Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Кислая сфингомиелиназа - один из ферментов, входящих в семейство сфингомиелиназ (SMase), ответственных за катализатор распада сфингомиелина до церамида и фосфорилхолина . [1] Они подразделяются на щелочную, нейтральную и кислую SMase в зависимости от pH, при котором их ферментативная активность оптимальна. На ферментативную активность кислых сфингомиелиназ (аСМаз) могут влиять липиды, катионы, pH, окислительно-восстановительный потенциал и другие белки окружающей среды. [2] [3] В частности, было показано, что aSMases обладают повышенной ферментативной активностью в отношении лизобисфофатидовой кислоты (LBPA) или фосфатидилинозитола.(PI) обогащает среду и ингибирует активность, когда присутствуют фосфорилированные производные PI. [3]

Сфингомиелинфосфодиэстераза 1 [SMPD1] - это ген, который кодирует два фермента aSMase, различных в пулах сфингомиелина, которые они гидролизуют. [3] Лизосомная сфингомиелиназа (L-SMase) находится в лизосомном компартменте, а секреторная сфингомиелиназа (S-SMase) - вне клетки.

Структура и каталитический механизм [ править ]

Каталитический механизм кислой сфингомиелиназы - гидролиз сфингомиелина до церамида и фосфорилхолина.

Типы кислых сфингомиелиназ [ править ]

Сфингомиелиназа лизосомальной кислоты [ править ]

Лизосомная кислая SMase считается одним из основных кандидатов на продукцию церамида при клеточном ответе на стресс; включая экологические оскорбления, инфекцию патогенами, лигирование рецепторов смерти и химиотерапевтические препараты. [3] Основным механизмом доставки L-SMase в лизосомы является путь, опосредованный маннозо-6-фосфатным рецептором . L-SMase приобретает цинк, попадая в лизосомы, и считается, что цинк может играть роль в опосредовании клеточной активности L-SMase.

Секретируемая кислая сфингомиелиназа [ править ]

Секретируемые кислотные SMase менее изучены, чем их лизосомные компартментализированные аналоги. S-SMases зависят от цинка и участвуют в метаболизме липопротеин-связанных SM до церамида и агрегации частиц LDL. [3] В циркулирующих тромбоцитах нет нейтральной активности SMase, но они обладают ферментативной активностью S-SMase. Было показано, что в ответ на активацию тромбоцитов, индуцированную тромбином, S-SMase высвобождается внеклеточно, и наблюдается параллельное снижение внутриклеточной L-SMase.

Роль в болезни [ править ]

Ниманна-Пика Тип A и Тип B [ править ]

Лизосомные нарушения накопления, болезнь Ниманна-Пика, связанная с SMPD1 (Тип A и B), характеризуются дефицитом кислой сфингомиелиназы. [2] Диагноз подтверждается активностью aSMase менее 10% в лимфоцитах периферической крови. Вызванный мутацией в гене SMPD1, он обнаруживается в популяции 1: 250 000. Мутации этого гена чаще встречаются у ашкеназских евреев (1: 80-1: 100) или у выходцев из Северной Африки.

Ниманна-Пика Тип C [ править ]

Тип С Ниманна-Пика (NPC) также является лизосомным расстройством накопления, но вместо этого вызывается мутацией в гене NPC1 или NPC2 . Несмотря на наличие функционального гена SMPD1, было показано, что фибробласты NPC ингибируют активность aSMase. Функциональная потеря активности aSMase также может быть связана с измененным переносом (вызывающим накопление холестерина) или прямым действием на фермент. [3] Кроме того, нарушение регуляции BMP / LBPA в NPC может способствовать снижению активности aSMase, поскольку было показано, что LBPA увеличивает ферментативную активность. [4]

Сердечно-сосудистые патофизиологические состояния [ править ]

Атеросклероз возникает из-за утолщения стенок артерий из-за отложений холестерина и триглицеридов на стенках клеток. Липидные отложения стимулируются высоким уровнем циркулирующих ЛПНП , часто вызванным неадекватным удалением частицами ЛПВП . Было показано, что кислая SMase ускоряет прогрессирование атеросклеротических поражений, способствуя агрегации липопротеинов на стенках артерий. [1] Ингибирование aSMases является актуальной мишенью для лечения атеросклероза . [3]

Диабет [ править ]

Секретируемая aSMase также может играть роль в диабете . Активация S-SMase, вызванная воспалением, может способствовать инсулинорезистентности за счет увеличения выработки церамида. [5]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Schuchman, Эдвард H (май 2010 г.). «Кислая сфингомиелиназа, клеточные мембраны и болезни человека: уроки болезни Ниманна-Пика» . Письма FEBS . 584 (9): 1895–1900. DOI : 10.1016 / j.febslet.2009.11.083 .
  2. ^ a b Макговерн, Мм; Schuchman EH (7 декабря 2006 г.). «Дефицит кислой сфингомиелиназы». GeneReviews .
  3. ^ Б с д е е г Дженкинс, RW; Каналы D; Ханнун Я.А. (21 июня 2009 г.). «Роль и регуляция секреторных и лизосомальных кислых сфингомиелиназ» . Сотовый сигнал . 21 (6): 836–846. DOI : 10.1016 / j.cellsig.2009.01.026 . PMC 3488588 . PMID 19385042 .  
  4. ^ "BIS (МОНОАЦИЛГЛИЦЕРО) ФОСФАТ структура, возникновение и биохимия" . Липидная библиотека AOCS . Архивировано из оригинала на 2013-06-06.
  5. ^ Cowart, Эшли (2011). Сфинголипиды и метаболические заболевания . Springer. С. 71–152. ISBN 978-1-4614-0650-1.