Болезнь Ниманна – Пика - это группа тяжелых наследственных метаболических нарушений , при которых сфингомиелин накапливается в лизосомах в клетках (лизосомы обычно разрушают материал, поступающий из клеток).
Болезнь Ниманна – Пика | |
---|---|
Произношение |
|
Специальность | Медицинская генетика |
Эти расстройства связаны с дисфункциональным метаболизмом сфинголипидов , жиров, содержащихся в клеточных мембранах (так что это разновидность сфинголипидоза , который входит в более крупное семейство лизосомных болезней накопления) . [2]
Признаки и симптомы
Симптомы связаны с органами, в которых накапливается сфингомиелин. Увеличение печени и селезенки ( гепатоспленомегалия ) может вызвать снижение аппетита, вздутие живота и боль. Увеличение селезенки ( спленомегалия ) также может вызывать низкий уровень тромбоцитов в крови ( тромбоцитопения ). [ необходима цитата ]
Накопление сфингомиелина в центральной нервной системе (включая мозжечок ) приводит к неустойчивой походке ( атаксия ), невнятной речи ( дизартрия ) и затрудненному глотанию ( дисфагия ). Дисфункция базальных ганглиев вызывает неправильное положение конечностей, туловища и лица ( дистония ). Заболевание верхних отделов мозга приводит к нарушению произвольных быстрых движений глаз (надъядерный паралич взора). Более распространенное заболевание, затрагивающее кору головного мозга и подкорковые структуры, вызывает постепенную потерю интеллектуальных способностей, вызывая слабоумие и судороги . [ необходима цитата ]
Также могут быть поражены кости, при этом заболевание вызывает увеличение полостей костного мозга , истончение кортикальной кости или деформацию тазовой кости, называемую тазиком . Связанные со сном расстройства также возникают вместе с этим состоянием, например, инверсия сна, сонливость в течение дня и бодрствование ночью. Также наблюдается геластическая катаплексия , внезапная потеря мышечного тонуса, когда больной смеется.
Причины
Мутации в SMPD1 гене вызывает Ниман-Пику типов заболевания A и B. Они производят дефицит активности лизосомальной ферменты сфингомиелиназы кислоты , которая разрушает липидный сфингомиелин . [3]
Мутации в NPC1 или NPC2 вызывают болезнь Ниманна – Пика, тип C (NPC), которая влияет на белок, используемый для транспортировки липидов. [3]
Тип D первоначально был отделен от типа C, чтобы очертить группу пациентов с идентичными расстройствами, которые имели общую новошотландскую родословную. Известно, что пациенты этой группы имеют общую мутацию в гене NPC1 , поэтому NPC используется для обеих групп. Перед описанием молекулярных дефектов в начале 1980-х годов были предложены термины «тип Нимана – Пика I» и «тип Нимана – Пика II» для разделения форм заболевания с высоким и низким содержанием сфингомиелина. [ необходима цитата ]
Болезнь Ниманна – Пика наследуется по аутосомно-рецессивному типу [4] [5], что означает, что обе копии или оба аллеля гена должны быть дефектными, чтобы вызвать заболевание. «Неисправный» означает, что они изменены таким образом, что нарушают их функции. Чаще всего носителями являются родители ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием: у них есть одна копия измененного гена, но это не влияет на них, поскольку другая копия производит фермент. Если оба родителя являются носителями, каждая беременность имеет 25% вероятность рождения больного ребенка. Семьям, которые могут быть носителями болезни, рекомендуется генетическое консультирование и генетическое тестирование .
Патофизиология
Болезни Ниманна – Пика представляют собой подгруппу нарушений накопления липидов, называемых сфинголипидозами, при которых вредные количества жирных веществ или липидов накапливаются в селезенке , печени , легких , костном мозге и головном мозге .
