Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Общие липидные сигнальные молекулы:
лизофосфатидная кислота (LPA),
сфингозин-1-фосфат (S1P),
фактор активации тромбоцитов (PAF),
анандамид или арахидоноилэтаноламин (AEA).

Липидная сигнализация, в широком смысле, относится к любому биологическому сигнальному событию, включающему липидный мессенджер, который связывает белок-мишень, такой как рецептор , киназа или фосфатаза , которые, в свою очередь, опосредуют эффекты этих липидов на специфические клеточные ответы. Считается, что передача липидных сигналов качественно отличается от других классических сигнальных парадигм (таких как нейротрансмиссия моноаминов ), потому что липиды могут свободно диффундировать через мембраны ( см. Осмос ). Одним из следствий этого является то, что липидные мессенджеры не могут храниться в везикулах.до высвобождения и поэтому часто биосинтезируются «по требованию» в предполагаемом месте действия. Таким образом, многие сигнальные молекулы липидов не могут свободно циркулировать в растворе, а, скорее, существуют связанными со специальными белками-носителями в сыворотке .

Вторые мессенджеры сфинголипидов [ править ]

Основные статьи: система вторичных сообщений и сфинголипид
Сфинголипидные вторичные мессенджеры. Керамид находится в центре метаболизма, что приводит к образованию других сфинголипидов.

Керамид [ править ]

Церамид (Cer) может образовываться при расщеплении сфингомиелина (SM) сфингомиелиназами (SMases), которые являются ферментами, которые гидролизуют фосфохолиновую группу из остова сфингозина . В качестве альтернативы, этот сфингозин -derived липидов ( сфинголипидов ) могут быть синтезированы с нуля ( De Novo ) ферментами серин - пальмитоил - трансферазы (СПТ) и церамидного - синтазы в органеллы , такие как эндоплазматический ретикулум (ER) и , возможно, в митохондриях-ассоциированные мембраны (МАМ) и перинуклеарные мембраны . Находясь в метаболическом узле, церамид приводит к образованию других сфинголипидов с гидроксильной группой C1 (-OH) в качестве основного места модификации. Сахар может быть присоединен к церамиде (гликозилирования) под действие ферментов, глюкозный или галактозили церамиды синтаза . [1] Церамид также может расщепляться ферментами, называемыми церамидазами , что приводит к образованию сфингозина , [2] [3] Более того, фосфатная группа может быть присоединена к церамиду (фосфорилирование) с помощью фермента церамида. киназа . [4] Кроме того , можно регенерировать сфингомиелина от церамидов, приняв фосфохолин головная группа из фосфатидилхолина (PC) под действием фермента , называемого сфингомиелинового - синтазы . [5] Последний процесс приводит к образованию диацилглицерина (DAG) из ПК.

Керамид содержит две гидрофобные (« водобоязненные ») цепи и нейтральную головную группу. Следовательно, он имеет ограниченную растворимость в воде и ограничен органеллой, в которой он образовался. Кроме того, из-за своей гидрофобной природы церамид легко перемещается через мембраны, что подтверждается исследованиями на моделях мембран и мембранах из красных кровяных телец ( эритроцитов ). [6] Однако церамид может взаимодействовать с другими липидами, образуя более крупные области, называемые микродоменами, которые ограничивают его способность к переворачиванию. Это может иметь огромное влияние на сигнальные функции церамида, поскольку известно, что церамидГенерируемые кислыми ферментами SMase во внешнем листке мембраны органеллы могут иметь разные роли по сравнению с церамидом, который образуется во внутреннем листке под действием нейтральных ферментов SMase. [7]

Церамида опосредует многие клеточные ответы-стресс, в том числе регуляции запрограммированной клеточной гибели ( апоптоза ) [8] и клеточного старения ( старение ). [9] Многочисленные исследования были посвящены определению прямых белковых мишеней действия церамида. Они включают ферменты называют церамидами -активированных Ser-Thr фосфатазов (Капс), такими как белки фосфатазами 1 и 2А (РР1 и PP2A), которые были найдены , чтобы взаимодействовать с церамидой в исследованиях , проведенных в контролируемой среде вне живой организма ( в пробирке ). [10]С другой стороны, исследования на клетках показали, что агенты, индуцирующие церамид, такие как фактор некроза опухоли-альфа (TNFα) и пальмитат, вызывают церамид-зависимое удаление фосфатной группы (дефосфорилирование) продукта гена ретинобластомы RB [11] и ферменты, протеинкиназы B ( семейство белков AKT ) и C α (PKB и PKC). [12] Кроме того, существует также достаточно доказательства , которые подразумевают церамиду к активации киназы супрессора Ras (KSR), [13] PKCζ, [14] [15] и катепсин D .[16] Катепсин D был предложен в качестве основной мишени для церамида, образующегося в органеллах, называемых лизосомами , что делает лизосомальные кислые ферменты SMase одним из ключевых игроков в митохондриальном пути апоптоза . Керамид также было показаночтобы активировать PKCζ , вовлекая его к ингибированию из AKT , регулирования разности напряжений между внутренней и внешней поверхности клетки (мембранного потенциала) и сигнальных функцийкоторые способствуют апоптозу. [17] Химиотерапевтические агенты, такие как даунорубицин и этопозид [18] [19] усиливают de novoсинтез церамида в исследованиях, проведенных на клетках млекопитающих. Такие же результаты были обнаружены для некоторых индукторов апоптоза, особенно для стимуляторов рецепторов в классе лимфоцитов (тип лейкоцитов), называемых В-клетками . [20] Регуляция синтеза церамида de novo пальмитатом может играть ключевую роль в развитии диабета и метаболического синдрома . Экспериментальные данные показывают, что при добавлении пальмитата наблюдается значительное повышение уровня церамидов . КерамидНакопление активизирует PP2A и последующее дефосфорилирование и инактивация AKT , [21] важный посредник в метаболическом контроле и инсулин сигнализации . Это приводит к существенному снижению чувствительности к инсулину (то есть к глюкозе) и к гибели продуцирующих инсулин клеток поджелудочной железы, называемых островками Лангерганса . [22] Ингибирование синтеза церамидов у мышей с помощью лекарств или методов нокаута гена предотвращало резистентность к инсулину, вызванную жирными кислотами , глюкокортикоидами или ожирением . [23]

