Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Керамид. R представляет собой алкильную часть жирной кислоты.
Общие строения сфинголипидов

Керамиды - это семейство восковых липидных молекул. Церамид состоит из сфингозина и жирной кислоты . Керамиды обнаружены в высоких концентрациях в пределах клеточной мембраны в эукариотических клетках, так как они являются составными липиды , которые составляют сфингомиелина , один из основных липидов в липидный бислой . [1] Вопреки предыдущим предположениям, что церамиды и другие сфинголипиды, обнаруженные в клеточной мембране, являются чисто поддерживающими структурными элементами, церамид может участвовать во множестве клеточных сигналов : примеры включают регулирование дифференцировки, пролиферация и программируемая клеточная смерть (PCD) клеток .

Слово керамид происходит от латинского cera ( воск ) и амид . Керамид является компонентом vernix caseosa , воскообразного или сыроподобного вещества белого цвета, обнаруженного на коже новорожденных.

Пути синтеза церамидов [ править ]

Есть три основных пути образования керамидов. Во-первых, путь сфингомиелиназы использует фермент для расщепления сфингомиелина в клеточной мембране и высвобождения церамида. Во-вторых, путь de novo создает церамид из менее сложных молекул. В-третьих, в пути «спасения» сфинголипиды, которые расщепляются на сфингозин , повторно используются путем реацилирования с образованием церамида.

Гидролиз сфингомиелина [ править ]

Гидролиз из сфингомиелины катализируются фермент сфингомиелиназа . Поскольку сфингомиелин является одним из четырех обычных фосфолипидов, обнаруживаемых в плазматической мембране клеток, последствия этого метода генерации церамида заключаются в том, что клеточная мембрана является мишенью внеклеточных сигналов, ведущих к запрограммированной гибели клеток. Было проведено исследование, предполагающее, что, когда ионизирующее излучение вызывает апоптоз в некоторых клетках, излучение приводит к активации сфингомиелиназы в клеточной мембране и, в конечном итоге, к образованию церамидов. [2]

De novo [ править ]

Синтез церамида de novo начинается с конденсации пальмитата и серина с образованием 3-кето-дигидросфингозина. Эта реакция катализируется ферментом серинпальмитоилтрансферазой и является лимитирующей стадией пути. В свою очередь, 3-кето-дигидросфингозин восстанавливается до дигидросфингозина , за которым затем следует ацилирование ферментной (дигидро) церамидсинтазой с образованием дигидроцерамида . Конечная реакция получения церамида катализируется дигидроцерамид-десатуразой . Синтез церамида de novo происходит в эндоплазматическом ретикулуме . Затем церамид транспортируется в аппарат Гольджи.с помощью везикулярного транспорта или белка-переносчика церамидов CERT. Попав в аппарат Гольджи, церамид может далее метаболизироваться до других сфинголипидов , таких как сфингомиелин и сложные гликосфинголипиды . [3]

Путь спасения [ править ]

Конститутивная деградация сфинголипидов и гликосфинголипидов происходит в кислых субклеточных компартментах, поздних эндосомах и лизосомах с конечной целью производства сфингозина. В случае гликосфинголипидов экзогидролазы, действующие при оптимальных кислых значениях pH, вызывают ступенчатое высвобождение моносахаридных единиц с конца олигосахаридных цепей, оставляя только сфингозиновую часть молекулы, которая затем может способствовать образованию церамидов. Церамид может быть дополнительно гидролизован кислой церамидазой с образованием сфингозина и свободной жирной кислоты, которые, в отличие от церамида, способны покидать лизосому. Высвобождающиеся из лизосомы длинноцепочечные сфингоидные основания могут затем повторно входить в пути синтеза церамида и / или сфингозин-1-фосфата.. Путь спасения повторно использует длинноцепочечные сфингоидные основания для образования церамида под действием церамидсинтазы. Таким образом, церамидов синтазы члены семьи , вероятно , ловушка свободный сфингозин освобожден от лизосом на поверхности эндоплазматической сети или в эндоплазматической сети ассоциированных с мембранами. По оценкам, спасательный путь вносит от 50% до 90% биосинтеза сфинголипидов. [4]

Физиологические роли [ править ]

Как биоактивный липид, церамид участвует в различных физиологических функциях, включая апоптоз , остановку роста клеток, дифференциацию, старение клеток, миграцию и адгезию клеток. [3] Роль церамида и его последующих метаболитов также была предложена при ряде патологических состояний, включая рак , нейродегенерацию , диабет , микробный патогенез, ожирение и воспаление . [5] [6]

