Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Цероидный липофусциноз нейронов
Другие названияNCL
Липофусцин нейро.jpg
Конфокальное изображение моторного нейрона позвоночника, на котором гранулы липофусцина окрашены синим и желтым цветом.
СпециальностьЭндокринология Отредактируйте это в Викиданных

Нейрональный цероидный липофусциноз - это общее название для семейства, по крайней мере, из восьми генетически отдельных нейродегенеративных лизосомных болезней накопления, которые возникают в результате чрезмерного накопления липопигментов ( липофусцина ) в тканях организма. [1] Эти липопигменты состоят из жиров и белков . Их название происходит от основы слова «липо-», которое представляет собой разновидность липида , и от термина «пигмент», используемого потому, что вещества приобретают зеленовато-желтый цвет при просмотре под микроскопом в ультрафиолетовом свете. Эти липофусциновые материалы накапливаются в нейрональных клетках и многих органах, включая печень , селезенку , миокард., и почки.

Признаки и симптомы [ править ]

Классическая характеристика группы нейродегенеративных лизосомных нарушений накопления, называемых нейрональными цероидными липофусцинозами (NCL), заключается в прогрессирующей, постоянной потере двигательных и психологических способностей с серьезным внутриклеточным накоплением липофусцинов [2] [3] в США. и у североевропейского населения частота встречаемости несколько выше - 1 случай на 10 000. [4] Четыре классических диагноза привлекли наибольшее внимание исследователей и медицинских работников, различающихся по возрасту появления симптомов, продолжительности, ранним проявлениям, таким как слепота или судороги, а также по формам накопления липофусцина. [2]

В раннем инфантильном варианте NCL (также называемом INCL или Santavuori-Haltia) пробанды кажутся нормальными при рождении, но ранняя потеря зрения, приводящая к полной слепоте сетчатки к возрасту 2 лет, является первым признаком заболевания; к 3 годам достигается вегетативное состояние, а к 4 годам изоэлектрические энцефалограммы подтверждают смерть мозга. Поздний инфантильный вариант обычно проявляется в возрасте от 2 до 4 лет припадками и ухудшением зрения. Максимальный возраст до смерти для позднего инфантильного варианта составляет 10–12 лет. [5] [6] [7] [8]Ювенильная NCL (JNCL, болезнь Баттена или Spielmeyer-Vogt) с распространенностью 1 на 100 000, обычно возникает в возрасте от 4 до 10 лет; первые симптомы включают значительную потерю зрения из-за дистрофии сетчатки с судорогами, психологической дегенерацией и возможной смертью в середине-конце 20-30-х годов. [9] Взрослый вариант NCL (ANCL или болезнь Куфа) менее изучен и обычно проявляется более легкими симптомами; однако, хотя симптомы обычно появляются в возрасте около 30 лет, смерть обычно наступает через 10 лет. [1]

Все мутации, которые были связаны с этим заболеванием, были связаны с генами, участвующими в метаболизме нервных синапсов - чаще всего с повторным использованием белков везикул. [ необходима цитата ]

Генетика [ править ]

NCL в детстве обычно представляют собой аутосомно-рецессивные расстройства; то есть они возникают только тогда, когда ребенок наследует две копии дефектного гена, по одной от каждого родителя. Когда оба родителя несут один дефектный ген , каждый из их детей сталкивается с четвертой вероятностью развития NCL. В то же время каждый ребенок имеет шанс один из двух унаследовать только одну копию дефектного гена. Люди, у которых есть только один дефектный ген, известны как носители, то есть у них не развивается болезнь, но они могут передать ген своим собственным детям. Чаще всего выявляются мутации в гене CLN3 , который расположен на коротком плече хромосомы 16 (16p12.1). Нормальная функция гена в настоящее время неизвестна, но приводит к трансмембранному белку.[ необходима цитата ]

NCL у взрослых может передаваться по аутосомно-рецессивному типу (Куф) или, реже, по аутосомно-доминантному типу (Парри). При аутосомно-доминантном наследовании болезнь развивается у всех людей, унаследовавших одну копию гена болезни. В результате нет неэффективных носителей гена. [ необходима цитата ]

Многие авторитетные источники вместе называют NCL болезнью Баттена. [10]

Диагноз [ править ]

Поскольку потеря зрения часто является ранним признаком, сначала можно заподозрить NCL во время проверки зрения. Офтальмолог может обнаружить потерю клеток в глазу, которая возникает при трех детских формах NCL. Однако, поскольку такая потеря клеток происходит при других заболеваниях глаз, заболевание нельзя диагностировать только по этому признаку. Часто глазной специалист или другой врач, подозревающий NCL, может направить ребенка к неврологу, врачу, который специализируется на заболеваниях мозга и нервной системы. Чтобы диагностировать NCL, неврологу нужна история болезни пациента и информация из различных лабораторных тестов. [ необходима цитата ]

