Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Болезнь Сандхоффа
Другие именаБолезнь Сандхоффа-Яцкевица , вариант 0 GM2-ганглиозидоза или дефицита гексозаминидазы A и B
Аутосомно-рецессивный - ru.svg
Болезнь Сандхоффа передается по аутосомно-рецессивному типу
СпециальностьЭндокринология Отредактируйте это в Викиданных

Болезнь Сандхоффа - это лизосомное генетическое нарушение накопления липидов, вызванное наследственной недостаточностью для создания функциональных бета-гексозаминидаз A и B. [1] [2] Эти катаболические ферменты необходимы для разрушения компонентов нейрональной мембраны, ганглиозида GM2, его производного GA2. , глобозид гликолипида в висцеральных тканях [1] и некоторые олигосахариды. Накопление этих метаболитов приводит к прогрессирующему разрушению центральной нервной системы и, в конечном итоге, к смерти. [1] [3] Редкое аутосомно-рецессивное [4] [5] нейродегенеративное заболевание клинически почти неотличимо от болезни Тея – Сакса., другое генетическое заболевание, которое нарушает бета-гексозаминидазы A и S. Существует три подгруппы болезни Сандхоффа в зависимости от того, когда появляются первые симптомы: классический детский, ювенильный и поздний взрослый.

Симптомы [ править ]

Симптомы болезни Сандхоффа клинически нельзя определить по болезни Тея – Сакса . Классическая детская форма болезни имеет самые тяжелые симптомы, и ее невероятно сложно диагностировать в таком раннем возрасте. [6] Первые признаки симптомов проявляются в возрасте до 6 месяцев, и родители замечают это, когда ребенок начинает регрессировать в своем развитии. Если у детей была способность самостоятельно сидеть или ползать, они теряли эту способность. Это вызвано медленным разрушением мышц тела ребенка из-за накопления ганглиозидов GM2 . Поскольку организм не может вырабатывать необходимые ему ферменты в центральной нервной системе., он не может прикрепиться к этим ганглиозидам, чтобы разбить их на части и сделать их нетоксичными. При этом нарастании появляются некоторые симптомы, такие как мышечная / двигательная слабость, резкая реакция на громкие звуки, слепота, глухота, неспособность реагировать на стимуляторы, респираторные проблемы и инфекции, умственная отсталость, судороги, вишнево-красные пятна на сетчатке. , увеличение печени и селезенки ( гепатоспленомегалия ), пневмония или бронхопневмония . [7]

Две другие формы болезни Сандхоффа имеют похожие симптомы, но в меньшей степени. Взрослые и юношеские формы болезни Сандхоффа встречаются реже, чем младенческая. [8] В этих случаях жертвы страдают когнитивными нарушениями (умственной отсталостью) и потерей мышечной координации, что ухудшает и в конечном итоге лишает их способности ходить; также появляются характерные красные пятна на сетчатке. Однако взрослая форма болезни иногда протекает легче и может привести только к мышечной слабости, которая ухудшает ходьбу или способность вставать с постели. [9]

Причины [ править ]

Болезнь вызывают два родителя, несущие мутировавший ген и передающие его своим потомкам. Даже если оба родителя несут болезнь в своем геноме , вероятность того, что у них родится ребенок, содержит генетическую кодировку заболевания (см. Рисунок справа), составляет всего 25%. [10]

Каждая форма заболевания вызвана различиями в различных мутациях генома, в частности, кодонами 14 экзонов гена HEX B, расположенных в хромосоме 5 (см. Рисунок внизу), что приводит к различиям в выраженности симптомов. . [6] Разница в кодонах является следствием ингибирования двух ферментов, расположенных в лизосомах нейронов центральной нервной системы. Лизосомы содержат различные ферменты, расщепляющие побочные продукты и токсины, чтобы гарантировать, что они не накапливаются в достаточном количестве, чтобы повлиять на функцию центральной нервной системы. [7]