Церамиды вызывают инсулинорезистентность скелетных мышц, когда синтезируются в результате активации рецепторов TLR4 насыщенными жирами . [7] Ненасыщенные жиры не обладают таким эффектом. [7] Церамиды вызывают инсулинорезистентность во многих тканях за счет ингибирования передачи сигналов Akt / PKB . [8] Агрегация холестерина ЛПНП церамидом вызывает задержку ЛПНП в стенках артерий, что приводит к атеросклерозу . [9] Церамиды вызывают дисфункцию эндотелия , активируя протеинфосфатазу 2 (PP2A). [10] В митохондриях церамид подавляет цепь переноса электронов и индуцирует производство активных форм кислорода . [11]

Апоптоз [ править ]

Одна из наиболее изученных ролей церамида связана с его функцией проапоптотической молекулы. Апоптоз , или запрограммированная гибель клеток типа I , необходим для поддержания нормального клеточного гомеостаза и является важной физиологической реакцией на многие формы клеточного стресса. Накопление церамидов было обнаружено после обработки клеток рядом апоптотических агентов, включая ионизирующее излучение, [2] [12] УФ- свет, [13] TNF-альфа , [14] и химиотерапевтические агенты.. Это предполагает роль церамида в биологических реакциях всех этих агентов. Из-за того, что церамид вызывает апоптоз в раковых клетках, он получил название «липид-супрессор опухоли». В нескольких исследованиях была предпринята попытка дополнительно определить специфическую роль церамида в событиях клеточной гибели, и некоторые данные свидетельствуют о том, что церамид функционирует выше митохондрий, вызывая апоптоз. Однако из-за противоречивого и изменчивого характера исследований роли церамида в апоптозе механизм, с помощью которого этот липид регулирует апоптоз, остается неясным. [15]

Кожа [ править ]

Церамид является основным компонентом рогового слоя в эпидермисе слое кожи человека. [16] [17] Вместе с холестерином и насыщенными жирными кислотами церамид создает водонепроницаемый, защитный орган, предотвращающий чрезмерную потерю воды из-за испарения, а также барьер против проникновения микроорганизмов. [17] При псориазе с гиперпластическим расстройством нарушен водопроницаемый барьер. [18] Церамид VI является наиболее распространенным церамидом кожи, наряду с церамидом II, и использовался для моделирования организации липидной сети рогового слоя. [19] [20]

Роговой слой состоит из 50% керамидов, 25% холестерина и 15% свободных жирных кислот . [18] Ключевыми компонентами внеклеточных липидных ламелл рогового слоя являются керамиды со сверхдлинной цепью (C28-C36). [21] С старении наблюдается снижение в церамида и холестерина в роговом слое кожи человека. [22] Клинические испытания с использованием экстракта пшеницы, богатого церамидами, показали повышенную гидратацию кожи у тех, кто принимал экстракт, а не плацебо. [23]

Гормональный [ править ]

Ингибирование синтеза церамидов мириоцином у мышей с ожирением может приводить как к улучшению передачи сигналов лептина, так и к снижению инсулинорезистентности за счет снижения экспрессии SOCS-3 . [24] Повышенный уровень церамида может вызвать инсулинорезистентность, подавляя способность инсулина активировать  путь передачи сигнала инсулина и / или через активацию  JNK . [25]

Известно, что вещества вызывают образование церамидов [ править ]

  • Анандамид
  • Ингибиторы церамидазы
  • Химиотерапевтические средства
  • Fas лиганд
  • Эндотоксин
  • Гомоцистеин [26]
  • Высокая температура
  • Гамма интерферон
  • Ионизирующее излучение [2] [27]
  • Матричные металлопротеиназы [26]
  • Ниацинамид
  • Активные формы кислорода [26]
  • Тетрагидроканнабинол и другие каннабиноиды [28]
  • TNF-альфа [26]
  • 1,25 дигидроксивитамин D

Механизм, с помощью которого происходит передача сигналов церамидами [ править ]

В настоящее время неясно, каким образом церамид действует как сигнальная молекула.

Одна из гипотез состоит в том, что церамид, образующийся в плазматической мембране, увеличивает жесткость мембраны и стабилизирует меньшие липидные платформы, известные как липидные рафты , что позволяет им служить платформами для сигнальных молекул. Более того, поскольку рафты на одном листке мембраны могут вызывать локальные изменения в другом листке бислоя, они потенциально могут служить связующим звеном между сигналами извне клетки и сигналами, которые будут генерироваться внутри клетки.

