Болезни накопления лизосом ( LSDs ; / ˌ л aɪ с ə с oʊ м əl / ) представляют собой группу из примерно 50 редких наследственных метаболических нарушений , которые являются результатом дефектов в функции лизосом. [1] Лизосомы представляют собой мешочки ферментов внутри клеток, которые переваривают большие молекулы и передают фрагменты другим частям клетки для повторного использования. Для этого процесса требуется несколько критических ферментов. Если один из этих ферментов неисправен из-за мутации, большие молекулы накапливаются внутри клетки, в конечном итоге убивая ее. [2]
Лизосомная болезнь накопления | |
---|---|
Микрофотография от болезни Гоши , с клетками , которые имеют характерную смятую папиросную бумагу -подобной цитоплазмы . Пятно H&E . | |
Специальность | Эндокринология |
Расстройства хранения Лизосомные вызваны лизосом дисфункции , как правило , как следствие дефицита одного фермента , необходимого для метаболизма из липидов , гликопротеинов (сахар-содержащие белки), или так называемые мукополисахаридов . По отдельности ЛСД встречаются с частотой менее 1: 100 000; однако в группе заболеваемость составляет примерно 1: 5 000 - 1: 10 000. [3] [4] Большинство этих расстройств наследуются аутосомно-рецессивно, например, болезнь Ниманна – Пика, тип C , но некоторые из них наследуются рецессивно с Х-хромосомой , например, болезнь Фабри и синдром Хантера (MPS II).
Лизосомы обычно называют центром переработки клеток, потому что они перерабатывают нежелательный материал в вещества, которые клетка может использовать. Лизосомы расщепляют это нежелательное вещество ферментами , узкоспециализированными белками, необходимыми для выживания. Лизосомные расстройства обычно возникают, когда определенный фермент присутствует в слишком малом количестве или отсутствует вовсе. Когда это происходит, в клетке накапливаются вещества. Другими словами, когда лизосома не функционирует нормально, избыточные продукты, предназначенные для разрушения и повторного использования, хранятся в клетке.
Как и другие генетические заболевания , люди наследуют лизосомные болезни накопления от своих родителей. Хотя каждое заболевание возникает в результате различных генных мутаций, которые приводят к дефициту активности ферментов, все они имеют общую биохимическую характеристику - все лизосомные расстройства возникают в результате аномального накопления веществ внутри лизосомы.
ЛСД поражают в основном детей, и они часто умирают в молодом возрасте, многие в течение нескольких месяцев или лет после рождения.
Классификация
Стандартная классификация
LSD обычно классифицируются по характеру первичного хранимого материала, и их можно в целом разбить на следующие: ( коды МКБ-10 приводятся там, где они доступны)
- E75 Нарушения накопления липидов
- Сфинголипидозы , включая болезни Гоше и Ниманна – Пика (E75.0-E75.1)
- Ганглиозидоз (включая болезнь Тея – Сакса (E75.2)
- Лейкодистрофии
- E76.0 Мукополисахаридозы , включая синдром Хантера и болезнь Гурлера.
- E77 Нарушения накопления гликопротеинов
- (E77.0-E77.1) Муколипидозы
Кроме того, болезнь накопления гликогена типа II (болезнь Помпе) также является дефектом лизосомного метаболизма [5], хотя в остальном она классифицируется как E74.0 в МКБ-10. Цистиноз - это LSD, характеризующийся аномальным накоплением аминокислоты цистина.
По типу дефектного белка
В качестве альтернативы белкам-мишеням LSD можно классифицировать по типу белка, который является дефицитным и вызывает накопление.