Повышение активности кислой SMase in vitro наблюдалось после применения нескольких стрессовых стимулов, таких как ультрафиолет (УФ) и ионизирующее излучение, связывание рецепторов смерти и химиотерапевтических агентов, таких как платина , ингибиторы гистондеацетилазы и паклитаксел . [24] В некоторых исследованиях активация SMase приводит к его транспортировке к плазматической мембране и одновременному образованию церамида. [24]

Белок- переносчик церамидов (CERT) переносит церамид из ER в Golgi для синтеза SM. [25] Известно, что CERT связывает фосфатидилинозитолфосфаты , намекая на его потенциальную регуляцию посредством фосфорилирования , этапа метаболизма церамидов, который может ферментативно регулироваться протеинкиназами и фосфатазами , а также путями метаболизма липидов инозита . [26] На сегодняшний день существует по крайней мере 26 различных ферментов с различной субклеточной локализацией, которые действуют на церамид как субстрат или продукт. Следовательно, регулирование уровней церамидов может выполняться одним из этихферменты в разных органеллах с помощью определенных механизмов в разное время. [27]

Сфингозин [ править ]

Сфингозин (Sph) образуется под действием ферментов церамидазы (CDase) на церамид в лизосомах . Sph также может образовываться на внеклеточной (наружной створке) стороне плазматической мембраны под действием нейтрального фермента CDase. Затем Sph либо возвращается обратно в церамид, либо фосфорилируется одним из ферментов сфингозинкиназы , SK1 и SK2. [28] Продукт сфингозин-1-фосфат (S1P) может быть дефосфорилирован в ER, чтобы регенерировать сфингозин с помощью определенных ферментов фосфатазы S1P внутри клеток, где восстановленный Sph рециркулирует в церамид . [29] Сфингозинпредставляет собой одноцепочечный липид (обычно в длину 18 атомов углерода), что обеспечивает его достаточную растворимость в воде. Это объясняет его способность перемещаться между мембранами и перемещаться по мембране. Оценки, проведенные при физиологическом pH, показывают, что примерно 70% сфингозина остается в мембранах, а остальные 30% растворимы в воде. [30] Образующийся Sph обладает достаточной растворимостью в жидкости, находящейся внутри клеток ( цитозоле ). Таким образом, Sph может выходить из лизосомы и перемещаться в ER без необходимости транспорта через белки или заключенные в мембраны мешочки, называемые везикулами . Однако его положительный заряд способствует разделению в лизосомах.. Предполагается, что роль SK1, расположенного рядом с лизосомой или в ней, заключается в «улавливании» Sph посредством фосфорилирования . [31]

Важно отметить, что, поскольку сфингозин проявляет сурфактантную активность, он является одним из сфинголипидов, обнаруженных на самых низких клеточных уровнях. [31] Низкие уровни Sph и их увеличение в ответ на стимуляцию клеток, в первую очередь за счет активации церамидазы индуцирующими рост белками, такими как тромбоцитарный фактор роста и инсулиноподобный фактор роста , согласуется с его функцией в качестве второго посыльный . Было обнаружено, что немедленный гидролиз только от 3 до 10% вновь образованного церамида может удвоить уровни Sph. [31]Обработка клеток HL60 (тип линии лейкозных клеток) органическим соединением растительного происхождения, называемым сложным эфиром форбола, увеличивает уровень Sph в три раза, в результате чего клетки дифференцируются в белые кровяные тельца, называемые макрофагами . Обработка тех же клеток экзогенным Sph вызвала апоптоз . Специфическая протеинкиназа фосфорилирует 14-3-3, иначе известную как сфингозин-зависимая протеинкиназа 1 (SDK1), только в присутствии Sph. [32]

Также известно, что Sph взаимодействует с белками-мишенями, такими как гомолог протеинкиназы H (PKH) и протеинкиназа дрожжей (YPK). Эти мишени, в свою очередь, опосредуют эффекты Sph и связанных с ним сфингоидных оснований с известной ролью в регуляции актинового цитоскелета , эндоцитоза , клеточного цикла и апоптоза . [33] Важно отметить, однако, что функция второго мессенджера Sph еще не установлена ​​однозначно. [34]

Сфингозин-1-фосфат [ править ]