Также было показано, что церамид образует организованные большие каналы, пересекающие внешнюю мембрану митохондрий. Это приводит к выходу белков из межмембранного пространства. [29] [30] [31]

Использует [ редактировать ]

Керамиды можно найти в составе некоторых лекарственных препаратов для местного применения, используемых в качестве дополнения к лечению кожных заболеваний, таких как экзема . [32] Они также используются в косметических продуктах, таких как мыло, шампуни, кремы для кожи и солнцезащитные кремы. [33] Кроме того, церамиды исследуются в качестве потенциального терапевтического средства при раке. [34]

Церамид в бактериях [ править ]

Керамид редко встречается в бактериях. [35] Бактерии семейства Sphingomonadaceae , однако, содержат его.

Ссылки [ править ]

  1. ^ Дэвис, Дина; Каннан, Мутукумар; Ваттенберг, Бинкс (01.12.2018). «Белки Orm / ORMDL: стражи ворот и главные регуляторы» . Достижения в биологической регуляции . Передача сигналов сфинголипидов при хронических заболеваниях. 70 : 3–18. DOI : 10.1016 / j.jbior.2018.08.002 . ISSN  2212-4926 . PMC  6251742 . PMID  30193828 .
  2. ^ a b c Haimovitz-Friedman A, Kan CC, Ehleiter D, et al. (1994). «Ионизирующее излучение действует на клеточные мембраны, вырабатывая церамид и инициируя апоптоз» . J. Exp. Med . 180 (2): 525–35. DOI : 10,1084 / jem.180.2.525 . PMC 2191598 . PMID 8046331 .  
  3. ^ а б Ханнун, Ю.А.; Обейд, LM (2008). «Принципы передачи сигналов биоактивными липидами: уроки сфинголипидов». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология . 9 (2): 139–150. DOI : 10.1038 / nrm2329 . PMID 18216770 . S2CID 8692993 .  
  4. ^ Kitatani К, Idkowiak-Baldys Дж, Hannun Ю.А. (2008). «Путь спасения сфинголипидов в метаболизме церамидов и передаче сигналов» . Сотовая сигнализация . 20 (6): 1010–1018. DOI : 10.1016 / j.cellsig.2007.12.006 . PMC 2422835 . PMID 18191382 .  
  5. ^ Зейдан, YH; Ханнун, Ю.А. (2007). «Трансляционные аспекты метаболизма сфинголипидов». Тенденции Мол. Med . 13 (8): 327–336. DOI : 10.1016 / j.molmed.2007.06.002 . PMID 17588815 . 
  6. ↑ Wu D, Ren Z, Pae M, Guo W, Cui X, Merrill AH, Meydani SN (2007). «Старение регулирует экспрессию медиаторов воспаления в жировой ткани мышей» . Журнал иммунологии . 179 (7): 4829–39. DOI : 10.4049 / jimmunol.179.7.4829 . PMID 17878382 . 
  7. ^ а б Холланд В.Л., Бикман Б.Т., Ван LP, Югуанг Дж., Сарджент К.М., Булчанд С., Ноттс Т.А., Шуй Дж., Клегг Д.И., Венк М.Р., Паглиассотти М.Дж., Шерер П.Е., Саммерс С.А. (2011). «Индуцированная липидами резистентность к инсулину, опосредованная провоспалительным рецептором TLR4, требует индуцированного насыщенными жирными кислотами биосинтеза церамидов у мышей» . Журнал клинических исследований . 121 (5): 1858–1870. DOI : 10.1172 / JCI43378 . PMC 3083776 . PMID 21490391 .  
  8. ^ Чавес JA, Сиддик ММ, Ван ST, Чинг Дж, Shayman JA, Саммерс С.А. (2014). «Церамиды и глюкозилцерамиды являются независимыми антагонистами передачи сигналов инсулина» . Cell . 289 (2): 723–734. DOI : 10.1074 / jbc.M113.522847 . PMC 3887200 . PMID 24214972 .  
  9. ^ Ли Z, Basterr МДж, Хайлемариам ТК, Ходжати МР, Лу S, Лю Дж, Лю Р, Чжоу Н, Цзян XC (2005). «Влияние диетических сфинголипидов на метаболизм сфингомиелина плазмы и атеросклероз». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1735 (2): 130–134. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2005.05.004 . PMID 15967715 . 