Диагностические тесты, используемые для NCL, включают:

  • Отбор образцов кожи или тканей: врач может исследовать небольшой кусочек ткани под микроскопом, чтобы определить типичные отложения NCL. Эти отложения обнаруживаются во многих различных тканях, включая кожу , мышцы , конъюнктиву , прямую кишку и другие. Также можно использовать кровь. [ необходима цитата ] Эти отложения принимают характерные формы, в зависимости от варианта, при котором они, как утверждается, возникают: зернистые осмофильные отложения (GROD) обычно характерны для INCL, в то время как криволинейные профили, профили отпечатков пальцев и включения смешанного типа обычно в LINCL, JNCL и ANCL соответственно. [ необходима цитата ]
  • Электроэнцефалограмма или ЭЭГ: ЭЭГ использует специальные участки, помещаемые на кожу головы, для регистрации электрических токов внутри мозга. Это помогает врачам видеть характерные закономерности в электрической активности мозга, свидетельствующие о припадках у пациента . [ необходима цитата ]
  • Электрические исследования глаз: эти тесты, которые включают в себя зрительно-вызванные реакции и электроретинограммы , могут обнаруживать различные проблемы со зрением, типичные для NCL у детей. [ необходима цитата ]
  • Сканирование мозга: визуализация может помочь врачам найти изменения во внешнем виде мозга. Наиболее часто используемый метод визуализации - компьютерная томография (КТ), которая использует рентгеновские лучи и компьютер для создания сложной картины тканей и структур мозга. Компьютерная томография может выявить разрушающиеся участки мозга у пациентов с NCL. Все более распространенным инструментом является магнитно-резонансная томография , при которой для создания изображения мозга используется комбинация магнитных полей и радиоволн вместо излучения. [ необходима цитата ]
  • Ферментный анализ: недавней разработкой в ​​диагностике NCL является использование ферментных анализов, которые ищут определенные недостающие лизосомальные ферменты только для младенческих и поздних младенческих версий. Это быстрый и простой диагностический тест. [ необходима цитата ]

Типы [ править ]

Старая классификация NCL делила состояние на четыре типа (CLN1, CLN2, CLN3 и CLN4) в зависимости от возраста начала, в то время как в более новых классификациях его разделяли по ассоциированному гену. [11] [12]

CLN4 (в отличие от CLN1, CLN2 и CLN3) не был картирован с конкретным геном.

ТипОписаниеOMIMГен
Тип 1Инфантильная NCL ( болезнь Сантавуори – Халтии , INCL): начинается в возрасте от 6 месяцев до 2 лет и быстро прогрессирует. Больные дети не могут развиваться и имеют аномально маленькие головы ( микроцефалия ). Также типичны короткие резкие мышечные сокращения, называемые миоклоническими подергиваниями. Первоначальные признаки этого расстройства включают задержку психомоторного развития с прогрессирующим ухудшением, другие двигательные расстройства или судороги. Инфантильная форма развивается быстрее всего, и дети доживают до середины детства. Ген, ответственный за младенческий NCL, был идентифицирован в некоторых случаях ювенильного / взрослого начала. Считается, что у этих пациентов наблюдается частичная выработка ферментов, что приводит к затяжному и менее тяжелому течению заболевания.256730PPT1
Тип 2Поздняя младенческая NCL ( болезнь Янского- Бельшовского, LINCL) начинается в возрасте от 2 до 4 лет. Типичными ранними признаками являются потеря мышечной координации ( атаксия ) и судороги, а также прогрессирующее ухудшение умственного развития, хотя у пораженных детей может наблюдаться задержка речи от легкой до тяжелой. развитие задолго до появления других симптомов. Эта форма быстро прогрессирует и заканчивается смертью в возрасте от 8 до 12 лет.204500TPP1
Тип 3Ювенильный NCL ( болезнь Баттена , JNCL) начинается в возрасте от 5 до 8 лет. Типичными ранними признаками являются прогрессирующая потеря зрения, судороги, атаксия или неуклюжесть. Эта форма прогрессирует медленнее и заканчивается смертью в конце подросткового возраста или начале 20-летнего возраста, хотя известно, что некоторые доживают до 30-летнего возраста.204200CLN3
Тип 4NCL у взрослых ( болезнь Куфса , ANCL) обычно начинается в возрасте до 40 лет, вызывает более легкие симптомы, которые медленно прогрессируют и не вызывают слепоты. Хотя возраст смерти варьируется среди пораженных людей, эта форма действительно сокращает продолжительность жизни.204300 (AR), 162350 (AD)CLN6 [13] DNAJC5
Тип 5Финский поздний младенец (Finnish late infantile option, vLINCL) - идентифицирован в Финляндии256731CLN5
Тип 6Вариант позднего младенчества (поздний инфантильный вариант, vLINCL) - выявлен в Коста-Рике, Южной Америке, Португалии, Великобритании и других странах.601780CLN6
Тип 7CLN7610951MFSD8
Тип 8CLN8 Северная эпилепсия, прогрессирующая эпилепсия с умственной отсталостью (EPMR)610003CLN8
Тип 8Турецкий поздний инфантильный возраст (турецкий поздний инфантильный вариант, vLINCL) - выявлен в Турции600143CLN8
Тип 9Выявлен в Германии и Сербии609055Неизвестный, но возможно регулятор дигидроцерамидсинтазы [14]
Тип 10CLN10 (врожденный, дефицит катепсина D)116840CTSD

