Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен с мукополисахарида )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Повторение дисахарид блок (GlcUA (1β → 3) GalNAc (1β → 4)) п из сульфата хондроитина . Номенклатуру полисахаридов см. Здесь . R 1 , R 2 , R 3 могут иметь разные значения.
Гиалуронан (-4GlcUA β 1-3GlcNAc β 1-) n

Гликозаминогликаны [1] ( ГАГ ) или мукополисахариды [2] представляют собой длинные линейные полисахариды, состоящие из повторяющихся дисахаридных единиц (то есть двух сахарных единиц). Повторяющаяся двухсахарная единица состоит из уронового сахара и аминосахара , за исключением кератана , где вместо уронового сахара у него есть галактоза . [3] Поскольку ГАГ очень полярны и притягивают воду, они используются в организме в качестве смазки или амортизатора.

Мукополисахаридозы - это группа метаболических нарушений, при которых происходит аномальное накопление гликозаминогликанов из-за дефицита ферментов.

Производство [ править ]

Гликозаминогликаны сильно различаются по молекулярной массе, структуре дисахаридов и сульфатированию. Это связано с тем, что синтез GAG не управляется матрицами, как белки или нуклеиновые кислоты, а постоянно изменяется процессирующими ферментами. [4]

ГАГ подразделяются на четыре группы на основе структур дисахаридов ядра. [5] Гепарин / гепарансульфат (HSGAG) и хондроитинсульфат / дерматансульфат (CSGAG) синтезируются в аппарате Гольджи , где белковые ядра, образующиеся в грубом эндоплазматическом ретикулуме , посттрансляционно модифицируются с помощью О-связанных гликозилирований с помощью гликозилтрансфераз, образующих протеогликозы . Кератансульфат может модифицировать основные белки посредством N-связанного гликозилирования или O-связанного гликозилирования протеогликана. Четвертый класс ГАГ, гиалуроновая кислота синтезируется интегральными мембранными синтазами, которые немедленно выделяют динамически удлиненную дисахаридную цепь.

HSGAG и CSGAG [ править ]

Протеогликаны, модифицированные HSGAG и CSGAG, сначала начинаются с консенсусного мотива Ser-Gly / Ala-X-Gly в коровом белке. Конструирование тетрасахаридного линкера, состоящего из -GlcAβ1–3Galβ1–3Galβ1–4Xylβ1-O- (Ser) -, где ксилозилтрансфераза , β4-галактозилтрансфераза (GalTI), β3-галактозилтрансфераза (GalT-II) и β3-GlcA трансфераза (GlcAT-I) переносит четыре моносахарида, начинает синтез модифицированного GAG белка. Первая модификация тетрасахаридного линкера определяет, будут ли добавлены HSGAG или CSGAG. Добавление GlcNAc способствует добавлению HSGAG, в то время как добавление GalNAc к тетрасахаридному линкеру способствует развитию CSGAG. [5] GlcNAcT-I передает GlcNAc тетрасахаридному линкеру, который отличается от гликозилтрансферазы GlcNAcT-II, фермента, который используется для создания HSGAG. Было показано, что EXTL2 и EXTL3, два гена в семействе опухолевых супрессоров EXT, обладают активностью GlcNAcT-I. Напротив, GalNAc переносится на линкер ферментом GalNAcT, чтобы инициировать синтез CSGAG, фермента, который может иметь или не иметь отличную активность по сравнению с активностью трансферазы GalNAc хондроитинсинтазы. [5]

Что касается HSGAG, мультимерный фермент, кодируемый EXT1 и EXT2 из семейства генов EXT, переносит как GlcNAc, так и GlcA для удлинения цепи HSGAG. При удлинении HSGAG динамически модифицируется сначала N-деацетилазой, N-сульфотрансферазой ( NDST1 ), которая является бифункциональным ферментом, который отщепляет N-ацетильную группу от GlcNAc и затем сульфатирует N-положение. Затем C-5 уронилэпимераза покрывает d-GlcA до 1-IdoA с последующим 2- O сульфатированием сахара уроновой кислоты 2- O сульфотрансферазой ( гепарансульфат 2-O-сульфотрансферазой ). Наконец, положения 6- O и 3- O фрагментов GlcNAc сульфатируются 6- O (Гепарансульфат 6-О-сульфотрансфераза ) и 3-О (3-ОСТ) сульфотрансферазы.