  10. ^ Mehra VC, Джексон E, Чжан XM, Jiang XC, Dobrucki LW, Yu J, Bernatchez P, Sinusas AJ, Shulman GI, Sessa WC, Yarovinsky TO, Bender JR (2014). «Активированная церамидами фосфатаза опосредует индуцированную жирными кислотами резистентность эндотелия к VEGF и нарушение ангиогенеза» . Американский журнал патологии . 184 (5): 1562–1576. DOI : 10.1016 / j.ajpath.2014.01.009 . PMC 4005977 . PMID 24606881 .  
  11. ^ Коготь-Левин А, Саада А (2014). «Керамид и дыхательная цепь митохондрий». Биохимия . 100 : 88–94. DOI : 10.1016 / j.biochi.2013.07.027 . PMID 23933096 . 
  12. ^ Дбайбо Г.С., Пушкарева М.Ю., Рашид Р.А., Альтер Н., Смит М.Дж., Обейд Л.М., Ханнун Ю.А. (1998). «p53-зависимый церамидный ответ на генотоксический стресс» . J. Clin. Инвестируйте . 102 (2): 329–339. DOI : 10.1172 / JCI1180 . PMC 508891 . PMID 9664074 .  
  13. ^ Ротоли JA, Чжан Дж, Donepudi М, Ли Н, Z Фукса, Kolesnick R (2005). «Зависящая от каспазы и независимая активация передачи сигналов кислой сфингомиелиназы» . J. Biol. Chem . 280 (28): 26425–34. DOI : 10.1074 / jbc.M414569200 . PMID 15849201 . 
  14. ^ Дбайбо Г.С., Эль-Ассад В., Крикориан А., Лю Б., Диаб К., Идрисс Н.З., Эль-Саббан М., Дрисколл Т.А., Перри Д.К., Ханнун Ю.А. (2001). «Производство церамидов двумя разными путями в гибели клеток, индуцированной фактором некроза опухоли альфа» . Письма FEBS . 503 (1): 7–12. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (01) 02625-4 . PMID 11513845 . S2CID 85367540 .  
  15. Перейти ↑ Taha TA, Mullen TD, Obeid LM (2006). «Дом разделен: церамид, сфингозин и сфингозин-1-фосфат в запрограммированной гибели клеток» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1758 (12): 2027–36. DOI : 10.1016 / j.bbamem.2006.10.018 . PMC 1766198 . PMID 17161984 .  
  16. ^ Hill JR, Wertz PW (2009). «Структуры керамидов из рогового слоя неба свиней». Липиды . 44 (3): 291–295. DOI : 10.1007 / s11745-009-3283-9 . PMID 19184160 . S2CID 4005575 .  
  17. ^ a b Гаридель П, Фёльтинг Б, Шаллер I, Керт А (2010). «Микроструктура липидного барьера рогового слоя: спектроскопические исследования в средней инфракрасной области модельных систем гидратированного церамида: пальмитиновой кислоты: холестерина». Биофизическая химия . 150 (1–3): 144–156. DOI : 10.1016 / j.bpc.2010.03.008 . PMID 20457485 . 
  18. ^ a b Фейнгольд KR (2007). «Серия тематических обзоров: липиды кожи. Роль эпидермальных липидов в гомеостазе кожного барьера проницаемости» . Журнал липидных исследований . 48 (12): 2531–2546. DOI : 10,1194 / jlr.R700013-JLR200 . PMID 17872588 . 
  19. ^ Musazzi, Umberto M .; Матера, Карло; Далланоче, Клелия; Vacondio, Federica; Де Амичи, Марко; Вистоли, Джулио; Чилурцо, Франческо; Мингетти, Паола (2015). «О выборе опиоида для местного обезболивания кожи: взаимосвязь структура-проницаемость кожи». Международный журнал фармацевтики . 489 (1–2): 177–185. DOI : 10.1016 / j.ijpharm.2015.04.071 . ISSN 0378-5173 . PMID 25934430 .  
  20. ^ Wertz, Филип У .; ван ден Берг, Бенедикт (1998). «Физические, химические и функциональные свойства липидов кожи и других биологических барьеров». Химия и физика липидов . 91 (2): 85–96. DOI : 10.1016 / S0009-3084 (97) 00108-4 . ISSN 0009-3084 . PMID 9569614 .  
  21. ^ Jennemann R, Rabionet M, Gorgas K, Epstein S, Dalpke A, Rothermel U, Bayerle A, van der Hoeven F, Imgrund S, Kirsch J, Nickel W, Willecke K, Riezman H, Gröne HJ, Sandhoff R (2012) . «Потеря церамидсинтазы 3 вызывает летальное нарушение кожного барьера» (PDF) . Молекулярная генетика человека . 21 (3): 586–608. DOI : 10,1093 / HMG / ddr494 . PMID 22038835 .  