Мутации [ править ]

Инфантильная форма [ править ]

Манноза-6-фосфат

Нонсенс и мутации сдвига рамки считывания в гене CLN1 (расположенном в 1p32 [15] [16] [17] ) всегда вызывают классический INCL, в то время как некоторые миссенс-мутации были связаны с ANCL в дополнение к младенческим и ювенильным формам. Мутация обычно приводит к недостаточной форме лизосомального фермента, называемого пальмитоил- протеинтиоэстеразой 1 (PPT1). [18]

Дикого типа PPT1 является 306- аминокислоты полипептида , который , как правило , цель для транспорта в лизосомы по манноза - 6-фосфат рецептор-опосредованного пути (М6Р). [5] [18] Здесь белок, по-видимому, выполняет функцию удаления остатков пальмитата , расщепляя тиоэфирные связи в s-ацилированных (или пальмитоилированных) белках, способствуя их распаду. [5] [6] Дефектные полипептиды, однако, не могут выйти из эндоплазматического ретикулума (ЭР), скорее всего, из-за неправильной укладки.; дальнейший анализ этого пути может служить для классификации INCL среди недостаточности лизосомальных ферментов. Ген PPT человека показывает 91% сходства с PPT крупного рогатого скота и 85% сходства с PPT крысы ; Эти данные показывают, что ген PPT является высококонсервативным и, вероятно, играет жизненно важную роль в метаболизме клеток. [5] Кроме того, было показано, что накопление дефектного PPT1 в ER вызывает повышенное высвобождение Ca2 +. Это событие, изменяющее гомеостаз, приводит к повышенной проницаемости митохондриальной мембраны и последующей активации каспазы-9 , что в конечном итоге приводит к накоплению расщепленной и нерасщепленной поли (АДФ-рибозы) полимеразы и, в конечном итоге,апоптоз . [6]

Поздняя инфантильная форма [ править ]

Ген CLN2 кодирует белок 46 кДа, называемый лизосомальной трипептидилпептидазой I ( TPP1 ), который отщепляет трипептиды от концевых аминогрупп частично развернутых белков. [7] [19] Мутации этого гена обычно приводят к фенотипу LINCL. [20]

27 апреля 2017 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило церлипоназу альфа (Brineura) в качестве первого специального препарата для лечения NCL. Это заместительная ферментная терапия, производимая с помощью технологии рекомбинантной ДНК . Активный ингредиент Brineura, церлипоназа альфа , предназначен для замедления потери способности ходить у педиатрических пациентов с симптомами в возрасте 3 лет и старше с поздним инфантильным нейрональным цероидным липофусцинозом 2 типа (CLN2), также известным как дефицит TPP1. Бринейра вводится в спинномозговую жидкость путем инфузии через хирургически имплантированный резервуар и катетер в голове (устройство для внутрижелудочкового доступа). [21]

Форма несовершеннолетних [ править ]

Все мутации , приводящие в варианте ювенильного из NCL было показано , что происходит в CLN3 гена на 16p12; [16] мутаций, которые, как известно, вызывают JNCL, 85% являются результатом делеции 1,02 kb с потерей аминокислот 154–438, в то время как оставшиеся 15%, по-видимому, являются результатом либо точечных мутаций, либо мутаций сдвига рамки считывания . [9] Ген CLN3 дикого типа кодирует белок, функция которого неизвестна [3], но исследования дрожжевого ортолога CLN3 , продукт которого называется баттенином (в честь его очевидной связи с болезнью Баттена или JNCL), показали предположили, что белок может играть роль в гомеостазе лизосомного pH. . Более того, недавние исследования также подтвердили роль белка в дефиците катепсина D ; сверхэкспрессия дефектного белка, по-видимому, оказывает значительное влияние на процессинг катепсина D, что предполагает накопление субъединицы C АТФ-синтазы. [22] Только недавно исследования на людях показали дефицит лизосомальной аспартил-протеиназы катепсина D. [ необходима цитата ]

Взрослая доминантная форма [ править ]