В классическом инфантильном варианте типа А миссенс-мутация вызывает полный дефицит сфингомиелиназы . Сфингомиелин является компонентом клеточной мембраны, включая органелларную мембрану, поэтому дефицит фермента блокирует деградацию липидов, что приводит к накоплению сфингомиелина в лизосомах линии фагоцитов макрофаг-моноцит. Пораженные клетки увеличиваются в размерах, иногда до 90 мкм в диаметре, вследствие растяжения лизосом сфингомиелином и холестерином. Гистология показывает нагруженные липидами макрофаги в костном мозге и «гистиоциты цвета морской волны» при патологии. Возникают многочисленные небольшие вакуоли относительно однородного размера, придающие цитоплазме пенистый вид. [ необходима цитата ]
Диагностика
Для типов A и B уровни сфингомилиназы можно измерить в образце крови. Чтобы диагностировать тип C, образец кожи может помочь определить, затронут ли переносчик, с помощью филиппинского теста, который обнаруживает накопление неэтерифицированного холестерина с помощью флуоресцентного окрашивания. [6] [7]
Классификация
Существует четыре типа болезни Ниманна – Пика, разделенных на две категории. Пациенты с дефицитом ASM подразделяются на тип A и B. Пациенты типа A демонстрируют гепатоспленомегалию в младенчестве и глубокое поражение центральной нервной системы и не могут выжить после двухлетнего возраста. У пациентов с типом B также наблюдается гепатоспленомегалия и патологические изменения легких, но обычно без поражения центральной нервной системы. У некоторых могут развиться серьезные опасные для жизни осложнения, включая печеночную недостаточность, кровотечение, кислородную зависимость, легочные инфекции и разрыв селезенки. У некоторых развивается болезнь коронарных артерий или клапанов сердца. В продольном исследовании естественной истории почти 20% пациентов умерли. У тех, кто отнесен к типу C, у них может быть легкая гепатоспленомегалия, но их центральная нервная система сильно поражена. [8]
- Болезнь Ниманна – Пика, ассоциированная с SMPD1 , которая включает типы A и B
- Болезнь Ниманна – Пика, тип А: классический детский возраст
- Болезнь Ниманна – Пика, тип B: висцеральный
- Болезнь Ниманна – Пика, тип C : подострый / ювенильный, включает типы C1 (95% типа C) и C2. Тип C - наиболее частая форма заболевания [3] Тип C2 - редкая форма болезни. [9]
В настоящее время считается, что болезнь Ниманна-Пика типа D (или форма Новой Шотландии) является тем же заболеванием, что и болезнь Ниманна-Пика типа C. [10] Две плохо охарактеризованные формы болезни Ниманна-Пика также были описаны как типы E и F. [11]
Уход
Специфического лечения типа А не известно, но симптомы лечат. [ необходима цитата ]
У взрослых пациентов с типом B врачи стараются поддерживать уровень холестерина на низком уровне. Если используются статины, они контролируют функцию печени. Если селезенка увеличена, а уровень тромбоцитов низкий, острые эпизоды кровотечения могут потребовать переливания продуктов крови. Если у них есть симптомы интерстициального заболевания легких, им может потребоваться кислород. [12]
Как ни странно, попытки трансплантации органов имели ограниченный успех. Будущие перспективы включают замену ферментов и генную терапию. Трансплантация костного мозга была опробована при типе B. [8]
В январе 2009 года Actelion объявил, что препарат миглустат (Zavesca) был одобрен в Европейском союзе для лечения прогрессирующих неврологических проявлений у взрослых пациентов и педиатрических пациентов с NPC. Препарат доступен пациентам в США на экспериментальной основе. В марте 2010 года FDA запросило у Actelion дополнительную доклиническую и клиническую информацию о Zavesca, прежде чем принять окончательное решение об одобрении препарата в США для NPC. [13]
Прогноз
Инфантильная нейровисцеральная болезнь Ниманна-Пика (тип A ASMD) с высокой вариабельностью обычно приводит к летальному исходу в возрасте до 3 лет. В типе B ASMD смертность до взрослого возраста является обычным явлением. Но многие пациенты доживают до зрелого возраста и могут достичь нормальной продолжительности жизни. Диагноз поставлен на 7-м десятилетии жизни. [14] [15] [16] Тип C - это совершенно другое заболевание, у которого также очень вариабельный прогноз.