Сфингозин-1-фосфат (S1P), как и Sph, состоит из единственной гидрофобной цепи и обладает достаточной растворимостью для перемещения между мембранами. S1P образуется фосфорилированием из сфингозина по сфингозинкиназе (SK). Фосфатная группа продукта может быть отделена (дефосфорилирована) для регенерации сфингозина с помощью ферментов фосфатазы S1P, или S1P может быть расщеплен ферментами лиазы S1P на этаноламинфосфат и гексадеценал. [35] Как и в Sph, его функция второго мессенджера еще не ясна. [34] Однако есть существенные доказательства того, что S1P влияет на выживаемость клеток, миграцию клеток ивоспаление . Определенные индуцирующие рост белки, такие как фактор роста тромбоцитов (PDGF), инсулиноподобный фактор роста (IGF) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), способствуют образованию ферментов SK, что приводит к увеличению уровней S1P. Другие факторы, которые индуцируют СК, включают молекулы клеточной коммуникации, называемые цитокинами , такие как фактор некроза опухоли α (TNFα) и интерлейкин-1 (IL-1), гипоксия или недостаток поступления кислорода в клетки, окисленные липопротеины низкой плотности (oxLDL) и некоторые другие. иммунные комплексы . [31]

S1P, вероятно, образуется во внутреннем листке плазматической мембраны в ответ на TNFα и другие соединения, изменяющие активность рецептора, называемые агонистами . [36] [37] S1P, присутствующий в клетке в низких наномолярных концентрациях, должен взаимодействовать с рецепторами с высоким сродством, которые способны воспринимать их низкие уровни. Пока что единственными идентифицированными рецепторами для S1P являются высокоаффинные рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), также известные как рецепторы S1P (S1PR). S1P необходим для достижения внеклеточной стороны (внешнего листка) плазматической мембраны для взаимодействия с S1PR и запуска типичных сигнальных путей GPCR . [38] [39] Однако цвиттерионныйголовная группа S1P делает маловероятным самопроизвольное переключение. Чтобы преодолеть эту трудность, АТФ-связывающая кассета (ABC) транспортер C1 (ABCC1) служит «выходной дверью» для S1P. [40] С другой стороны, трансмембранный регулятор муковисцидоза (CFTR) служит средством входа S1P в клетку. [41] В отличие от своей низкой внутриклеточной концентрации, S1P обнаруживается в высоких наномолярных концентрациях в сыворотке, где он связан с альбумином и липопротеинами . [42] Внутри клетки S1P может индуцировать кальций.высвобождение не зависит от S1PR, механизм которого остается неизвестным. На сегодняшний день внутриклеточные молекулярные мишени для S1P все еще не идентифицированы. [31]

Путь SK1-S1P был тщательно изучен в отношении действия цитокинов, при этом множество функций связано с эффектами TNFα и IL-1, способствующими воспалению . Исследования показывают, что нокдаун ключевых ферментов, таких как S1P- лиаза и S1P-фосфатаза, увеличивает выработку простагландинов параллельно с повышением уровней S1P. [37] Это убедительно свидетельствует о том, что S1P является медиатором действия SK1, а не последующие соединения. Исследования, проведенные на эндотелиальных и гладкомышечных клетках, согласуются с гипотезой о том, что S1P играет решающую роль в регулировании роста и движения эндотелиальных клеток. [43] Последние работы надАналог сфингозина , FTY270, демонстрирует свою способность действовать как сильнодействующее соединение, изменяющее активность рецепторов S1P ( агонистов ). В ходе клинических испытаний было дополнительно подтверждено, что FTY270 играет роль в иммунной модуляции, например, при рассеянном склерозе . [44] Это подчеркивает важность S1P в регуляции функции лимфоцитов и иммунитета . Большинство исследований S1P используются для дальнейшего понимания таких заболеваний, как рак , артрит и воспаление , диабет , иммунная функция и нейродегенеративные расстройства . [31]

Глюкозилцерамид [ править ]

Глюкозилцерамиды (GluCer) - это наиболее широко распространенные гликосфинголипиды в клетках, служащие предшественниками для образования более 200 известных гликосфинголипидов. GluCer образуется в результате гликозилирования церамида в органелле, называемой Гольджи, с помощью ферментов, называемых глюкозилцерамидсинтазой (GCS), или путем распада сложных гликосфинголипидов (GSL) под действием определенных ферментов гидролазы . В свою очередь, некоторые β-глюкозидазы гидролизуют эти липиды с регенерированием церамида. [45] [46] GluCer, по-видимому, синтезируется во внутренней створке Гольджи. Исследования показывают, что GluCer должен перемещаться внутрь Гольджи или перемещаться к месту синтеза GSL, чтобы инициировать синтез сложных GSL. Перенос к сайту синтеза GSL осуществляется с помощью транспортного белка, известного как четырехфосфатный адаптерный белок 2 (FAPP2), в то время как переключение внутрь Гольджи становится возможным благодаря транспортеру ABC P- гликопротеину , также известному как мультифосфатный белок 2 (FAPP2). -переносчик лекарственной устойчивости 1 ( MDR1 ). [47] GluCer причастен к торговле людьми после Гольджи и устойчивости к лекарствам, особенно к химиотерапевтическим агентам . [48] [49] Например, исследование продемонстрировало корреляцию между клеточной лекарственной устойчивостью и модификациями метаболизма GluCer . [50]