Тип дефектного белка | Примеры болезней | Дефицит белка |
---|---|---|
Лизосомальные ферменты в первую очередь | Болезнь Тея – Сакса , I-клеточная болезнь, [6] сфинголипидозы (например, болезнь Краббе , ганглиозидоз : Гоше , болезнь Ниманна – Пика и гликолипиды : метахроматическая лейкодистрофия ), дефицит липазы лизосомальной кислоты. | Разные |
Посттрансляционная модификация ферментов | Множественный дефицит сульфатазы | Множественные сульфатазы |
Мембранные транспортные белки | Муколипидоз типа II и IIIA | N-ацетилглюкозамин-1-фосфаттрансфераза |
Белки, защищающие ферменты | Галактосиалидоз | Катепсин А |
Растворимые неферментативные белки | Дефицит GM2-AP, вариант AB, болезнь Ниманна – Пика, тип C2 | GM2-AP , NPC2 |
Трансмембранные белки | Дефицит SAP | Белки-активаторы сфинголипидов |
Болезнь Ниманна – Пика, тип С1 | NPC1 | |
Болезнь Салла | Сиалин | |
Если иное не указано в полях, применимая ссылка: [7] |
Лизосомные нарушения накопления
Это ЛСД:
- Сфинголипидозы
- Керамидаза
- Болезнь Фарбера
- Болезнь Краббе
- Инфантильное начало
- Позднее начало
- Галактосиалидоз
- Ганглиозиды : ганглиозидозы
- Альфа-галактозидаза
- Болезнь Фабри (альфа-галактозидаза А)
- Болезнь Шиндлера (альфа-галактозидаза B)
- Бета-галактозидаза / ганглиозидоз GM1
- Инфантильный
- Несовершеннолетний
- Взрослый / хронический
- GM2 ганглиозидоз
- Вариант AB
- Недостаток активатора
- Болезнь Сандхоффа
- Инфантильный
- Несовершеннолетний
- Начало у взрослых
- Тай – Сакс
- Ювенильная недостаточность гексозаминидазы А
- Хронический дефицит гексозаминидазы А
- Альфа-галактозидаза
- Глюкоцереброзид
- Болезнь Гоше
- Тип I
- Тип II
- Тип III
- Болезнь Гоше
- Сфингомиелиназа
- Дефицит липазы лизосомальной кислоты
- Раннее начало
- Позднее начало
- Болезнь Ниманна – Пика
- Наберите "А
- Тип B
- Дефицит липазы лизосомальной кислоты
- Сульфатидоз
- Метахроматическая лейкодистрофия
- Дефицит сапозина B
- Множественный дефицит сульфатазы
- Метахроматическая лейкодистрофия
Мукополисахаридозы
- Тип I
- MPS I синдром Гурлера
- MPS IS синдром Шейе
- MPS I HS Синдром Херлера – Шейе
- Тип II ( синдром Хантера )
- Тип III ( синдром Санфилиппо )
- MPS III A (тип A)
- MPS III B (тип B)
- MPS III C (тип C)
- MPS III D (тип D)
- Тип IV ( Моркио )
- MPS IVA (тип A)
- MPS IVB (Тип B)
- Тип VI ( синдром Марото – Лами )
- Тип VII ( синдром Слая )
- Тип IX ( дефицит гиалуронидазы )
Муколипидоз
- Тип I ( сиалидоз )
- Тип II ( I-клеточная болезнь )
- Тип III (полидистрофия псевдогурлера / недостаточность фосфотрансферазы )
- Тип IV ( дефицит муколипидина 1 )
Липидозы
- Болезнь Ниманна – Пика
- тип C
- Тип D
- Нейрональные цероидные липофусцинозы
- Болезнь Сантавуори – Халтиа 1 типа / детская NCL (CLN1 PPT1 )
- Тип 2 болезнь Янского – Бельшовского / поздний младенческий NCL (CLN2 / LINCL TPP1 )
- Тип 3 Болезнь Баттена – Шпильмейера – Фогта / подростковый NCL ( CLN3 )
- Болезнь Куфса, тип 4 / NCL у взрослых ( CLN4 )
- Тип 5 Финский вариант / поздний младенец ( CLN5 )
- Тип 6 Поздний инфантильный вариант ( CLN6 )
- Тип 7 CLN7
- Северная эпилепсия 8 типа ( CLN8 )
- Турецкий поздний младенческий тип 8 ( CLN8 )
- Немецкий / сербский поздний младенческий тип 9 (неизвестно)
- Тип 10 Врожденный дефицит катепсина D ( CTSD )
- Болезнь Вольмана
Олигосахарид
- Альфа-маннозидоз
- Бета-маннозидоз
- Аспартилглюкозаминурия
- Фукозидоз
Лизосомальные транспортные болезни
- Цистиноз
- Пикнодизостоз
- Болезнь Салла / болезнь накопления сиаловой кислоты