Хондроитинсульфат и дерматансульфат, которые включают CSGAG, отличаются друг от друга наличием эпимеров GlcA и IdoA соответственно. Подобно продукции HSGAG, C-5 уронилэпимераза превращает d-GlcA в l-IdoA с синтезом дерматансульфата. Происходит три события сульфатирования цепей CSGAG: 4- O и / или 6- O сульфатирование GalNAc и 2- O сульфатирование уроновой кислоты. Четыре изоформы 4- O- сульфотрансфераз GalNAc (C4ST-1, C4ST-2, C4ST-3 и D4ST-1) и три изоформы 6- O- сульфотрансфераз GalNAc (C6ST, C6ST-2 и GalNAc4S-6ST) представляют собой отвечает за сульфатирование GalNAc. [6]

Типы кератансульфата [ править ]

В отличие от HSGAG и CSGAG, третий класс GAG, принадлежащих к типам кератансульфата, направлен на биосинтез через определенные мотивы белковой последовательности. Например, в роговице и хряще кератансульфатный домен аггрекана состоит из серии тандемно повторяющихся гексапептидов с согласованной последовательностью E (E / L) PFPS. [7] Кроме того, для трех других кератансульфатированных протеогликанов, люмикана , кератокана и мимекана ( OGN ), консенсусная последовательность NX (T / S) вместе со вторичной структурой белка была определена как вовлеченная в удлинение N- связанного олигосахарида с помощью кератансульфата. . [7] Удлинение кератансульфата начинается на невосстанавливающих концах трех связанных олигосахаридов, которые определяют три класса кератансульфата. Кератансульфат I (KSI) связан с N через олигосахарид-предшественник высокоманнозного типа. Кератансульфат II (KSII) и кератансульфат III (KSIII) связаны O- связью, причем связи KSII идентичны связям в структуре ядра муцина , а KSIII связан с 2- O маннозой. Удлинение кератансульфатного полимера происходит за счет добавления гликозилтрансферазы Gal и GlcNAc. Добавление галактозы происходит в основном через фермент β-1,4-галактозилтрансфераза.(β4Gal-T1), в то время как ферменты, ответственные за β-3-нацетилглюкозамин, четко не идентифицированы. Наконец, сульфатирование полимера происходит в положении 6 обоих остатков сахара. Фермент KS-Gal6ST ( CHST1 ) переносит сульфатные группы на галактозу, в то время как N-ацетилглюкозаминил-6-сульфотрансфераза (GlcNAc6ST) ( CHST2 ) переносит сульфатные группы на терминальный GlcNAc в кератансульфате. [8]

Гиалуроновая кислота [ править ]

Четвертый класс GAG, гиалуроновая кислота , не сульфатирован и синтезируется тремя белками трансмембранной синтазы HAS1 , HAS2 и HAS3 . HA, линейный полисахарид, состоит из повторяющихся дисахаридных единиц → 4) GlcAβ (1 → 3) GlcNAcβ (1 → и имеет очень высокую молекулярную массу в диапазоне от 10 5 до 10 7 Да. Каждый фермент HAS способен к трансгликозилированию. при поставке с UDP-GlcA и UDP-GlcNAc. [9] [10] HAS2 отвечает за очень большие полимеры гиалуроновой кислоты, тогда как HA меньшего размера синтезируются HAS1 и HAS3. Хотя каждая изоформа HAS катализирует одну и ту же биосинтетическую реакцию, каждая изоформа HAS независимо активна. Было также показано, что изоформы HAS имеют разные значения K m для UDP-GlcA и UDPGlcNAc. [11] Считается, что за счет различий в активности и экспрессии ферментов можно регулировать широкий спектр биологических функций, опосредованных HA, таких как его участие в регуляции нервных стволовых клеток в субгранулярной зоне мозга.