Помимо их роли в качестве строительных блоков биологических мембран, гликосфинголипиды давно привлекают внимание из-за их предполагаемого участия в росте, дифференцировке и образовании опухолей клеток . [31] Было обнаружено, что производство GluCer из Cer играет важную роль в росте нейронов или клеток мозга. [51] С другой стороны, фармакологическое ингибирование GluCer-синтазы считается методом предотвращения инсулинорезистентности . [52]

Церамид-1-фосфат [ править ]

Церамид-1-фосфат (C1P) формируется под действием церамидов киназы (CK) ферментов на Cer. C1P несут ионный заряд при нейтральном pH и содержат две гидрофобные цепи, что делает его относительно нерастворимым в водной среде. Т.о., C1P находится в органелле, где он был сформирован, и маловероятно, что он самопроизвольно перемещается через бислои мембран. [31]

C1P активирует фосфолипазу A2 и, как было установлено, наряду с CK, является медиатором арахидоновой кислоты, высвобождаемой в клетках в ответ на белок, называемый интерлейкин -1β (IL-1β), и липидорастворимую молекулу, которая переносит ионы кальция (Ca 2+ ) через бислой, также известный как ионофор кальция . [53] Ранее сообщалось, что C1P стимулирует деление клеток ( митогенное ) в фибробластах , блокирует апоптоз путем ингибирования кислой SMase в лейкоцитах в тканях ( макрофагах ) [54] и увеличивает количество свободных внутриклеточных клеток.концентрации кальция в клетках щитовидной железы. [55] C1P также играет известную роль в везикулярном переносе , выживании клеток, фагоцитозе («поедании клеток») и дегрануляции макрофагов . [56] [57]

Фосфатидилинозитолбисфосфат (PIP 2 ) липидный агонист [ править ]

PIP 2 напрямую связывается с ионными каналами и модулирует их активность. Было показано, что PIP 2 непосредственно агонизирует внутренние выпрямляющие калиевые каналы ( K ir ). [58] В этом отношении интактный PIP 2 сигнализирует как истинный нейротрансмиттероподобный лиганд. [59] Взаимодействие PIP 2 со многими ионными каналами указывает на то, что интактная форма PIP 2 играет важную сигнальную роль, независимую от передачи сигналов второго мессенджера.

Второстепенные посланники от фосфатидилинозита [ править ]

Фосфатидилинозитолбифосфат (PIP 2 ) Second Messenger Systems [ править ]

Мультяшные системы вторых сообщений. Рисунок адаптирован из Института Барбрахама Майка Берриджа. https://web.archive.org/web/20090323190124/http://www.babraham.ac.uk/emeritus/berridge.html ( по состоянию на 21 января 2008 г.).

Общий механизм системы вторичного обмена сообщениями можно разбить на четыре этапа. Во-первых, агонист активирует мембраносвязанный рецептор. Во-вторых, активированный G-белок производит первичный эффектор. В-третьих, основной эффект стимулирует синтез второго мессенджера. В-четвертых, второй мессенджер активирует определенный клеточный процесс.

В G-белком рецепторов для ПГИ 2 системы обмена сообщениями производит два эффекторы, фосфолипазы С (PLC) и фосфоинозитидного 3-киназы (PI3K). PLC в качестве эффектора производит два разных вторичных мессенджера, инозитолтрифосфат (IP 3 ) и диацилглицерин (DAG).

IP 3 растворим и свободно диффундирует в цитоплазму. В качестве второго мессенджера он распознается инозитолтрифосфатным рецептором (IP3R), каналом Ca 2+ в мембране эндоплазматического ретикулума (ER), который хранит внутриклеточный Ca 2+ . Связывание IP 3 с IP3R высвобождает Ca 2+ из ER в обычно бедную Ca 2+ цитоплазму, что затем запускает различные события передачи сигналов Ca 2+ . В частности, в кровеносных сосудах увеличение концентрации Ca 2+ от IP 3 высвобождает оксид азота, который затем диффундирует в гладкие мышечные ткани и вызывает расслабление. [34]

ДАГ остается связанным с мембраной посредством его жирных кислот «хвосты» , где она вербует и активирует как обычные и новые члены протеинкиназы С семьей. Таким образом, и IP 3, и DAG способствуют активации PKC. [60] [61]

Фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) в качестве эффектора фосфорилирует фосфатидилинозитолбисфосфат (PIP 2 ) с образованием фосфатидилинозитол (3,4,5) -трифосфата (PIP 3 ). Было показано, что PIP 3 активирует протеинкиназу B , увеличивает связывание с внеклеточными белками и в конечном итоге увеличивает выживаемость клеток. [34]

Активаторы рецепторов, связанных с G-белком [ править ]

См. Основную статью о рецепторах, связанных с G-белком

Лизофосфатидная кислота (LPA) [ править ]

LPA является результатом действия фосфолипазы A2 на фосфатидную кислоту . Положение SN-1 может содержать или сложноэфирную связь, или эфирную связь, при этом эфирный LPA обнаруживается на повышенных уровнях при некоторых видах рака. МПУ связывает с высоким сродством G-белками рецепторов LPA1 , LpA2 и LPA3 (также известный как EDG2 , EDG4 и EDG7 , соответственно).