Заболеваемость
По оценкам, заболеваемость среди евреев-ашкенази составляет примерно один случай на 40 000 для типа А болезни Ниманна – Пика. [3] Заболеваемость обоими болезнями Ниманна – Пика типов A и B во всех других популяциях оценивается как одна на 250 000. [3] Заболеваемость болезнью Ниманна – Пика типа C оценивается в 1 случай на 150 000 человек. [3]
История
Альберт Ниманн опубликовал первое описание того, что сейчас известно как болезнь Ниманна – Пика, тип А, в 1914 году. Людвиг Пик описал патологию этого заболевания в серии статей 1930-х годов. [17] [18] [19]
В 1961 г. была введена классификация болезни Ниманна – Пика на типы A, B и C, а также был введен тип D [20] [21], названный «типом Новой Шотландии». Генетические исследования показали, что тип D вызывается тем же геном, что и тип C1, и обозначение типа D больше не используется. [3]
Исследовать
Исследования продолжаются, чтобы лучше понять болезнь и методы ее лечения.
Патология
Потеря миелина в центральной нервной системе считается основным патогенным фактором. В исследованиях используются животные модели, несущие мутацию, лежащую в основе болезни Ниманна-Пика, например, мутацию в гене NPC1 , наблюдаемую при болезни Ниманна-Пика типа C. В этой модели было показано , что экспрессия фактора регуляции гена миелина (MRF) значительно снижена. [22] MRF является фактором транскрипции, имеющим решающее значение для развития и поддержания миелиновых оболочек . [23] Нарушение созревания олигодендроцитов и процесса миелинизации может, следовательно, быть основным механизмом неврологического дефицита. [22]
Любопытно, что в 2011 году было показано, что клетки фибробластов, полученные от пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа C1, устойчивы к вирусу Эбола из-за мутаций в белке NPC1, который необходим для выхода вируса из везикулярного компартмента. [24]
В других исследованиях были обнаружены небольшие молекулы, которые ингибируют рецептор и могут быть потенциальной терапевтической стратегией. [25]
Рассматриваемые методы лечения
Экспериментальное применение аримокломола
В 2014 году Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) присвоило аримокломолу статус орфанного препарата для лечения Ниманна-Пика типа C. [26]. В 2015 году за этим последовало Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). [27] Способ применения в плацебо-контролируемом фазе II / III клиническое испытание , чтобы исследовать лечение Ниманна-Пика типа C (для пациентов с обоих типов C1 и C2) с использованием arimoclomol началось в 2016 году [28]
Экспериментальное использование 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина
Исследователи из Университета Аризоны впервые предложили использовать 2-гидроксипропил-β-циклодекстрины (HPBCD) для лечения Niemann Pick типа C1 в 2001 году. [29] Исследователи отметили, что HPBCD с различными уровнями замещения 2-гидроксипропилом имели эффекты в отсрочке неврологических симптомов и в уменьшении хранения холестерина в печени в модели мышей Ниманна Пика. Позже исследователи из Юго-западного медицинского центра Техасского университета обнаружили, что когда мышам Ниманна-Пика типа C вводили 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (HPbCD) в возрасте 7 дней, они показали заметное улучшение функции печени, а тем более нейродегенерация и, в конечном итоге, они жили дольше, чем мыши, которые не получали это лечение. Эти результаты предполагают, что HPbCD резко устраняет дефект хранения, наблюдаемый у NPC. [30]
В апреле 2011 года Национальные институты здравоохранения США (NIH) в сотрудничестве с Программой лечения редких и забытых заболеваний (TRND) [31] объявили, что они разрабатывают клинические испытания с использованием HPbCD для пациентов с типом C Ниманна – Пика. Клиническое испытание находится на стадии планирования и еще не одобрено FDA. [32]
26 апреля 2013 г. Европейское агентство по лекарственным средствам предоставило Международному альянсу по болезни Ниманна-Пика (INPDA), Соединенное Королевство, статус сирот для HPbCD для лечения болезни Ниманна-Пика типа C. [33]
Смотрите также
- Болезнь Ниманна – Пика, тип C
- Болезнь Гоше
- Медицинская генетика евреев ашкенази
Рекомендации
- ^ "Ниманн-Пик" . Оксфордский словарь английского языка (Интернет-изд.). Издательство Оксфордского университета. (Требуется подписка или членство в учреждении-участнике .)
- ^ Джеймс, Уильям Д .; Бергер, Тимоти Дж .; и другие. (2006). Болезни Эндрюса кожи: клиническая дерматология . Saunders Elsevier. п. 536. ISBN. 978-0-7216-2921-6.