Функция [ править ]

CSGAG
Эндогенный гепарин локализуется и хранится в секреторных гранулах тучных клеток . Гистамин, который присутствует в гранулах, протонирован (H 2 A 2+ ) при pH внутри гранул (5,2–6,0), поэтому считается, что гепарин, который имеет сильно отрицательный заряд, действует, чтобы электростатически удерживать и накапливать гистамин. [12] В клинике гепарин назначают в качестве антикоагулянта, а также является препаратом первого выбора при тромбоэмболических заболеваниях. [13] [14] Гепарансульфат (HS) обладает многочисленными биологическими активностями и функциями, включая клеточную адгезию, регуляцию роста и пролиферации клеток, процессы развития, связывание липопротеинлипазы и других белков на клеточной поверхности, ангиогенез, вирусную инвазию и метастазирование опухоли. [12]

CSGAGs взаимодействуют с гепарин-связывающими белками, в частности, взаимодействия дерматансульфата с фактором роста фибробластов FGF-2 и FGF-7 участвуют в пролиферации клеток и заживлении ран [15], в то время как взаимодействия с фактором роста / рассеяния печени (HGF / SF) активируют Путь передачи сигналов HGF / SF ( c-Met ) через его рецептор. КАСГАГи играют важную роль в обеспечении поддержки и адгезии костей, кожи и хрящей. Другие биологические функции, для которых CSGAG, как известно, играют критические функции, включают ингибирование роста аксонов и регенерацию в развитии ЦНС, роль в развитии мозга, нейритогенную активность и инфекцию патогенов. [16]

Кератансульфаты
Одной из основных функций третьего класса ГАГ, кератансульфатов, является поддержание гидратации тканей. [17] Кератансульфаты находятся в костях, хрящах и роговице глаза. [18] Внутри нормальной роговицы дерматансульфат полностью гидратирован, тогда как кератансульфат гидратирован лишь частично, что позволяет предположить, что кератансульфат может вести себя как динамически контролируемый буфер для гидратации. [17] При болезненных состояниях, таких как макулярная дистрофия роговицы., при котором уровни ГАГ, такие как KS, изменяются, потеря гидратации в строме роговицы считается причиной помутнения роговицы, таким образом подтверждая давнюю гипотезу о том, что прозрачность роговицы зависит от надлежащих уровней кератансульфата. Кератансульфатные ГАГ обнаружены во многих других тканях, помимо роговицы, где они, как известно, регулируют адгезию макрофагов , образуют барьеры для роста нейритов , регулируют имплантацию эмбриона в слизистую оболочку матки эндометрия во время менструальных циклов и влияют на подвижность эндотелиальных клеток роговицы. [17] Таким образом, KS играет антиадгезивную роль, что предполагает очень важные функции KS в подвижности и прикреплении клеток, а также в других потенциальных биологических процессах.

Дерматансульфаты

Дерматансульфаты действуют в коже, сухожилиях, кровеносных сосудах и сердечных клапанах. [18]