От 1,3 до 10% случаев приходится на взрослую форму. Возраст начала варьирует (6–62 года). Описаны два основных клинических подтипа: прогрессирующая миоклоническая эпилепсия (тип A) и деменция с двигательными нарушениями, такими как мозжечковые, экстрапирамидные признаки и дискинезия (тип B). В отличие от других NCL, дегенерация сетчатки отсутствует. Патологически цероид-липофусцин накапливается в основном в нейронах и содержит субъединицу С митохондриальной АТФ-синтазы . [ необходима цитата ]

Было показано, что два независимых семейства имеют мутации в гене DNAJC5 - одно с трансверсией, а другое с делеционной мутацией. [23] Мутации происходят в домене цистеиновой цепи, который необходим для нацеливания на мембрану / связывания, пальмитоилирования и олигомеризации кодируемого белка цистеинового белка альфа (CSPα). Мутации резко снижают сродство CSPα к мембране. Во втором отчете также было обнаружено, что эта болезнь связана с этим геном. [24]

Лечение [ править ]

В настоящее время ни одно широко распространенное лечение не может вылечить, замедлить или остановить симптомы у подавляющего большинства пациентов с NCL, но припадки можно контролировать или уменьшить с помощью противоэпилептических препаратов. Кроме того, физиотерапия, логопедия и профессиональная терапия могут помочь пострадавшим пациентам сохранять работоспособность как можно дольше. [ необходима цитата ] Несколько экспериментальных методов лечения находятся в стадии расследования. [ необходима цитата ]

Цистагон [ править ]

В 2001 году сообщалось , что лекарство, используемое для лечения цистиноза , редкого генетического заболевания, которое может вызвать почечную недостаточность, если его не лечить, было полезным при лечении детской формы NCL. Предварительные результаты сообщают, что препарат полностью очистил запасы лейкоцитов первых шести пациентов, а также замедлил быструю нейродегенерацию младенческой NCL. В настоящее время проводятся два испытания препарата для младенческой NCL, в обоих из которых используется цистагон. [ необходима цитата ]

Генная терапия [ править ]

Генная терапия испытание с использованием adenoassociated вектора вируса под названием AAV2CUhCLN2 началась в июне 2004 года в попытке лечить проявления позднего инфантильного NCL. [25] Испытание проводилось Медицинским колледжем Вейля при Корнельском университете [25] и спонсировалось Фондом битвы Натана. [26] В мае 2008 г. генная терапия, назначенная реципиентам, была «безопасной и в среднем значительно замедляла прогрессирование болезни в течение 18-месячного периода наблюдения» [27] и «предполагала, что более высокие дозы и лучшая система доставки может принести большую пользу ". [28]

Второе испытание генной терапии для поздней младенческой NCL с использованием аденоассоциированного вируса, полученного от макаки-резуса (разновидность обезьяны Старого Света ) под названием AAVrh.10, началось в августе 2010 года и снова проводится Медицинским колледжем Вейля Корнельского университета. [28] Животные модели позднего младенческого NCL показали, что система доставки AAVrh.10 «была намного более эффективной, давая лучшее распространение генного продукта и значительно улучшая выживаемость». [28]

Третье испытание генной терапии с использованием той же системы доставки AAVrh.10 началось в 2011 году и было расширено, чтобы включить пациентов с поздним младенческим возрастом NCL с умеренными и тяжелыми нарушениями или необычными генотипами, и использует новый метод введения, который сокращает время общей анестезии на 50%. чтобы свести к минимуму возможные побочные эффекты. [29]

Флупиртин [ править ]

Флупиртин

Было высказано предположение, что болеутоляющее, доступное в нескольких европейских странах, флупиртин , возможно, замедлит прогрессирование NCL [30], особенно в ювенильных и поздних инфантильных формах. Однако официальной поддержки судебных разбирательств в этом месте не проводилось. В настоящее время препарат доступен для семей NCL из Германии, в Медицинском центре Университета Дьюка в Дареме, Северная Каролина , или в Больнице для больных детей в Торонто . [ необходима цитата ]

Стволовые клетки [ править ]

20 октября 2005 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило первую фазу клинических испытаний нервных стволовых клеток для лечения детской и поздней инфантильной болезни Баттена. Последующее одобрение независимого наблюдательного совета также одобрило терапию стволовыми клетками в начале марта 2006 года. Это лечение будет первой трансплантацией фетальных стволовых клеток, проведенной людям. Терапия разрабатывается Stem Cells Inc и, по оценкам, обслуживает шесть пациентов. Лечение предполагалось провести в Орегоне. [31]

Ювенильный NCL недавно был внесен в список на веб-сайте Федеральных клинических испытаний для проверки эффективности трансплантации костного мозга или стволовых клеток при этом заболевании. Была предпринята попытка трансплантации костного мозга при поздней младенческой форме NCL с неутешительными результатами; в то время как пересадка может замедлила начало болезни, ребенок в конце концов , заболевание развивается и умер в 1998 году [ править ]

Испытания, проверяющие эффективность трансплантации костного мозга при младенческой NCL в Финляндии, также не оправдали ожиданий, и сообщалось лишь о небольшом замедлении заболеваемости. [32]

Иммунодепрессанты [ править ]

В конце 2007 г. д-р Дэвид Пирс и др. сообщили, что Селлсепт , иммунодепрессант, обычно используемый при трансплантации костного мозга , может быть полезен для замедления развития ювенильной NCL. [33] В настоящее время ведется сбор средств для сбора средств, необходимых для начала клинических испытаний для проверки безопасности и эффективности CellCept для несовершеннолетних NCL.