- ^ Б с д е е г «Болезнь Неймана-Пика» . Домашний справочник по генетике . НАЦИОНАЛЬНЫЕ ИНСТИТУТЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ США. Январь 2008 . Проверено 2 октября 2012 года .
- ^ «Болезнь Ниманна-Пика» . Домашний справочник по генетике .
- ^ https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/niemann-pick/symptoms-causes/syc-20355887
- ^ https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/niemann-pick/diagnosis-treatment/drc-20355890
- ^ Vanier, MT; Латур, П. (2015). «Лабораторная диагностика болезни Ниманна-Пика типа C: тест окраски филиппина» . Методы клеточной биологии . 126 : 357–75. DOI : 10.1016 / bs.mcb.2014.10.028 . ISBN 9780128000793. PMID 25665455 .
- ^ а б Schuchman, Edward H .; Вассерштейн, Мелисса П. (2015). «Типы А и В болезнь Ниманна-Пика» . Лучшие практики и исследования в области клинической эндокринологии и метаболизма . 29 (2): 237–247. DOI : 10.1016 / j.beem.2014.10.002 . PMC 5347465 . PMID 25987176 .
- ^ Дефицит сфингомиелиназы в eMedicine
- ^ «Болезнь Ниманна Пика типа C» . Национальная организация по редким заболеваниям .
- ^ «БОЛЕЗНЬ НИМАННА-ПИКА, ТИП В» . OMIM . 9 апреля 2019. 607616.
- ^ Дефицит сфингомиелиназы ~ лечение в eMedicine
- ^ «Actelion Pharmaceuticals Ltd (CH) - Actelion получает полный ответ FDA на препарат Zavesca (миглустат) для лечения болезни Ниманна-Пика типа C» (пресс-релиз) . Drugs.com . 9 марта 2010 г.
- ^ Uz E, Cipil H, Turgut FH, Kaya A, Kargili A, Bavbek N, Ali A, Ali K. Болезнь Ниманна-Пика типа B, проявляющаяся гепатоспленомегалией и тромбоцитопенией. Саут Мед Дж. 2008 Ноябрь; 101 (11): 1188. DOI: 10.1097 / SMJ.0b013e3181836b4c. PMID: 19088546.
- ^ Макговерн М.М., Липпа Н., Багиелла Э., Шухман Э. Х., Десник Р. Дж., Вассерштейн МП. Заболеваемость и смертность при болезни Ниманна-Пика типа B. Genet Med 2013; 15: 618–623.
- ^ Cassiman D, Packman S, Bembi B и др. Причина смерти пациентов с хронической висцеральной и хронической недостаточностью сфингомиелиназы нейровисцеральной кислоты (тип B и вариант B болезни Ниманна-Пика): обзор литературы и отчет о новых случаях. Мол Генет Метаб 2016; 118: 206–213.
- ^ синд / 1029 в Кто это назвал?
- ^ Ниманн, А. (1914). "Ein unbekanntes Krankheitsbild" [Изображение неизвестной болезни]. Jahrbuch für Kinderheilkunde . Neue Folge (на немецком языке). 79 : 1–10.
- ^ Пик, Л. (1926). «Der Morbus Gaucher und die ihm ähnlichen Krankheiten (die lipoidzellige Splenohepatomegalie Typus Niemann und die diabetische Lipoidzellenhypoplasie der Milz)» [Болезнь Гоше и подобные заболевания (липоидные клетки типа Нимана, спленогепатомегалия и липоидный диабет селезенки). Ergebnisse der Inneren Medizin und Kinderheilkunde (на немецком языке). 29 : 519–627.
- ^ Крокер, Аллен К. (1961). "Церебральный дефект при болезни Тея-Сакса и болезни Ниманна-Пика". Журнал нейрохимии . 7 : 69–80. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.1961.tb13499.x . PMID 13696518 . S2CID 22103848 .
- ^ Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM): болезнь Ниманна – Пика, тип C1; NPC1 - 257220
- ^ а б Ян, Синь; Лукас, Ян; Витт, Мартин; Ври, Андреас; Хюбнер, Райк; Фрех, Мориц; Кёлинг, Рюдигер; Рольфс, Арндт; Ло, Цзянькай (2011). «Снижение экспрессии регуляторного фактора гена миелина у мышей Ниманна-Пика типа C 1». Метаболическая болезнь мозга . 26 (4): 299–306. DOI : 10.1007 / s11011-011-9263-9 . PMID 21938520 . S2CID 26878522 .