Гиалуроновая кислота
Гиалуроновая кислота является основным компонентом синовиальной ткани и жидкости , а также основным веществом других соединительных тканей. Гиалуроновая кислота связывает клетки вместе, смазывает суставы и помогает поддерживать форму глазных яблок. [18] : Вязкоупругость гиалуроновой кислоты делает ее идеальной для смазывания суставов и движущихся друг по другу поверхностей, таких как хрящи. Раствор гиалуроновой кислоты при низком напряжении сдвига имеет гораздо более высокую вязкость, чем при высоком напряжении сдвига. [19] Гиалуронидаза , фермент, вырабатываемый лейкоцитами, сперматозоидами и некоторыми бактериями, расщепляет гиалуроновую кислоту, в результате чего раствор становится более жидким.[18]
In vivo гиалуроновая кислота образует беспорядочно изогнутые спирали, которые запутываются, образуя сеть гиалуроновой кислоты, замедляя диффузию и формируя диффузионный барьер, который регулирует транспорт веществ между клетками. Например, гиалуронан помогает разделить белки плазмы между сосудистым и внесосудистым пространством, что влияет на растворимость макромолекул в интерстиции, изменяет химическое равновесие и стабилизирует структуру коллагеновых волокон. [19]
Другие функции включают взаимодействие матрикса с гиалуронановыми связывающими белками, такими как гиалуронектин, глиальный гиалуронановый связывающий белок, обогащенный мозгом гиалуронановый связывающий белок, коллаген VI , TSG-6 и ингибитор интер-альфа-трипсина . Взаимодействие с гиалуронаном на клеточной поверхности - это его хорошо известное соединение с CD44 , которое может быть связано с прогрессированием опухоли, а также с RHAMM ( рецептор подвижности, опосредованный гиалуронаном).), который был вовлечен в процессы развития, метастазирование опухоли и патологические репаративные процессы. Фибробласты, мезотелиальные клетки и определенные типы стволовых клеток окружают себя перицеллюлярной «оболочкой», часть которой состоит из гиалуронана, чтобы защитить себя от бактерий, красных кровяных телец или других молекул матрикса. Например, что касается стволовых клеток, гиалуронан вместе с хондроитинсульфатом помогает формировать нишу стволовых клеток . Стволовые клетки защищены от воздействия факторов роста гиалуроновой оболочкой и минимально сульфатированным хондроитинсульфатом. Во время деления предшественников дочерняя клетка выходит за пределы этого перицеллюлярного щита, где на нее затем могут влиять факторы роста, чтобы дифференцироваться еще дальше.

Классификация [ править ]

Члены семейства гликозаминогликанов различаются по типу гексозамина, гексозы или единицы гексуроновой кислоты, которые они содержат (например, глюкуроновая кислота , идуроновая кислота , галактоза , галактозамин , глюкозамин ).

Они также различаются по геометрии гликозидной связи .

Примеры GAG включают:

ИмяГексуроновая кислота или
гексоза (для кератана)		ГексозаминГеометрия связи между преобладающими мономерными звеньямиУникальные черты
Сульфат хондроитинаGlcUA или
GlcUA (2S)		GalNAc или
GalNAc (4S) или
GalNAc (6S) или
GalNAc (4S, 6S)		GlcUA β (1 → 3) GalNAc β (1 → 4)Наиболее распространенный ГАГ
ДерматансульфатGlcUA или
IdoUA или
IdoUA (2S)		GalNAc или
GalNAc (4S) или
GalNAc (6S) или
GalNAc (4S, 6S)		' IdoUA β 1-3' GalNAc β 1-4Отличается от хондроитинсульфата наличием идуроновой кислоты , хотя некоторые моносахариды гексуроновой кислоты могут быть глюкуроновой кислотой . [15]
КератансульфатГал или
гал (6S)		GlcNAc или
GlcNAc (6S)		- Gal (6S) β 1-4 GlcNAc (6S) β 1-3Кератансульфат типа II может быть фукозилированным . [20]
ГепаринGlcUA или
IdoUA (2S)		GlcNAc или
GlcNS или
GlcNAc (6S) или
GlcNS (6S)		- IdoUA (2S) α 1-4 GlcNS (6S) α 1-4Самая высокая плотность отрицательного заряда среди всех известных биологических молекул
Гепаран сульфатGlcUA или
IdoUA или
IdoUA (2S)		GlcNAc или
GlcNS или
GlcNAc (6S) или
GlcNS (6S)		- GlcUA β 1-4 GlcNAc α 1-4По структуре очень похож на гепарин, однако дисахаридные единицы гепарансульфата организованы в отдельные сульфатированные и несульфатированные домены. [21]
ГиалуронанGlcUAGlcNAc- GlcUA β 1-3 GlcNAc β 1-4Единственный ГАГ, который не содержит сульфатов.

