаминидазы B для ганглиозидоза GM2» . Молекулярная терапия . 19 (6): 1017–1024. DOI : 10.1038 / mt.2011.27 . PMC 3129794 . PMID 21487393 . Архивировано 21 августа 2014 года.
- ^ а б в Торрес П.А., Зенг Б.Дж., Портер Б.Ф., Алрой Дж., Хорак Ф., Хорак Дж., Колодный Э.Х. (2010). «Болезнь Тея – Сакса у овец Иакова». Молекулярная генетика и метаболизм . 101 (4): 357–363. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2010.08.006 . ISSN 1096-7192 . PMID 20817517 .
- ^ Портер Б.Ф., Льюис BC, Эдвардс Дж.Ф., Алрой Дж., Зенг Б.Дж., Торрес П.А., Бретцлафф К.Н., Колодный Э.Х. (2011). «Патология ганглиозидоза GM2 у овец Иакова». Ветеринарная патология . 48 (3): 807–813. DOI : 10.1177 / 0300985810388522 . ISSN 0300-9858 . PMID 21123862 . S2CID 6106101 .
- ^ Колодный Э, Горак Ф, Горак Дж (2011). «Овцеводы Джейкоба находят больше носителей Тея – Сакса» . Информационный бюллетень ALBC . Архивировано 20 марта 2012 года . Проверено 5 мая 2011 года .
- ^ Platt FM, Neises GR, Reinkensmeier G, Townsend MJ, Perry VH, Proia RL, Winchester B, Dwek RA, Butters TD (1997). «Предотвращение лизосомного накопления у мышей Tay-Sachs, получавших N-бутилдезоксиноджиримицин». Наука . 276 (5311): 428–431. DOI : 10.1126 / science.276.5311.428 . PMID 9103204 .
- ^ Лахманн Р. Х., Платт Ф. М. (2001). «Субстрат-редукционная терапия нарушений накопления гликосфинголипидов». Заключение эксперта по исследуемым препаратам . 10 (3): 455–466. DOI : 10.1517 / 13543784.10.3.455 . PMID 11227045 . S2CID 5625586 .
- ^ Igdoura SA, Mertineit C, Trasler JM, Gravel RA (1999). «Опосредованное сиалидазой истощение ганглиозида GM2 в клетках нейроглии Тея-Сакса» . Молекулярная генетика человека . 8 (6): 1111–1116. DOI : 10.1093 / HMG / 8.6.1111 . PMID 10332044 .
- ^ «Фармакокинетика, безопасность и переносимость препарата Zavesca (миглустат) у пациентов с ганглиозидозом в младенческом возрасте: однократные и устойчивые пероральные дозы» . 5 мая 2008. Архивировано 13 февраля 2012 года . Проверено 10 апреля 2012 года .
- ^ Колодный Э. Х., Нойдорфер О., Джанутсос Дж., Зарофф К., Барнетт Н., Зенг Б. Дж., Рагхаван С., Торрес П., Пасторес Г. М. (2004). «Болезнь Тея – Сакса с поздним началом: естественное течение и лечение с помощью OGT 918 (Zavesca ™)» . Журнал нейрохимии . 90 (S1): 54–55. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.2004.02650_.x . ISSN 0022-3042 . S2CID 221872176 .
- ^ а б Ошер Э., Фаттал-Валевски А., Саги Л., Уршанский Н., Амир-Леви Ю., Кацбург С., Пелег Л., Лерман-Саги Т., Зимран А., Эльштейн Д., Навон Р., Стерн Н., Валевски А. (март 2011 г.). «Пириметамин увеличивает активность β-гексозаминидазы А у пациентов с поздним началом по Тай Саксу». Мол. Genet. Метаб . 102 (3): 356–63. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2010.11.163 . PMID 21185210 .
- ^ Прасад, Винод К .; Мендизабал, Адам; Parikh, Suhag H .; Сабольч, Пол; Дрисколл, Тимоти А .; Пейдж, Кристин; Лакшминараянан, Сонали; Эллисон, июнь; Вуд, Сьюзан (2008-10-01). «Трансплантация неродственной донорской пуповинной крови при наследственных метаболических нарушениях у 159 педиатрических пациентов из единого центра: влияние клеточного состава трансплантата на результаты трансплантации» . Кровь . 112 (7): 2979–2989. DOI : 10.1182 / кровь-2008-03-140830 . ISSN 0006-4971 . PMC 2556628 . PMID 18587012 .
- ^ Уильям Хэтэуэй (16 мая 2006 г.). «Пуповинная кровь - последняя надежда ребенка, стволовые клетки могут остановить повреждение Тай-Сакса» . Хартфорд Курант .
Внешние ссылки
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о дефиците гексозаминидазы A, болезни Тея – Сакса
- Информационная страница NINDS о болезни Тея – Сакса
- Болезнь Тея – Сакса вдомашнем справочнике NLM Genetics
- Тай – Сакс на сайте NCBI
Классификация | D
|
---|---|
Внешние ресурсы |
|