С помощью рестрикционных ферментов было обнаружено, что мутация на хромосоме 5, в частности в аллеле C1214T, вызвала у взрослых начальную форму болезни Сандхоффа. У пациента с симптомами инфантильной или ювенильной формы имеется мутация экзона I207V от отца и делеция из 16 пар оснований от матери, которая может располагаться на пяти экзонах, экзонах 1–5. [11]

Мутации и полиморфизм [ править ]

Статьи о частотах заболевания Сандхоффа среди различных групп людей содержат несоответствия друг с другом. Сообщалось о более чем 25 мутациях, помимо новых. [5]

В одной статье говорится, что болезнь Сандхоффа обычно встречается у людей нееврейского происхождения. [12]

Другие говорят, что это чаще встречается в:

  • креольское население северной Аргентины [13]
  • коренные метисы в Саскачеване [10]
  • Общины христианских маронитов с Кипра [14]

Обнаружение нескольких мутаций у евреев-ашкенази может отражать предвзятость установления, а не высокую частоту популяций, потому что евреи-ашкенази были целевой группой в программе массового обследования на болезнь Тай-Сакса. Несколько редких мутаций SD были обнаружены, когда исследователи разрешили случаи дефицита фермента у предполагаемых носителей TSD, но ни о каких случаях самого заболевания не сообщалось. [5] [15]

Однако, поскольку это аутосомно-рецессивное заболевание, оно, вероятно, обнаруживается в любой этнической группе, переходящей из поколения в поколение через носителей, не проявляясь в их потомстве. Даже если в семье может не быть в анамнезе болезни Сандхоффа, у двух человек может родиться ребенок с этой болезнью. Поскольку болезнь Сандхоффа была обнаружена только в 1968 году, в течение многих лет болезнь оставалась незамеченной из-за ошибочных диагнозов. [ необходима цитата ]

Патофизиология [ править ]

Двуаллельные патогенные варианты гена HEXB вызывают болезнь Сандхоффа. Ген содержит инструкции для создания белка решающее значение для ферментов бета-гексозаминидазы А и бета-гексозаминидазы B , [16] , которые функционируют в нервных клетках , чтобы сломать жирные вещества, сложные сахара, а также молекулы, которые связаны с сахарами. В частности, бета-гексозаминидаза А расщепляет жирное соединение, называемое ганглиозидом GM2. Мутации в гене HEXB нарушают активность этих ферментов, предотвращая распад ганглиозида GM2 и других молекул. [ необходима цитата ]

В результате прогрессирующее повреждение, вызванное накоплением ганглиозида GM2, приводит к разрушению нервных клеток, вызывая признаки и симптомы, связанные с болезнью Сандхоффа. [ необходима цитата ]

Диагноз [ править ]

Болезнь Сандхоффа может быть обнаружена с помощью следующих процедур (до того, как она станет очевидной при физикальном обследовании): биопсия с извлечением образца ткани из печени , генетическое тестирование , молекулярный анализ клеток и тканей (для определения наличия генетического нарушения обмена веществ ) , ферментный анализ и иногда анализ мочичтобы определить, хранятся ли вышеупомянутые соединения в организме ненормально. Чтобы ребенок страдал этим заболеванием, оба родителя должны быть носителями, и оба должны передать мутацию ребенку. Таким образом, даже в случае, если оба родителя имеют мутацию, вероятность того, что их ребенок унаследует заболевание, составляет всего 25 процентов. Часто родителям предоставляется возможность пройти ДНК- скрининг, если они находятся в группе высокого риска, чтобы определить их статус носительства до того, как у них появятся дети. Однако также настоятельно рекомендуется пройти тестирование даже тем родителям, у которых в семейном анамнезе не было болезни Сандхоффа. Более 95% семей, в которых есть дети с болезнью Сандхоффа, не имели сведений о предшествующем семейном анамнезе этого заболевания, поскольку мутация в HEXBГен не вызывает клинических симптомов, когда присутствует только одна копия, и часто передается незамеченным от одного поколения к другому [6]. Естественно, если человек несет мутацию, он или она рискуют передать ее еще не родившемуся ребенку. Тем, у кого есть мутация, рекомендуется генетическое консультирование. [ необходима цитата ]