Сфингозин-1-фосфат (S1P) [ править ]

S1P присутствует в плазме в высоких концентрациях и секретируется локально в повышенных концентрациях в местах воспаления. Она образована регулируемая фосфорилированией из сфингозина . Он действует через пять выделенного высокое сродство G-белок рецепторов , S1P1 - S1P5 . Нацеленная делеция S1P1 приводит к летальности у мышей, а удаление S1P2 приводит к припадкам и глухоте. Кроме того, всего лишь 3-5-кратное повышение концентрации S1P в сыворотке крови вызывает внезапную сердечную смерть по специфическому для S1P3- рецептора механизму.

Фактор активации тромбоцитов (PAF) [ править ]

PAF является мощным активатором агрегации тромбоцитов, воспаления и анафилаксии. Он похож на повсеместно распространенный мембранный фосфолипидный фосфатидилхолин за исключением того, что он содержит ацетильную группу в положении SN-2, а положение SN-1 содержит эфирную связь. PAF передает сигналы через специальный рецептор , связанный с G-белком , PAFR, и инактивируется ацетилгидролазой PAF.

Эндоканнабиноиды [ править ]

Эндогенные каннабиноиды или эндоканнабиноиды - это эндогенные липиды, которые активируют каннабиноидные рецепторы . Первый такой липидный быть изолированы был анандамид , который является арахидоноил амид из этаноламина . Анандамид формируется с помощью ферментативного освобождения из N-арахидоноил фосфатидилэтаноламина по N-ацил - фосфатидилэтаноламина фосфолипазы D (NAPE-PLD). [62] Анандамид активирует как рецептор CB1, обнаруживаемый в основном в центральной нервной системе , так и рецептор CB2, который находится в основном в лимфоцитах.и периферия. Он обнаруживается в очень низких концентрациях (нМ) в большинстве тканей и инактивируется гидролазой амида жирных кислот . Впоследствии был выделен другой эндоканнабиноид, 2-арахидоноилглицерин , который образуется, когда фосфолипаза C высвобождает диацилглицерин, который затем превращается в 2-AG под действием диацилглицеринлипазы . 2-AG также может активировать оба каннабиноидных рецептора и инактивируется моноацилглицерин липазой . Его концентрация примерно в 100 раз превышает концентрацию анандамида в большинстве тканей. Повышение любого из этих липидов вызывает обезболивание.противовоспалительное действие и защита тканей во время состояний ишемии, но точные роли, которые играют эти различные эндоканнабиноиды, до сих пор полностью не известны, и интенсивные исследования их функции, метаболизма и регуляции продолжаются. Один насыщенный липид из этого класса, часто называемый эндоканнабиноидом, но не имеющий соответствующего сродства к рецепторам CB1 и CB2, - это пальмитоилэтаноламид . Этот сигнальный липид имеет большое сродство к рецептору GRP55 и альфа-рецептору PPAR. Он был идентифицирован как противовоспалительное соединение еще в 1957 году и как болеутоляющее в 1975 году. Рита Леви-Монтальчинивпервые определили один из его биологических механизмов действия - ингибирование активированных тучных клеток. Пальмитоилэтаноламид - единственный эндоканнабиноид, доступный на рынке для лечения в качестве пищевой добавки.

Простагландины [ править ]

Основная статья: Эйкозаноиды

Простагландины образуются за счет окисления из арахидоновой кислоты с помощью циклооксигеназы и других простагландинов синтаз . В настоящее время известно девять рецепторов, связанных с G-белком ( эйкозаноидные рецепторы ), которые в значительной степени опосредуют физиологию простагландинов (хотя некоторые простагландины активируют ядерные рецепторы , см. Ниже).

FAHFA [ править ]

Основная статья: FAHFA

FAHFA (сложные эфиры жирных кислот и гидроксижирных кислот) образуются в жировой ткани, улучшают толерантность к глюкозе, а также уменьшают воспаление жировой ткани. Сложные эфиры пальмитиновой кислоты и гидроксистеариновой кислоты (PAHSA) являются одними из наиболее биоактивных компонентов, способных активировать рецепторы, связанные с G-белком 120. [63] Сложный эфир докозагексаеновой кислоты и гидроксилинолевой кислоты (DHAHLA) проявляет противовоспалительные и пролонгирующие свойства . [64]

Производные ретинола [ править ]

Основная статья: визуальный цикл

Ретинальдегид - это производное ретинола ( витамина А ), отвечающее за зрение. Он связывает родопсин , хорошо изученный GPCR, который связывает все цис- ретиналь в его неактивном состоянии. При фотоизомеризации с помощью фотона цис-ретиналя превращают в транс-ретинального вызывая активацию родопсина , который в конечном счете приводит к деполяризации в нейроне , тем самым позволяя визуальное восприятие .

Активаторы ядерных рецепторов [ править ]

См. Основную статью о ядерных рецепторах

Стероидные гормоны [ править ]

Этот большой и разнообразный класс стероидов биосинтезируется из изопреноидов и структурно напоминает холестерин . Стероидные гормоны млекопитающих можно разделить на пять групп по рецепторам, с которыми они связываются: глюкокортикоиды , минералокортикоиды , андрогены , эстрогены и прогестагены .

Ретиноевая кислота [ править ]

Ретинол ( витамин А ) может метаболизироваться до ретиноевой кислоты, которая активирует ядерные рецепторы, такие как RAR, для контроля дифференцировки и пролиферации многих типов клеток во время развития. [65]

Простагландины [ править ]

Основная статья: Эйкозаноиды

Большая часть передачи сигналов простагландинов происходит через GPCR (см. Выше), хотя некоторые простагландины активируют ядерные рецепторы в семействе PPAR . (См. Статью о рецепторах эйкозаноидов для получения дополнительной информации).