Заместительная ферментная терапия [ править ]

27 апреля 2017 года FDA США одобрило церлипоназу альфа в качестве первого специального препарата для лечения NCL. [21]

Эпидемиология [ править ]

Заболеваемость может сильно варьироваться от типа к типу и от страны к стране. [34]

В Германии одно исследование показало, что заболеваемость составляет 1,28 на 100 000 человек. [35]

Исследование, проведенное в Италии, показало, что заболеваемость составляет 0,56 на 100 000 человек. [36]

Исследование, проведенное в Норвегии, показало, что заболеваемость составила 3,9 на 100 000 за период с 1978 по 1999 год, с более низким уровнем в предыдущие десятилетия. [37]

История [ править ]

19 век [ править ]

Первые вероятные случаи этого состояния были описаны в 1826 году в норвежском медицинском журнале доктором Кристианом Стенгелем [38] [39] [40] [41], который описал 4 пострадавших братьев и сестер в небольшом горнодобывающем поселении в Норвегии. Хотя никаких патологических исследований на этих детях не проводилось, клинические описания настолько лаконичны, что диагноз типа Шпильмейера-Шегрена (ювенильный) полностью оправдан. [ необходима цитата ]

1900-1950 [ править ]

О более фундаментальных наблюдениях сообщили Ф.Э. Баттен в 1903 г. [42] и Генрих Фогт в 1905 г. [43], которые выполнили обширные клинико-патологические исследования на нескольких семьях. Ретроспективно эти статьи показывают, что авторы сгруппировали вместе различные типы синдрома. Более того, Баттен, по крайней мере в течение некоторого времени, настаивал на том, что описанное им состояние явно отличается от болезни Тея-Сакса , прототипа нейронального лизосомного расстройства, которое теперь идентифицируется как ганглиозидоз GM2 типа A. Примерно в то же время Вальтер Шпильмейер подробно сообщил исследования трех братьев и сестер, [44]страдает типом Шпильмейера-Шегрена (юношеский), что привело его к очень твердому утверждению, что это заболевание не связано с болезнью Тея-Сакса . Однако впоследствии патоморфологические исследования Кароли Шаффера заставили этих авторов изменить свое мнение до такой степени, что они переклассифицировали свои соответствующие наблюдения как варианты болезни Тея – Сакса, что вызвало путаницу, продолжавшуюся около 50 лет. [ необходима цитата ]

В 1913–14 годах Макс Бельшовски описал позднюю инфантильную форму NCL. [45] Однако все формы все еще считались принадлежащими к группе «семейных амавротических идиотий», прототипом которой был Тай-Сакс.

В 1931 году шведский психиатр и генетик Торстен Шегрен представил 115 случаев с обширной клинической и генетической документацией и пришел к выводу, что болезнь, которая теперь называется типом Spielmeyer-Sjogren (ювенильный), генетически отделена от болезни Тай-Сакса. [46]

1950 по сегодняшний день [ править ]

Исходя из тщательных морфологических наблюдений Spielmeyer, Hurst, Sjovall и Ericsson, Земан и Альперт предприняли решительные попытки задокументировать ранее предполагавшуюся пигментную природу нейронных отложений при определенных типах нарушений памяти. [47] Одновременно Терри и Кори [48] и Свеннергольм [49]продемонстрировали специфическую ультраструктуру и биохимию болезни Тея-Сакса, и эти разработки привели к четкой идентификации, а также к отделению NCL от болезни Тея-Сакса Земаном и Донахью. В то время было высказано предположение, что поздняя инфантильная (Янски-Бельшовский), ювенильная (Шпильмейер-Фогт) и взрослая форма (Куф) сильно отличались от болезни Тея-Сакса в отношении химической патологии и ультраструктуры, а также отличается от других форм сфинголипидозов . [ необходима цитата ]