Родители, которые собираются иметь ребенка или имели ребенка с болезнью Сандхоффа, могут иметь PGD или PEGD. PEGD - это предэмбриональная генетическая диагностика для родителей, которым не будет полезна предимплантационная генетическая диагностика из-за их религии или негативного отношения к выбрасыванию эмбрионов. PEGD определяет последовательность генома эмбриона, который должен продуцироваться двумя родителями в случае зачатия ребенка. Если в семье есть история болезни Сандхоффа, рекомендуется секвенировать свой геном, чтобы убедиться, что они не являются носителями, или секвенировать геном своего ребенка. [17]

Типы [ править ]

Существует три типа болезни Сандхоффа: классический детский, юношеский и взрослый с поздним началом. [16] Каждая форма классифицируется по степени тяжести симптомов, а также по возрасту, в котором у пациента проявляются эти симптомы. [18]

  • Классическая детская форма заболевания классифицируется по развитию симптомов в возрасте от 2 до 9 месяцев. Это самая тяжелая из всех форм и приводит к смерти до достижения пациентом трехлетнего возраста. [19] Это наиболее распространенная и тяжелая форма болезни Сандхоффа. Младенцы с этим заболеванием обычно выглядят нормальными до 3-6 месяцев, когда развитие замедляется, а мышцы, используемые для движения, ослабевают. Больные младенцы теряют такие двигательные навыки , как переворачивание, сидение и ползание. По мере прогрессирования заболевания у младенцев развиваются судороги, потеря зрения и слуха, слабоумие и паралич . Патология глаза, называемая вишнево-красным пятном., который можно определить при осмотре глаз, характерен для этого расстройства. У некоторых младенцев с болезнью Сандхоффа могут быть увеличенные органы ( органогалия ) или аномалии костей. Дети с тяжелой формой этого расстройства обычно доживают до раннего детства.
  • Симптомы ювенильной формы заболевания проявляются в возрасте от 3 до 10 лет, и, хотя ребенок обычно умирает к 15 годам, он может прожить дольше, если находится под постоянным присмотром. [20] Симптомы включают аутизм , атаксию, регресс моторных навыков, умственную деятельность и нарушения обучаемости. [21]
  • Начальная форма болезни у взрослых классифицируется по ее возникновению у пожилых людей и влияет на двигательную функцию этих людей. Пока не известно, приведет ли болезнь Сандхоффа к сокращению продолжительности жизни этих людей. [6]

Юношеские и взрослые формы болезни Сандхоффа очень редки. Признаки и симптомы могут проявляться в детстве, подростковом или взрослом возрасте и обычно более легкие, чем те, которые наблюдаются при младенческой форме болезни Сандхоффа. Как и в младенческой форме, страдают умственные способности и координация. Характерные черты включают мышечную слабость, потерю мышечной координации ( атаксию ) и другие проблемы с движением, проблемы с речью и психические заболевания. Эти признаки и симптомы широко различаются среди людей с поздними формами болезни Сандхоффа. [ необходима цитата ]

Лечение [ править ]

В настоящее время болезнь Сандхоффа не имеет стандартного лечения и лечения. Однако человеку, страдающему этим заболеванием, необходимо правильное питание, гидратация и поддержание чистоты дыхательных путей. Чтобы уменьшить некоторые симптомы, которые могут возникнуть при болезни Сандхоффа, пациент может принимать противосудорожные препараты.для управления судорогами или лекарствами для лечения респираторных инфекций, а также придерживаться точной диеты, состоящей из продуктов-пюре, из-за трудностей с глотанием. Младенцы с этим заболеванием обычно умирают в возрасте 3 лет из-за респираторных инфекций. Пациент должен находиться под постоянным наблюдением, потому что он может страдать от аспирации или не иметь возможности перейти от прохода к легким, а не к желудку, и их слюна попадает в легкие, вызывая бронхопневмонию. Пациент также не может кашлять и поэтому должен пройти курс лечения, чтобы встряхнуть свое тело, чтобы удалить слизь со слизистой оболочки легких. Пациентам также назначают лекарства для уменьшения симптомов, включая судороги. [ необходима цитата ]