См. Также [ править ]

  • Аллостерия
  • Передача сигналов клетки
  • Белковая динамика
  • Лизофосфолипидные рецепторы
  • Список типов сигнальных молекул

Ссылки [ править ]

  1. ^ Raas-Rothschild, A .; Панкова-Холмянский, И .; Kacher, Y .; Футерман, AH (2004). «Гликосфинголипидозы: за пределами ферментативного дефекта». Glycoconj. Дж . 21 (6): 295–304. DOI : 10,1023 / Б: GLYC.0000046272.38480.ef . PMID  15514478 .
  2. ^ Xu, R .; и другие. (2006). «Щелочная церамидаза Гольджи регулирует пролиферацию и выживаемость клеток, контролируя уровни сфингозина и S1P». FASEB J . 20 (11): 1813–1825. DOI : 10,1096 / fj.05-5689com . PMID 16940153 . 
  3. ^ Galadari, S .; и другие. (2006). «Идентификация нового мотива амидазы в нейтральной церамидазе» . Biochem. Дж . 393 (Pt 3): 687–695. DOI : 10.1042 / BJ20050682 . PMC 1360721 . PMID 16229686 .  
  4. ^ Wijesinghe DS и др. (2005). «Субстратная специфичность церамидкиназы человека» . J. Lipid Res . 46 (12): 2706–2716. DOI : 10,1194 / jlr.M500313-JLR200 . PMID 16170208 . 
  5. ^ Tafesse, FG; Ternes, P .; Холтуис, JC (2006). «Мультигенное семейство сфингомиелинсинтаз» . J. Biol. Chem . 281 (40): 29421–29425. DOI : 10.1074 / jbc.R600021200 . PMID 16905542 . 
  6. ^ Лопес-Монтеро, I .; и другие. (2005). «Быстрое трансбислойное движение церамидов в фосфолипидных везикулах и в эритроцитах человека» . J. Biol. Chem . 280 (27): 25811–25819. DOI : 10.1074 / jbc.M412052200 . PMID 15883154 . 
  7. ^ Marchesini, N .; Ханнун, Ю.А. (2004). «Кислые и нейтральные сфингомиелиназы: роли и механизмы регуляции». Biochem. Cell Biol . 82 (1): 27–44. DOI : 10.1139 / o03-091 . PMID 15052326 . 
  8. ^ Обейд, Л. М., Линардич, С. М., Каролак, Л. А. и Ханнун, Ю. А. (1993) Запрограммированная гибель клеток, вызванная церамидом. Наука . 259 , 1769–1771.
  9. ^ Venable, ME; Ли, JY; Смит, MJ; Bielawska, A .; Обейд, LM (1995). «Роль церамида в клеточном старении» . J. Biol. Chem . 270 (51): 30701–30708. DOI : 10.1074 / jbc.270.51.30701 . PMID 8530509 . 
  10. ^ Chalfant, CE; Szulc, Z .; Roddy, P .; Bielawska, A .; Ханнун, Ю.А. (2004). «Структурные требования для активации церамидами серин-треониновых протеинфосфатаз» . J. Lipid Res . 45 (3): 496–506. DOI : 10.1194 / мл. M300347-JLR200 . PMID 14657198 . 
  11. ^ Dbaibo, G .; и другие. (1995). «Rb как нижележащая мишень для церамид-зависимого пути остановки роста» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 92 (5): 1347–1351. DOI : 10.1073 / pnas.92.5.1347 . PMC 42516 . PMID 7877980 .  
  12. ^ Ли, JY; Hannun, YA; Обейд, LM (1996). «Керамид инактивирует клеточную протеинкиназу Cα» . J. Biol. Chem . 271 (22): 13169–13174. DOI : 10.1074 / jbc.271.22.13169 . PMID 8662781 . 
  13. ^ Zhang YH и др. (1997). «Киназным супрессором Ras является протеинкиназа, активируемая церамидами» . Cell . 89 (1): 63–72. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80183-X . PMID 9094715 . 
  14. ^ Mόller, G .; и другие. (1995). «PKCζ - это молекулярный переключатель в передаче сигнала TNF-α, бифункционально регулируемый церамидом и арахидоновой кислотой» . EMBO J . 14 (9): 1961–1969. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1995.tb07188.x . PMC 398295 . PMID 7744003 .  
  15. ^ Бурбон, штат Северная Каролина; Sandirasegarane, L .; Кестер, М. (2002). «Ингибирование Akt, индуцированное церамидами, опосредуется протеинкиназой Cζ: влияние на задержку роста» . J. Biol. Chem . 277 (5): 3286–3292. DOI : 10.1074 / jbc.M110541200 . PMID 11723139 . 
  16. ^ Генрих, М .; и другие. (2004). «Катепсин D связывает TNF-индуцированную кислотную сфингомиелиназу с Bid-опосредованной активацией каспазы-9 и -3» . Смерть клетки отличается . 11 (5): 550–563. DOI : 10.1038 / sj.cdd.4401382 . PMID 14739942 . 
  17. ^ Ван, G .; и другие. (2005). «Прямое связывание с церамидом активирует протеинкиназу Cζ до образования проапоптотического комплекса с PAR-4 в дифференцирующихся стволовых клетках» . J. Biol. Chem . 280 (28): 26415–26424. DOI : 10.1074 / jbc.M501492200 . PMID 15901738 . 