- Детская болезнь накопления свободной сиаловой кислоты
Болезни накопления гликогена
- Болезнь Помпе II типа
- Болезнь Данона типа IIb [8]
Другой
- Болезнь накопления холестерилового эфира
Лизосомная болезнь
Признаки и симптомы
Симптомы ЛСД варьируются в зависимости от конкретного расстройства и других переменных, таких как возраст начала, и могут быть от легких до тяжелых. Они могут включать задержку развития, двигательные нарушения, судороги , слабоумие , глухоту и / или слепоту . У некоторых людей с ЛСД увеличена печень или селезенка , легочные и сердечные проблемы, а кости растут ненормально. [9]
Диагностика
Большинство пациентов сначала проходят скрининг с помощью ферментного анализа, который является наиболее эффективным методом для постановки окончательного диагноза. [9] В некоторых семьях, где известны мутации, вызывающие заболевание, и в некоторых генетических изолятах может быть проведен анализ мутаций. Кроме того, после постановки диагноза с помощью биохимических методов для определенных нарушений может быть проведен анализ мутаций.
Уход
Лекарства от лизосомных болезней накопления не известны, и лечение в основном симптоматическое, хотя трансплантация костного мозга и заместительная ферментная терапия (ФЗТ) были опробованы с некоторым успехом. [10] [11] ФЗТ может минимизировать симптомы и предотвратить необратимое повреждение организма. [12] Кроме того, трансплантация пуповинной крови проводится в специализированных центрах для лечения ряда этих заболеваний. Кроме того, для некоторых из этих заболеваний в настоящее время проводится оценка терапии с уменьшением количества субстрата - метода, используемого для уменьшения производства запаса. Кроме того, на предмет некоторых из этих нарушений исследуется шаперонная терапия - метод, используемый для стабилизации дефектных ферментов, вырабатываемых пациентами. Экспериментальная методика генной терапии может предложить лекарства в будущем. [13]
Недавно было показано, что амброксол увеличивает активность лизосомального фермента глюкоцереброзидазы, поэтому он может быть полезным терапевтическим средством как при болезни Гоше, так и при болезни Паркинсона . [14] [15] Амброксол вызывает секрецию лизосом из клеток, вызывая pH-зависимое высвобождение кальция из кислых запасов кальция. [16] Следовательно, освобождение клетки от накопления продуктов распада - это предложенный механизм, с помощью которого может помочь это лекарство.
История
Болезнь Тея – Сакса была первым из этих заболеваний, описанных в 1881 году, за ней последовала болезнь Гоше в 1882 году. В конце 1950-х - начале 1960-х годов де Дюв и его коллеги, используя методы фракционирования клеток, цитологические исследования и биохимические анализы, идентифицировали и охарактеризовал лизосому как клеточную органеллу, отвечающую за внутриклеточное пищеварение и рециркуляцию макромолекул . Это был научный прорыв, который привел к пониманию физиологической основы ЛСД. Болезнь Помпе была первым заболеванием, которое было идентифицировано как ЛСД в 1963 году, при этом Л. Херс сообщил, что причиной является дефицит α-глюкозидазы. Она также предположила, что другие заболевания, такие как мукополисахаридоз , могут быть вызваны дефицитом ферментов.
Смотрите также
- Маннозидоз
- Молекулярная шаперонная терапия
Рекомендации
- ^ Winchester B, Веллоди A, E Young (2000). «Молекулярные основы лизосомных болезней накопления и их лечение». Биохим. Soc. Пер . 28 (2): 150–4. DOI : 10,1042 / bst0280150 . PMID 10816117 .