В настоящее время правительство тестирует несколько методов лечения, включая N-бутил-дезоксиноджиримицин на мышах, а также лечение стволовыми клетками у людей и другие виды лечения с привлечением тестовых пациентов. [11] Исследование болезни Сандхоффа, показывающее доказательство принципа генной терапии в модельной системе человека с использованием CRISPR и коррекции вирусных генов, дает шанс для клинических испытаний излечить болезнь. Ультра-редкое явление - главное препятствие, которое необходимо преодолеть при проведении клинических испытаний. [22] [23]

История [ править ]

Сфинголипидозы

Болезнь Сандхоффа - одна из нескольких форм того, что ранее называлось амавротическим идиотизмом. Это наследственное заболевание характеризуется накоплением липидсодержащих клеток во внутренних органах и нервной системе, умственной отсталостью и нарушением зрения или слепотой. Химический и ферментативный анализ различных пациентов с амавротическим идиотизмом, проведенный Конрадом Сандхоффом (1939-), немецким биохимиком, который привел к идентификации нескольких биохимически различных заболеваний: первое биохимическое описание GM1-ганглиозидоза в 1963 году, [24] болезнь Сандхоффа. в 1968 г. [1] болезнь Тея-Сакса, [2] [25] AB-вариант GM2-ганглиозидоза [2] [26] и B1-вариант GM2-ганглиозидоза. [27]

Это привело к открытию молекулярного дефекта при болезни Сандхоффа, когда Конрад Сандхофф изучал биохимию сфинголипидов и ганглиозидов в лаборатории профессора Хорста Яцкевица (1912–2002), немецкого биохимика (Институт психиатрии Макса Планка, Мюнхен). ). В октябре 1966 года он получил замороженный материал вскрытия инфантильного пациента, страдающего амавротическим идиотизмом. Анализ гликолипидов вскоре показал отличия от всех ранее изученных случаев. Помимо накопления GM2 в нейронах, накопление GA2 было гораздо более выраженным, и в отличие от всех изученных до сих пор случаев болезни Тея-Сакса, глобозид накапливался во внутренних органах и, что наиболее важно, практически полностью отсутствовала активность гексозаминидазы.Болезнь, вызывающая дефицит катаболических ферментов гексозаминидаз, была продемонстрирована с четырьмя различными субстратами (п-нитрофенил-β-DN-ацетилглюкозаминидом, п-нитрофенил-β-DN-ацетилгалактозамидом, гликолипидом [3H] GA2 и [3H] глобозидом) в четырех разных органах. и опубликовано в 1968 году.[1]

См. Также [ править ]