Впоследствии Сантавуори и Халтия показали, что существует детская форма NCL [50], которую Земан и Дайкен включили в тип Янского-Бельшовского. [ необходима цитата ]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Крот, Сара Э .; Уильямс, Рут Э. (1 января 1993 г.). «Нейрональные цероид-липофусцинозы» . GeneReviews . Проверено 11 декабря +2016 .обновление 2013
  2. ^ a b Pardo, C .; и другие. (1994). «Накопление субъединицы c аденозинтрифосфатсинтазы у мутантной мыши mnd» . Am J Pathol . 144 (4): 829–835. PMC 1887237 . PMID 8160780 . Существует более восьми вариантов NCL, обнаруживаемых у 1 из 12 500 человек во всем мире.  
  3. ^ а б Нараян С.Б., пастор СП, Митчисон Х.М., Беннетт М.Дж. (август 2004 г.). «CLN3L, новый белок, связанный с белком болезни Баттена, сверхэкспрессируется у мышей Cln3 - / - и при болезни Баттена» . Мозг . 127 (Pt 8): 1748–54. DOI : 10,1093 / мозг / awh195 . PMID 15240430 . 
  4. ^ Веса J, Чин MH, Oelgeschläger K и др. (Июль 2002 г.). «Цероидные липофусцинозы нейронов связаны на молекулярном уровне: взаимодействие белка CLN5 с CLN2 и CLN3» . Mol Biol Cell . 13 (7): 2410–20. DOI : 10.1091 / mbc.E02-01-0031 . PMC 117323 . PMID 12134079 .  
  5. ^ a b c d Hellstein, E .; и другие. (1996). «Пальмитоил протеинтиоэстераза человека» . Eur Mol Bio Орг J . 15 (19): 5240–5. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1996.tb00909.x . PMC 452268 . PMID 8895569 .  
  6. ^ a b c Ким, S .; и другие. (2006). «Дефицит PPT1 приводит к активации каспазы-9 и способствует быстрой нейродегенерации в INCL» . Hum Mol Genet . 15 (10): 1586–90. DOI : 10,1093 / HMG / ddl078 . PMID 16571600 . Поздняя инфантильная NCL (LINCL или Jansky-Bielschowsky), с другой стороны, первоначально проявляется как генерализованные тонико-клонические или миоклонические припадки, начинающиеся примерно в возрасте 2–3 лет; за этим следует подавленное когнитивное развитие, включая медленное обучение, задержку речи и возможное слабоумие, ведущее к смерти, обычно в возрасте от 14 до 36 лет. 
  7. ^ a b Ju, W .; и другие. (2002). «Идентификация мутаций CLN2 показывает канадские специфические аллели NCL2» . Журнал медицинской генетики . 39 (11): 822–825. DOI : 10.1136 / jmg.39.11.822 . PMC 1735024 . PMID 12414822 .  
  8. ^ Isosomppi, J .; и другие. (2002). «Лизосомная локализация нейронального цероидного липофусцинозного белка CLN5» . Hum Mol Genet . 11 (8): 885–91. DOI : 10.1093 / HMG / 11.8.885 . PMID 11971870 . 
  9. ^ a b Persaud-Sawin, D .; и другие. (2002). «Мотивы в белке CLN3» . Hum Mol Genet . 11 (18): 2129–2142. DOI : 10.1093 / HMG / 11.18.2129 . PMID 12189165 . 
  10. ^ "Лист данных о заболевании Баттена | Национальный институт неврологических расстройств и инсульта" . www.ninds.nih.gov . Проверено 27 декабря 2019 .
  11. Перейти ↑ Mole SE, Williams RE, Goebel HH (сентябрь 2005 г.). «Корреляция между генотипом, ультраструктурной морфологией и клиническим фенотипом в нейрональных цероидных липофускинозах». Нейрогенетика . 6 (3): 107–26. DOI : 10.1007 / s10048-005-0218-3 . PMID 15965709 . S2CID 9916771 .  
  12. ^ Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM): 256730
  13. ^ Арсов, Т; и другие. (13 мая 2011 г.). «Болезнь Куфа, основная форма взрослого нейронального цероидного липофусциноза, вызванная мутациями в CLN6» . Американский журнал генетики человека . 88 (5): 566–73. DOI : 10.1016 / j.ajhg.2011.04.004 . PMC 3146726 . PMID 21549341 .  
  14. ^ Шульц А., Мусаллем Т., Венкатарамани М. и др. (Февраль 2006 г.). «Белок CLN9, регулятор дигидроцерамидсинтазы» . J. Biol. Chem . 281 (5): 2784–94. DOI : 10.1074 / jbc.M509483200 . PMID 16303764 . 
  15. ^ NCBI Entrez Gene: PPT1 [ Homo Sapiens ] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=5538&ordinalpos=28&itool=EntrezSystem.ReneSum.GeneVentrez
  16. ^ a b Sharp, J .; и другие. (1997). «Локусы для классической и вариантной карты LINCL для хромосом 11p15 и 15q21-23» . Hum Mol Genet . 6 (4): 591–5. DOI : 10.1093 / HMG / 6.4.591 . PMID 9097964 . 