- ^ Koenning, M .; Джексон, S .; Hay, CM; Faux, C .; Килпатрик, Т.Дж.; Willingham, M .; Эмери, Б. (2012). «Регулирующий фактор гена миелина необходим для поддержания идентичности миелина и зрелых олигодендроцитов в ЦНС взрослого» . Журнал неврологии . 32 (36): 12528–12542. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.1069-12.2012 . PMC 3752083 . PMID 22956843 .
- ^ Каретт, Ян Э .; Раабен, Маттис; Вонг, Энтони С .; Герберт, Эндрю С .; Оберностерер Грегор; Мулхеркар, Нирупама; Kuehne, Ana I .; Kranzusch, Philip J .; Гриффин, апрель М .; Рутел, Гордон; Син, Паола Даль; Краска, Джон М .; Уилан, Шон П .; Чандран, Картик; Браммелькамп, Тийн Р. (2011). «Для проникновения вируса Эбола необходим переносчик холестерина Ниманна – Пика C1» . Природа . 477 (7364): 340–343. Bibcode : 2011Natur.477..340C . DOI : 10,1038 / природа10348 . PMC 3175325 . PMID 21866103 .
- ^ Коте, Марселин; Мисаси, Джон; Рен, Дао; Бручез, Анна; Ли, Кюнгэ; Филоне, Клэр Мари; Хенсли, Лиза; Ли, Ци; Ори, Дэниел; Чандран, Картик; Каннингем, Джеймс (2011). «Низкомолекулярные ингибиторы показывают, что C1 Ниманна – Пика важен для заражения вирусом Эбола» . Природа . 477 (7364): 344–348. Bibcode : 2011Natur.477..344C . DOI : 10,1038 / природа10380 . PMC 3230319 . PMID 21866101 .
- ^ «Европейское агентство по лекарственным средствам - - EU / 3/14/1376» . www.ema.europa.eu . 2018-09-17.
- ^ «Поиск по наименованиям и одобрениям орфанных лекарств» . www.accessdata.fda.gov .
- ^ «Проспективное исследование аримокломола у пациентов с диагнозом болезни Ниманна Пика типа C - Просмотр полного текста - ClinicalTrials.gov» . Clinicaltrials.gov .
- ^ Камарго, Фернандо; Эриксон, Роберт П .; Гарвер, Уильям С .; Hossain, G.Showkat; Carbone, Peter N .; Heidenreich, Randall A .; Бланшар, Джеймс (2001). «Циклодекстрины в лечении мышиной модели болезни Ниманна-Пика C». Науки о жизни . 70 (2): 131–142. DOI : 10.1016 / S0024-3205 (01) 01384-4 . PMID 11787939 .
- ^ Лю, Б .; Терли, SD; Бернс, ДК; Миллер, AM; Репа, JJ; Дитши, Дж. М. (2009). «Обращение дефектного лизосомального транспорта при заболевании NPC улучшает дисфункцию печени и нейродегенерацию у мышей npc1 - / -» . Труды Национальной академии наук . 106 (7): 2377–2382. DOI : 10.1073 / pnas.0810895106 . PMC 2650164 . PMID 19171898 .
- ^ «Программа лечения редких и забытых болезней» . Национальные институты здоровья США. Ноябрь 2017 г.
- ^ Хемпель, Крис (13 апреля 2011 г.). «FDA подано заявление на использование насоса Medtronic SynchroMed для доставки циклодекстрина в мозг» . Блог Адди и Касси . Проверено 22 июня 2013 года .
- ^ "EU / 3/13/1124 | Европейское агентство по лекарственным средствам" . Европейское агентство по лекарственным средствам . Проверено 16 апреля 2021 года .
Внешние ссылки
- Ниманн в NINDS
- Домашний справочник по генетике по болезни Ниманна – Пика
- Эта статья включает текст из общественного достояния из Национальной медицинской библиотеки США.
Классификация | D
|
---|---|
Внешние ресурсы |
|