  • GM2-ганглиозидоз, вариант AB
  • глобозид

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e Sandhoff K, Andreae U, Jatzkewitz H (март 1968 г.). «Недостаточная активность гексозаминидазы в исключительном случае болезни Тея-Сакса с дополнительным накоплением почечного глобозида во внутренних органах». Life Sci . 7 (6): 283–8. DOI : 10.1016 / 0024-3205 (68) 90024-6 . PMID  5651108 .
  2. ^ a b c Sandhoff K (август 1969). «Вариация бета-N-ацетилгексозаминидазы-картины при болезни Тея-Сакса» . FEBS Lett . 4 (4): 351–354. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (69) 80274-7 . PMID 11947222 . S2CID 84542601 .  
  3. ^ Pilz Н, Мюллер Д, Sandhoff К, тер Мейлен V (сентябрь 1968). "Tay-Sachssche Krankheit mit Hexosaminidase-Defekt (Klinische, morphologische und biochemische Befunde bei einem Fall mit viszeraler Speicherung von Nierenglobosid)". Dtsch Med Wochenschr . 93 (39): 1833–9. DOI : 10,1055 / с-0028-1110836 . PMID 5679107 . 
  4. ^ Harzer K, Sandhoff K, Schall H, Кольман F (ноябрь 1971). "Enzymatische Untersuchungen im Blut von Überträgern einer Variante der Tay-Sachsschen Erkrankung (Variante 0)". Klin Wochenschr . 49 (21): 1189–91. DOI : 10.1007 / bf01732464 . PMID 5124584 . S2CID 1735733 .  
  5. ^ a b c Онлайн-Менделирующее наследование в человеке (OMIM): болезнь Сандхоффа - 268800
  6. ^ a b c d Гомес-Лира М., Сангалли А., Моттес М., Перуси С., Пигнатти П. Ф., Риццуто Н., Сальвиати А. (1995). «Распространенная мутация гена β-гексозаминидазы у взрослых пациентов с болезнью Сандхоффа». Генетика человека . 96 (4): 417–422. DOI : 10.1007 / bf00191799 . PMID 7557963 . S2CID 39688704 .  
  7. ^ a b «Введение в болезнь Сандхоффа» . Страница медицинской биохимии . Проверено 3 мая 2009 .
  8. ^ "Болезнь Сандхоффа" . Домашний справочник по генетике . Проверено 3 мая 2009 .
  9. ^ «Симптомы болезни Сандхоффа». Отрывки из медицинских книг . Липпинкотт Уильямс и Уилкин. 2008 г.
  10. ^ а б Лоуден Дж. А. и др. (1978). «Обнаружение носителей при болезни Сандхоффа» . Американский журнал генетики человека . 30 (1): 338–345. PMC 1685463 . PMID 414620 .  
  11. ^ a b «Лаборатория тестирования лизосомальных заболеваний» . Отделение неврологии больницы Джефферсона. Архивировано из оригинального 10 апреля 2009 года . Проверено 3 мая 2009 .
  12. ^ «Тестирование несущей» . Национальный Тея-Сакса и Ассоциация Allied Disease, Inc . Проверено 3 мая 2009 .
  13. ^ Kleiman FE, et al. (1994). «Болезнь Сандхоффа в Аргентине: высокая частота мутации сайта сплайсинга в гене HEXB и корреляция между тестами на основе ферментов и ДНК для обнаружения гетерозигот». Генетика человека . 94 (3): 279–82. DOI : 10.1007 / bf00208283 . PMID 8076944 . S2CID 9666991 .  
  14. ^ Drousiotou A, et al. (2000). «Болезнь Сандхоффа на Кипре: обследование населения с помощью биохимического анализа и анализа ДНК указывает на высокую частоту носителей среди маронитов». Генетика человека . 107 (1): 12–17. DOI : 10.1007 / s004390050003 . PMID 10982028 . 
  15. ^ Кантор Р. М., Kaback М. (1985). «Частота гетерозигот (HF) болезни Сандхоффа (HF) в североамериканских (NA) еврейских (J) и нееврейских (NJ) популяциях: значение для скрининга на носителей (C)»). Американский журнал генетики человека . 37 : A48.
  16. ^ a b Chamoles NA, Blanco M, Gaggioli D, Casentini C (апрель 2002 г.). «Болезни Тея-Сакса и Сандхоффа: ферментативная диагностика по сухим пятнам крови на фильтровальной бумаге: ретроспективные диагнозы в картах скрининга новорожденных». Clinica Chimica Acta . 318 (1–2): 133–7. DOI : 10.1016 / S0009-8981 (02) 00002-5 . PMID 11880123 . 