Сокращения [ править ]

  • GlcUA = β - D- глюкуроновой кислоты
  • GlcUA (2S) = 2-O-сульфо- β -D-глюкуроновая кислота
  • IdoUA = α -L- идуроновая кислоты
  • IdoUA (2S) = 2-O-сульфо- α -L-идуроновая кислота
  • Gal = β -D- галактоза
  • Gal (6S) = 6-O-сульфо- β -D-галактоза
  • GalNAc = β -D- N-ацетилгалактозамин
  • GalNAc (4S) = β -DN-ацетилгалактозамин-4-O-сульфат
  • GalNAc (6S) = β -DN-ацетилгалактозамин-6-O-сульфат
  • GalNAc (4S, 6S) = β -DN-ацетилгалактозамин-4-O, 6-O-сульфат
  • GlcNAc = α -D- N-ацетилглюкозамин
  • GlcNS = α -DN-сульфоглюкозамин
  • GlcNS (6S) = α -DN-сульфоглюкозамин-6-O-сульфат

См. Также [ править ]

  • Липополисахарид

Ссылки [ править ]

  1. ^ " гликозаминогликан " в Медицинском словаре Дорланда
  2. ^ " мукополисахарид " в Медицинском словаре Дорланда
  3. ^ Эско, Джеффри Д; Кимата, Кодзи; Линдаль, Ульф (2009). «Глава 16: Протеогликаны и сульфатированные гликозаминогликаны». Основы гликобиологии . Лабораторный пресс Колд-Спринг-Харбор. ISBN 978-0879695590.
  4. ^ Caligur, Vicki (2008). «Сульфатирование гликозаминогликанов и передача сигналов» . Проверено 25 ноября 2012 года .
  5. ^ a b c Сасисекхаран, Рам; Раман, Рахул; Прабхакар, Викас (август 2006 г.). «Гликомический подход к структурно-функциональным отношениям гликозаминогликанов». Ежегодный обзор биомедицинской инженерии . 8 (1): 181–231. DOI : 10.1146 / annurev.bioeng.8.061505.095745 . PMID 16834555 . 
  6. ^ Куш-Гуллберг M, L Кьеллена (2003). «Сульфотрансферазы в биосинтезе гликозаминогликанов». Текущее мнение в структурной биологии . 13 (5): 605–11. DOI : 10.1016 / j.sbi.2003.08.002 . PMID 14568616 . 
  7. ^ a b Фундербург JL. (2002). «Биосинтез кератансульфата» . IUBMB Life . 54 (4): 187–94. DOI : 10.1080 / 15216540214932 . PMC 2874674 . PMID 12512857 .  
  8. Перейти ↑ Yamamoto Y, Takahashi I, Ogata N, Nakazawa K (2001). «Очистка и характеристика N-ацетилглюкозаминилсульфотрансферазы из роговицы цыплят». Архивы биохимии и биофизики . 392 (1): 87–92. DOI : 10,1006 / abbi.2001.2422 . PMID 11469798 . 
  9. Перейти ↑ Yoshida M, Itano N, Yamada Y, Kimata K (2000). «Синтез гиалуронана in vitro одним белком, полученным из гена HAS1 мыши, и характеристика аминокислотных остатков, необходимых для активности» . Журнал биологической химии . 275 (1): 497–506. DOI : 10.1074 / jbc.275.1.497 . PMID 10617644 . 
  10. ^ DeAngelis PL, Вайгель PH (1994). «Иммунохимическое подтверждение первичной структуры стрептококковой гиалуронансинтазы и синтеза высокомолекулярного продукта рекомбинантным ферментом». Биохимия . 33 (31): 9033–9039. DOI : 10.1021 / bi00197a001 . PMID 8049203 . 