  17. ^ Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM): NCL1, CLN1 - 256730
  18. ^ а б Лили, Аннина; Фон Шанц, К. Салонен, Т; Копра, О; Саарела, Дж; Jauhiainen, M; Kyttälä, A; Яланко, А (2007). «Гликозилирование, транспорт и комплексообразование PPT1» . BMC Cell Biology . 8 : 22. DOI : 10,1186 / 1471-2121-8-22 . PMC 1906764 . PMID 17565660 .  
  19. ^ Gupta, P .; Хофманн, SL (2002). «NCL / болезнь Баттена: лизосомальные протеинозы». Мол Психиатрия . 7 (5): 434–6. DOI : 10.1038 / sj.mp.4001127 . PMID 12082556 . Кириллович 5973 . Две общие мутации этого гена - это трансверсия G-to-C и переход C-to-T , которые преждевременно завершают трансляцию по аминокислоте 208 из 563 (7). Таким образом, дефицит этой лизосомальной протеазы приводит к увеличению накопления субъединицы C.  
  20. ^ Gao, H .; и другие. (2002). «Мутации в новой трансмембранной трансмембране, кодируемой CLN6, вызывают вариант NCL у человека и мыши» . Американский журнал генетики человека . 70 (2): 324–35. DOI : 10.1086 / 338190 . PMC 384912 . PMID 11791207 .  
  21. ^ a b https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm555613.htm?ftag=MSF0951a18%7Caccessdate=30 апреля 2017 г.
  22. ^ Fossale, E .; и другие. (2004). «Мембранный транспорт и митохондриальные аномалии предшествуют отложению субъединицы c в модели ювенильного цероидного липофусциноза на клетках мозжечка» . BMC Neuroscience . 5 : 57. DOI : 10,1186 / 1471-2202-5-57 . PMC 539297 . PMID 15588329 .  
  23. ^ Бенитес Б.А., Альварадо Д., Кай Y, Мейо К., Чакраверти С., Нортон Дж., Моррис Дж. К., Сэндс М.С., Боут А. и др. (2011). «Экзом-секвенирование подтверждает мутации DNAJC5 как причину нейронального цероид-липофусциноза взрослых» . PLOS ONE . 6 (11): e26741. Bibcode : 2011PLoSO ... 626741B . DOI : 10.1371 / journal.pone.0026741 . PMC 3208569 . PMID 22073189 .  
  24. ^ Носкова Л, Странецки В, Хартманова Х, Приступилова А, Баресова В, Иванек Р, Хулкова Х, Яхнова Х, ван дер Зи Дж и др. (2011). «Мутации в ДНКJC5, кодирующей белок цепочки цистеина альфа, вызывают аутосомно-доминантный нейрональный цероид липофусциноз у взрослых» . Американский журнал генетики человека . 89 (241–252): 241–52. DOI : 10.1016 / j.ajhg.2011.07.003 . PMC 3155175 . PMID 21820099 .  
  25. ^ a b «Исследование безопасности вектора переноса генов для детей с поздним инфантильным нейрональным цероидным липофусцинозом» . Национальные институты здоровья . Проверено 16 декабря 2011 года .
  26. ^ «Битва Натана - клинические испытания» . Архивировано из оригинала на 2008-05-09 . Проверено 10 мая 2008 .
  27. ^ Кляйн, Эндрю. «Испытания генной терапии дают новую надежду на болезнь Баттена, смертельное неврологическое заболевание у детей» . Корнельские хроники . Проверено 30 мая 2008 года .
  28. ^ a b c «Исследование безопасности вектора переноса генов (Rh.10) для детей с поздним инфантильным нейрональным цероидным липофусцинозом» . Национальные институты здоровья . Проверено 16 декабря 2011 года .
  29. ^ «AAVRh.10, вводимый детям с поздним инфантильным нейрональным цероидным липофусцинозом с необычными генотипами или умеренным / тяжелым поражением» . Проверено 16 декабря 2011 года .
  30. ^ Дхар С., Биттинг Р.Л., Рылова С.Н. и др. (Апрель 2002 г.). «Флупиртин блокирует апоптоз в лимфобластах пациента и в постмитотических нейронах человека с дефицитом CLN3 и CLN2». Анналы неврологии . 51 (4): 448–66. DOI : 10.1002 / ana.10143 . PMID 11921051 . S2CID 23653281 .  
  31. ^ «Исследование безопасности и предварительной эффективности стволовых клеток центральной нервной системы человека (ЦНС) (HuCNS-SC) у пациентов с инфантильным или поздним инфантильным нейрональным цероидным липофусцинозом (NCL) - Просмотр полного текста - ClinicalTrials.gov» .