- ^ Рис, Джейн; Кэмпбелл, Нил (2002). Биология . Сан-Франциско: Бенджамин Каммингс. С. 121–122 . ISBN 0-8053-6624-5.
- ^ Meikle, PJ; Хопвуд, JJ; Clague, AE; Кэри, ВФ (20 января 1999 г.). «Распространенность лизосомных нарушений накопления» . ДЖАМА . 281 (3): 249–254. DOI : 10,1001 / jama.281.3.249 . ISSN 0098-7484 . PMID 9918480 .
- ^ М, Фуллер; PJ, Meikle; Дж. Дж., Хопвуд (1 января 2006 г.). «Эпидемиология лизосомальных болезней накопления: обзор». PMID 21290699 . Цитировать журнал требует
|journal=
( помощь ) - ^ eMedicine Specialities> Неврология> Детская неврология> Лизосомная болезнь накопления Автор: Ной С. Шейнфельд, доктор медицины, доктор медицинских наук, FAAD. Соавтор (и): Ровена Эмилия Табамо, доктор медицины; Брайан Кляйн, доктор медицины. Обновлено: 25 сентября 2008 г.
- ^ Медицинская физиология (2-е издание) - W. Boron & E. Boulpaep, Saunders Press
- ^ Таблица 7-6 в: Митчелл, Ричард Шеппард; Кумар, Винай; Аббас, Абул К .; Фаусто, Нельсон (2007). Базовая патология Роббинса . Филадельфия: Сондерс. ISBN 978-1-4160-2973-1. 8-е издание.
- ^ «Болезнь Данона» .
- ^ Кларк Дж. Т., Иваночко Р. М. (2005). «Заместительная ферментная терапия болезни Фабри» . Мол. Neurobiol . 32 (1): 043–050. DOI : 10.1385 / MN: 32: 1: 043 . PMID 16077182 .
- ^ Бруни С., Лоши Л., Инсерти С., Габриелли О., Коппа Г. В. (2007). «Обновленная информация о лечении лизосомных болезней накопления» . Acta Myol . 26 (1): 87–92. PMC 2949325 . PMID 17915580 .
- ^ «Ферментно-заместительная терапия болезни Гоше» . Национальный фонд Гоше . Проверено 8 июня 2017 .
- ^ Вдумайтесь К.П., Хаскинс М.Э. (2007). «Генная терапия мукополисахаридоза» . Экспертное мнение Biol Ther . 7 (9): 1333–1345. DOI : 10.1517 / 14712598.7.9.1333 . PMC 3340574 . PMID 17727324 .
- ^ Макнил, Алисдэр; Magalhaes, Joana; Шен, Чэнго; Чау, Кай-Инь; Хьюз, Дерралин; Мехта, Атул; Фолтыние, Том; Купер, Дж. Марк; Абрамов, Андрей Юрьевич (01.05.2014). «Амброксол улучшает биохимию лизосом в клетках болезни Паркинсона, связанных с мутацией глюкоцереброзидазы» . Мозг . 137 (5): 1481–1495. DOI : 10,1093 / мозг / awu020 . ISSN 0006-8950 . PMC 3999713 . PMID 24574503 .
- ^ Альбин, Роджер Л .; Дауэр, Уильям Т. (01.05.2014). "Волшебное ружье от болезни Паркинсона?" . Мозг . 137 (5): 1274–1275. DOI : 10,1093 / мозг / awu076 . ISSN 0006-8950 . PMID 24771397 .
- ^ Фуа, Джорджио; Хоби, Нина; Фелдер, Эдвард; Зиглер, Андреас; Миклавц, Пика; Вальтер, Пол; Радермахер, Питер; Халлер, Томас; Дитль, Пол (2015). «Новая роль старого препарата: амброксол запускает лизосомный экзоцитоз за счет pH-зависимого высвобождения Ca2 + из кислых запасов Ca2 +». Клеточный кальций . 58 (6): 628–637. DOI : 10.1016 / j.ceca.2015.10.002 . PMID 26560688 .
Внешние ссылки
Классификация | D
|
---|