  18. ^ Bose, R .; и другие. (1995). «Церамидсинтаза опосредует индуцированный даунорубицином апоптоз: альтернативный механизм генерации сигналов смерти» . Cell . 82 (3): 405–414. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (95) 90429-8 . PMID 7634330 . 
  19. ^ Перри Д.К. и др. (2000). «Серин-пальмитоилтрансфераза регулирует образование церамидов de novo во время апоптоза, вызванного этопозидом» . J. Biol. Chem . 275 (12): 9078–9084. DOI : 10.1074 / jbc.275.12.9078 . PMID 10722759 . 
  20. ^ Kroesen BJ, et al. (2003). «BcR-индуцированный апоптоз включает дифференциальную регуляцию образования C16- и C24-церамидов и сфинголипид-зависимую активацию протеасомы» . J. Biol. Chem . 278 (17): 14723–14731. DOI : 10.1074 / jbc.M210756200 . PMID 12578840 . 
  21. ^ Чжоу, HL; Саммерс, СК; Бирнбаум, MJ; Питтман, Р.Н. (1998). «Ингибирование киназы Akt проницаемым для клеток церамидом и его значение для апоптоза, вызванного церамидами» . J. Biol. Chem . 273 (26): 16568–16575. DOI : 10.1074 / jbc.273.26.16568 . PMID 9632728 . 
  22. ^ Унгер, RH (2003). «Миниобзор: оружие разрушения мышечной массы: роль эктопических липидов в метаболическом синдроме» . Эндокринология . 144 (12): 5159–5165. DOI : 10.1210 / en.2003-0870 . PMID 12960011 . 
  23. ^ Holland WL и др. (2007). «Ингибирование синтеза церамидов улучшает резистентность к инсулину, вызванную глюкокортикоидами, насыщенными жирами и ожирением» . Cell Metab . 5 (3): 167–179. DOI : 10.1016 / j.cmet.2007.01.002 . PMID 17339025 . 
  24. ^ а б Ротоло Дж. А. и др. (2005). «Зависящая от каспазы и независимая активация передачи сигналов кислой сфингомиелиназы» . J. Biol. Chem . 280 (28): 26425–26434. DOI : 10.1074 / jbc.M414569200 . PMID 15849201 . 
  25. ^ Hanada, K .; и другие. (2003). «Молекулярный аппарат для невезикулярного движения церамида». Природа . 426 (6968): 803–809. DOI : 10,1038 / природа02188 . PMID 14685229 . 
  26. ^ Fugmann, T .; и другие. (2007). «Регуляция секреторного транспорта протеинкиназой D-опосредованного фосфорилирования белка переноса церамидов» . J. Cell Biol . 178 (1): 15–22. DOI : 10,1083 / jcb.200612017 . PMC 2064413 . PMID 17591919 .  
  27. ^ Hannun, YA; Обейд, LM (2008). «Принципы передачи сигналов биоактивными липидами: уроки сфинголипидов». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология . 9 (2): 139–150. DOI : 10.1038 / nrm2329 . PMID 18216770 . 
  28. ^ Хаит, Северная Каролина; Оскерициан, Калифорния; Поуг, SW; Milstien, S .; Шпигель, С. (2006). «Сфингозинкиназы, сфингозин 1 фосфат, апоптоз и болезни» . Биохим. Биофиз. Acta . 1758 (12): 2016–2026. DOI : 10.1016 / j.bbamem.2006.08.007 . PMID 16996023 . 
  29. ^ Джонсон KR и др. (2003). «Роль сфингозин-1-фосфат-фосфатазы 1 человека в регуляции внутри- и внеклеточных уровней сфингозин-1-фосфата и жизнеспособности клеток» . J. Biol. Chem . 278 (36): 34541–34547. DOI : 10.1074 / jbc.M301741200 . PMID 12815058 . 
  30. ^ Хан WA и др. (1991). «Использование d-эритросфингозина в качестве фармакологического ингибитора протеинкиназы C в тромбоцитах человека» . Biochem. Дж . 278 (2): 387–392. DOI : 10.1042 / bj2780387 . PMC 1151354 . PMID 1898331 .  
  31. ^ Б с д е е г ч Hannun и Obeid (2008)
  32. ^ Hamaguchi, A .; и другие. (2003). «Сфингозин-зависимая протеинкиназа, которая специфически фосфорилирует 14-3-3 (SDK1), идентифицирована как киназный домен PKC: предварительное примечание. Биохимические и». Биофиз. Res. Comm . 307 (3): 589–594. DOI : 10.1016 / S0006-291X (03) 01070-2 . PMID 12893264 . 
  33. ^ Смит, ER; Merrill, AH; Обейд, Л. М.; Ханнун, Ю.А. (2000). «Влияние сфингозина и других сфинголипидов на протеинкиназу С». Методы Энзимол . Методы в энзимологии. 312 : 361–373. DOI : 10.1016 / S0076-6879 (00) 12921-0 . ISBN 9780121822132. PMID  11070884 .
  34. ^ а б в г Проказова, Н .; и другие. (2007). «Липидные вторичные мессенджеры и клеточная сигнализация в сосудистой стенке». Биохимия (Москва) . 72 (8): 797–808. DOI : 10.1134 / S0006297907080019 . PMID 17922637 . 