  22. ^ Попа I, Абдул-Малак N, Portoukalian J (2010). «Слабая скорость биосинтеза сфинголипидов, показанная базальными кератиноцитами, выделенными от старых доноров по сравнению с молодыми, полностью восстанавливается после обработки пептидами гидролизата картофеля». Международный журнал косметической науки . 32 (3): 225–232. DOI : 10.1111 / j.1468-2494.2009.00571.x . PMID 20384897 . S2CID 21156706 .  
  23. ^ Guillou S, Ghabri S, Жанно C, E Гайяр, Lamour I, Boisnic S (2011). «Увлажняющий эффект пищевой добавки с экстрактом пшеницы на женскую кожу: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование» (PDF) . Международный журнал косметической науки . 33 (2): 138–143. DOI : 10.1111 / j.1468-2494.2010.00600.x . PMID 20646083 . S2CID 1497687 . Архивировано из оригинального (PDF) 16 января 2016 года . Проверено 7 июня 2017 .   
  24. ^ Ян G, Badeanlou л, Bielawski Дж, Робертс AJ, Hannun Ю.А., Самед F (2009). «Центральная роль биосинтеза церамидов в регуляции массы тела, энергетическом обмене и метаболическом синдроме» . Американский журнал физиологии . 297 (1): E211 – E224. DOI : 10,1152 / ajpendo.91014.2008 . PMC 2711669 . PMID 19435851 .  
  25. ^ Феббрайо, Марк (2014). «Роль интерлейкинов в ожирении: последствия для нарушения обмена веществ». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 25 (6): 312–319. DOI : 10.1016 / j.tem.2014.02.004 . PMID 24698032 . S2CID 27123917 .  
  26. ^ a b c d Висмут Дж, Лин П, Яо Кью, Чен С (2008). «Керамид: распространенный путь развития атеросклероза?» . Атеросклероз . 196 (2): 497–504. DOI : 10.1016 / j.atherosclerosis.2007.09.018 . PMC 2924671 . PMID 17963772 .  
  27. ^ Халлахан DE (1996). «Радиационно-опосредованная экспрессия генов в патогенезе клинической лучевой реакции». Сем. Radiat. Онкол . 6 (4): 250–267. DOI : 10.1016 / S1053-4296 (96) 80021-X . PMID 10717183 . 
  28. ^ Веласко, G; Гальве-Роперх, I; Санчес, К; Blázquez, C; Аро, А; Гусман, М. (2005). «Каннабиноиды и церамид: два липида, действующих рука об руку». Науки о жизни . 77 (14): 1723–31. DOI : 10.1016 / j.lfs.2005.05.015 . PMID 15958274 . 
  29. ^ Siskind LJ, Kolesnick RN, Colombini M (2002). «Керамидные каналы увеличивают проницаемость митохондриальной внешней мембраны для малых белков» . J. Biol. Chem . 277 (30): 26796–803. DOI : 10.1074 / jbc.M200754200 . PMC 2246046 . PMID 12006562 .  
  30. ^ Stiban Дж, Fistere Д, Коломбини М (2006). «Дигидроцерамид препятствует образованию церамидных каналов: влияние на апоптоз». Апоптоз . 11 (5): 773–80. DOI : 10.1007 / s10495-006-5882-8 . PMID 16532372 . S2CID 12633095 .  
  31. ^ Siskind LJ, Kolesnick RN, Colombini M (2006). «Керамид образует каналы во внешних мембранах митохондрий в физиологически значимых концентрациях» . Митохондрия . 6 (3): 118–25. DOI : 10.1016 / j.mito.2006.03.002 . PMC 2246045 . PMID 16713754 .  
  32. ^ «Керамиды - липиды кожи, которые сохраняют кожу увлажненной» . Проверено 29 января 2015 .
  33. ^ «Оценка безопасности керамидов, используемых в косметике» (PDF) . Обзор косметических ингредиентов. 16 мая 2014 года. Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  34. ^ Хуанг, WC; Чен, CL; Лин, Ю.С.; Лин, CF (2011). «Апоптотический сфинголипид церамид в терапии рака» . Журнал липидов . 2011 (2011): 565316. дои : 10,1155 / 2011/565316 . PMC 3066853 . PMID 21490804 .  
  35. ^ Минамино, Мики; Сакагути, Икуё; Нака, Такаши; Икеда, Норикадзу; Като, Йошико; Томиясу, Икуко; Яно, Икуя; Кобаяши, Кадзуо (2003). «Бактериальные церамиды и сфингофосфолипиды вызывают апоптоз лейкемических клеток человека». Микробиология . 149 (8): 2071–2081. DOI : 10.1099 / mic.0.25922-0 . PMID 12904547 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Керамиды в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)