  32. ^ Lönnqvist T, Vanhanen SL, Vettenranta K, et al. (Октябрь 2001 г.). «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при инфантильном нейрональном цероид липофусцинозе» . Неврология . 57 (8): 1411–6. DOI : 10,1212 / wnl.57.8.1411 . PMID 11673581 . S2CID 24239827 .  
  33. ^ "BDSRA - Ассоциация поддержки и исследования болезни Баттена" . Архивировано из оригинала на 2008-07-24.
  34. ^ "eMedicine - нейрональные цероидные липофусцинозы: статья Селии Х. Чанг" .
  35. ^ Клауссен М, Р Heim, Knispel Дж, Гебель НН, Kohlschütter А (февраль 1992). «Заболеваемость нейрональными цероид-липофусцинозами в Западной Германии: вариант метода изучения аутосомно-рецессивных заболеваний». Американский журнал медицинской генетики . 42 (4): 536–8. DOI : 10.1002 / ajmg.1320420422 . PMID 1609834 . 
  36. ↑ Cardona F, Rosati E (июнь 1995 г.). «Нейрональные цероид-липофусцинозы в Италии: эпидемиологическое исследование». Американский журнал медицинской генетики . 57 (2): 142–3. DOI : 10.1002 / ajmg.1320570206 . PMID 7668318 . 
  37. ^ Augestad LB, Фландрии WD (ноябрь 2006). «Возникновение и смертность от детских нейрональных цероидных липофусцинозов в Норвегии». J. Child Neurol . 21 (11): 917–22. DOI : 10.1177 / 08830738060210110801 . PMID 17092455 . S2CID 11841986 .  
  38. ^ Haltia M (октябрь 2006). «Нейрональные цероид-липофусцинозы: от прошлого к настоящему» (PDF) . Биохим. Биофиз. Acta . 1762 (10): 850–6. DOI : 10.1016 / j.bbadis.2006.06.010 . PMID 16908122 .  [ постоянная мертвая ссылка ]
  39. ^ синд / 7 в Кто это назвал?
  40. ^ С. Стенгель. Beretning om et mærkeligt Sygdomstilfelde hos fire Sødskende. Эйр, 1826 г.
  41. ^ Brean A (апрель 2004). «[Отчет о странном случае болезни - болезни Стенгеля-Баттена-Шпильмайера-Фогта]». Tidsskr. Ни. Laegeforen. (на норвежском языке). 124 (7): 970–1. PMID 15088608 . 
  42. Перейти ↑ Batten, FE (1902). «Дегенерация головного мозга с симметричными изменениями пятен у двух членов семьи». Сделки офтальмологических обществ Соединенного Королевства . 23 : 386–90.
  43. ^ Фогт, Х. (1905). "Über familiäre amaurotische Idiotie und verwandte Krankheitsbilder" . Monatsschrift für Psychiatrie und Neurologie . 18 (2): 161–71, 310–57. DOI : 10.1159 / 000213427 .
  44. ^ W. Spielmeyer. Klinische und anatomische Untersuchungen über eine besondere Form von familiärer amaurotische Idiotie. Фрайбург-им-Брайсгау, Гота, 1907. Перепечатано в Nissl: Histologische und histopathologische Arbeiten über die Grosshirnrinde 1908, 2: 193–213.
  45. ^ Гебель НН, Герхард л, Kominami Е, Haltia М (июль 1996 года). «Повторение нейронального цероид-липофусциноза - поздний инфантильный или тип Янского-Бельшовского». Brain Pathol . 6 (3): 225–8. DOI : 10.1111 / j.1750-3639.1996.tb00850.x . PMID 8864279 . S2CID 28827692 .  
  46. ^ KGT Sjögren. Die juvenile amaurotische Idiotie. 1931 г.
  47. Перейти ↑ Zeman W, Alpert M (1963). «О природе« накопленных »липидных веществ у юношеского амавротического идиотизма (Баттен-Шпильмейер-Фогт)». Энн Хистохим . 8 : 255–7. PMID 14171739 . 
  48. ↑ Терри RD, Кори SR (декабрь 1960). «Мембранозные цитоплазматические гранулы в инфантильной амавротической идиотии». Природа . 188 (4755): 1000–2. Bibcode : 1960Natur.188.1000T . DOI : 10.1038 / 1881000a0 . PMID 13776040 . S2CID 4174985 .  
  49. ^ Svennerholm L (ноябрь 1962). «Химическая структура нормального человеческого мозга и ганглиозидов Тея – Сакса». Биохим. Биофиз. Res. Commun . 9 (5): 436–41. DOI : 10.1016 / 0006-291X (62) 90030-X . PMID 13979552 . 
  50. ^ Santavuori Р, Haltia М, Rapola Дж, Raitta С (март 1973). «Инфантильный тип так называемого нейронального цероид-липофусциноза. 1. Клиническое исследование 15 пациентов». J Neurol Sci . 18 (3): 257–67. DOI : 10.1016 / 0022-510X (73) 90075-0 . PMID 4698309 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о нейрональном цероид-липофусцинозе
Классификация
D
  • МКБ - 10 : E75.4
  • МКБ - 9-СМ : 330,1
  • MeSH : D009472
Внешние ресурсы
  • MedlinePlus : 001613
  • eMedicine : нейро / 498
  • Сиротка : 216