  17. ^ Кулиев A, Речицкий S, Лазюк K, Верлинский O, Тур-Каспа I, Верлинский Y (2006). «Преэмбриональная диагностика болезни Сандхоффа». Репродуктивная биомедицина онлайн . 12 (3): 328–333. DOI : 10.1016 / S1472-6483 (10) 61005-X . PMID 16569321 . 
  18. ^ Чжан, Чжи-Синь; Нобуаки Вакамацу; Эмили Х. Мулези; Джордж Х. Томази; Рой А. Гравел (1994). «Влияние преждевременных стоп-кодонов на уровни мРНК при детской болезни Сандхоффа». Молекулярная генетика человека . 3 (1): 139–145. DOI : 10.1093 / HMG / 3.1.139 . PMID 8162015 . 
  19. ^ «С точки зрения родителей: взгляд родителей на Sandhoff» . sandhoffdisease.webs.com. Архивировано из оригинала на 2009-01-29 . Проверено 3 мая 2009 .
  20. ^ Hendriksz CJ, Корри PC, Wraith JE, Besley GT, Купер, Ферри CD (2004). «Ювенильная болезнь Сандхоффа - девять новых случаев и обзор литературы». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 27 (2): 241–9. DOI : 10,1023 / Б: BOLI.0000028777.38551.5a . PMID 15159655 . S2CID 41447979 .  
  21. ^ Karbani, Gulshan A (15 мая 2012). «Генетическое консультирование: кровное родство и культурные ожидания». eLS . DOI : 10.1002 / 9780470015902.a0006179.pub2 . ISBN 978-0470016176. Отсутствует или пусто |title=( справка )
  22. ^ Альенде, Мария Л .; Повар, Эмили К .; Ларман, Бриджит С .; Наджент, Адриенн; Брэди, Жаклин М .; Голебиовски, Дайан; Сена-Эстевес, Мигель; Tifft, Cynthia J .; Пройа, Ричард Л. (22 января 2018 г.). «Церебральные органоиды, полученные из плюрипотентных стволовых клеток, индуцированных болезнью Сандхоффа, демонстрируют нарушение нейродифференцировки» . Журнал липидных исследований . 59 (3): 550–563. DOI : 10.1194 / jlr.M081323 . ISSN 0022-2275 . PMC 5832932 . PMID 29358305 .   
  23. ^ «Исследование болезни Сандхоффа показывает доказательство принципа генной терапии - Scienmag: Последние новости науки и здоровья» . Scienmag: Последние новости науки и здравоохранения . 2018-02-22 . Проверено 23 февраля 2018 .
  24. ^ Jatzkewitz Н, Sandhoff К (июнь 1963). «О биохимически особой форме инфантильного аматуротического идиотизма». Biochim Biophys Acta . 70 : 354–6. DOI : 10.1016 / 0006-3002 (63) 90764-9 . PMID 13957544 . 
  25. ^ Окада S, О'Брайен JS (август 1969). «Болезнь Тея-Сакса: общее отсутствие компонента бета-DN-ацетилгексозаминидазы». Наука . 165 (894): 698–700. Bibcode : 1969Sci ... 165..698O . DOI : 10.1126 / science.165.3894.698 . PMID 5793973 . S2CID 8473726 .  
  26. ^ Концельман E, Sandhoff K (август 1978). «Вариант AB детского ганглиозидоза GM2: дефицит фактора, необходимого для стимуляции деградации ганглиозида GM2 и гликолипида GA2, катализируемой гексозаминидазой А» . Proc Natl Acad Sci USA . 75 (8): 3979–83. Bibcode : 1978PNAS ... 75.3979C . DOI : 10.1073 / pnas.75.8.3979 . PMC 392913 . PMID 99746 .  
  27. ^ Kytzia HJ, Хинрикс U, Маире I, Suzuki K, Sandhoff K (1983). «Вариант GM2-ганглиозидоза с гексозаминидазой А с сильно измененной субстратной специфичностью» . EMBO J . 2 (7): 1201–5. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1983.tb01567.x . PMC 555256 . PMID 6226523 .  

Эта статья включает в себя текст из общественного достояния из Национальной медицинской библиотеки США.

Внешние ссылки [ править ]

  • Sandhoff в NINDS
Классификация
D
  • МКБ - 10 : E75.0
  • ICD - 10-CM : E75.01
  • МКБ - 9-СМ : 330,1
  • OMIM : 268800
  • MeSH : D012497
  • ЗаболеванияDB : 29469
Внешние ресурсы
  • Сиротка : 796