  11. ^ Итано Н; Sawai T; Yoshida M; Ленас П; Yamada Y; Имагава М; Шиномура Т; Hamaguchi M; Йошида Y; Охнуки Ю. Miyauchi S; Spicer AP; McDonald JA; Кимата К. (1999). «Три изоформы гиалуронансинтазы млекопитающих обладают различными ферментативными свойствами» . Журнал биологической химии . 274 (35): 25085–92. DOI : 10.1074 / jbc.274.35.25085 . PMID 10455188 . 
  12. ^ а б Рабенштейн DL. (2002). «Гепарин и гепарансульфат: структура и функции». Отчеты о натуральных продуктах . 19 (3): 312–331. DOI : 10.1039 / B100916H . PMID 12137280 . 
  13. ^ Джин л, Абрахамс JP, Скиннер R, Petitou М, Пайк Р.Н., Каррелл RW (1997). «Антикоагулянтная активация антитромбина гепарином» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (26): 14683–8. Bibcode : 1997PNAS ... 9414683J . DOI : 10.1073 / pnas.94.26.14683 . PMC 25092 . PMID 9405673 .  
  14. ^ Роден, L. (1989). Лейн, Д.А. (ред.). Гепарин: химические и биологические свойства, клиническое применение . CRC Press, Inc. стр. 1.
  15. ^ а б Троубридж Дж. М., Галло Р. Л. (2002). «Дерматансульфат: новые функции старого гликозаминогликана» . Гликобиология . 12 (9): 117R – 125R. DOI : 10.1093 / glycob / cwf066 . PMID 12213784 . 
  16. ^ Сугахар К, Мики Т, Т Uyama, Mizuguchi S, Nomura К, Китагава Н (2003). «Последние достижения в структурной биологии хондроитинсульфата и дерматансульфата». Текущее мнение в структурной биологии . 13 (5): 612–620. DOI : 10.1016 / j.sbi.2003.09.011 . PMID 14568617 . 
  17. ^ a b c Фундербург, штат Дж. (2000). «Кератансульфат: структура, биосинтез и функции» . Гликобиология . 10 (10): 951–8. DOI : 10.1093 / glycob / 10.10.951 . PMID 11030741 . 
  18. ^ a b c d Tortora, Джерард Дж. (31 декабря 2013 г.). Основы анатомии и физиологии . Дерриксон, Брайан (14-е изд.). Данверс, Массачусетс. ISBN 978-1-118-34500-9. OCLC  871018672 .
  19. ^ a b Laurent TC, Laurent UB, Fraser JR (1996). «Структура и функции гиалуронана: обзор». Иммунология и клеточная биология . 74 (2): A1-7. DOI : 10.1038 / icb.1996.32 . PMID 8724014 . 
  20. ^ Фундербург JL. (2000). «Кератансульфат: структура, биосинтез и функции» . Гликобиология . 10 (10): 951–958. DOI : 10.1093 / glycob / 10.10.951 . PMID 11030741 . 
  21. Перейти ↑ Gallagher, JT, Lyon, M. (2000). «Молекулярная структура гепарансульфата и взаимодействия с факторами роста и морфогенами». В Iozzo, M, V. (ред.). Протеогликаны: структура, биология и молекулярные взаимодействия . Марсель Деккер Инк. Нью-Йорк, Нью-Йорк. С. 27–59. ISBN 978-0-8247-0334-9.CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

Внешние ссылки [ править ]

  • Кинг М. 2005. Гликозаминогликаны . Медицинский факультет Университета Индианы, по состоянию на 31 декабря 2006 г.
  • Гликозаминогликаны в медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
  • МРТ-оценка потери гликозаминогликанов (оценка dGEMRIC)