  35. ^ Bandhuvula, P .; Саба, JD (2007). «Сфингозин-1-фосфатлиаза в иммунитете и раке: подавление сирены». Тенденции Мол. Med . 13 (5): 210–217. DOI : 10.1016 / j.molmed.2007.03.005 . PMID 17416206 . 
  36. ^ Ся, П .; и другие. (1998). «Фактор некроза опухоли-α индуцирует экспрессию молекул адгезии через путь сфингозинкиназы» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 95 (24): 14196–14201. DOI : 10.1073 / pnas.95.24.14196 . PMC 24350 . PMID 9826677 .  
  37. ^ a b Петтус Б.Дж. и др. (2003). «Путь сфингозинкиназы 1 / сфингозин-1-фосфат опосредует индукцию COX-2 и продукцию PGE2 в ответ на TNF-α» . FASEB J . 17 (11): 1411–1421. DOI : 10,1096 / fj.02-1038com . PMID 12890694 . 
  38. ^ Hla, T .; Ли, MJ; Ancellin, N .; Paik, JH; Клюк, MJ (2001). «Лизофосфолипиды - рецепторные открытия». Наука . 294 (5548): 1875–1878. DOI : 10.1126 / science.1065323 . PMID 11729304 . 
  39. ^ Таха, TA; Аргрейвс, км; Обейд, LM (2004). «Сфингозин-1-фосфатные рецепторы: рецепторная специфичность по сравнению с функциональной избыточностью». Биохим. Биофиз. Acta . 1682 (1–3): 48–55. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2004.01.006 . PMID 15158755 . 
  40. ^ Mitra, P .; и другие. (2006). «Роль ABCC1 в экспорте сфингозин-1-фосфата из тучных клеток» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 103 (44): 16394–16399. DOI : 10.1073 / pnas.0603734103 . PMC 1637593 . PMID 17050692 .  
  41. ^ Boujaoude LC и др. (2001). «Трансмембранный регулятор муковисцидоза регулирует поглощение сфингоидных основных фосфатов и лизофосфатидной кислоты: модуляция клеточной активности сфингозин-1-фосфата» . J. Biol. Chem . 276 (38): 35258–35264. DOI : 10.1074 / jbc.M105442200 . PMID 11443135 . 
  42. ^ Okajima, F. (2002). «Липопротеины плазмы ведут себя как носители внеклеточного сфингозин-1-фосфата: это атерогенный медиатор или антиатерогенный медиатор?». Биохим. Биофиз. Acta . 1582 (1–3): 132–137. DOI : 10.1016 / s1388-1981 (02) 00147-6 . PMID 12069820 . 
  43. ^ Петерс, SL; Alewijnse, AE (2007). «Передача сигналов сфингозин-1-фосфата в сердечно-сосудистой системе». Текущее мнение в фармакологии . 7 (2): 186–192. DOI : 10.1016 / j.coph.2006.09.008 . PMID 17280869 . 
  44. ^ Gonsette, RE (2004). «Новые иммунодепрессанты с потенциальным участием в рассеянном склерозе». J. Neurol. Sci . 223 (1): 87–93. DOI : 10.1016 / j.jns.2004.04.025 . PMID 15261567 . 
  45. ^ Hakomori, S (2000). «Путешествие по гликосфинголипидному пути». Glycoconj. Дж . 17 (7/9): 627-647. DOI : 10,1023 / A: 1011086929064 . PMID 11421354 . 
  46. ^ Итикава, S .; Хирабаяси, Ю. (1998). «Глюкозилцерамидсинтаза и синтез гликосфинголипидов». Trends Cell Biol . 8 (5): 198–202. DOI : 10.1016 / s0962-8924 (98) 01249-5 . PMID 9695839 . 
  47. ^ D'Angelo, G .; и другие. (2007). «Синтез гликосфинголипидов требует переноса глюкозилцерамида с помощью FAPP2». Природа . 449 (7158): 62–67. DOI : 10,1038 / природа06097 . PMID 17687330 . 
  48. Перейти ↑ Radin, NS, Shayman, JA, Inokuchi, J.-I. Метаболические эффекты ингибирования синтеза глюкозилцерамида с помощью PDMP и других веществ. Adv. Lipid Res. 26 , 183–211
  49. ^ Gouaze-Andersson, V .; Кэбот, MC (2006). «Гликосфинголипиды и лекарственная устойчивость» . Биохим. Биофиз. Acta . 1758 (12): 2096–2103. DOI : 10.1016 / j.bbamem.2006.08.012 . PMID 17010304 . 
  50. ^ Lavie, Y .; и другие. (1996). «Накопление глюкозилцерамидов в раковых клетках с множественной лекарственной устойчивостью» . J. Biol. Chem . 271 (32): 19530–19536. DOI : 10.1074 / jbc.271.32.19530 . PMID 8702646 . 
  51. ^ Шварц, А .; Футерман, А. (1997). «Различная роль церамида и глюкозилцерамида на разных стадиях роста нейронов» . J. Neurosci . 17 (9): 2929–2938. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.17-09-02929.1997 .
  52. ^ Aerts, J .; и другие. (2007). «Фармакологическое ингибирование глюкозилцерамидсинтазы увеличивает чувствительность к инсулину» . Диабет . 56 (5): 1341–1349. DOI : 10,2337 / db06-1619 . PMC 4298701 . PMID 17287460 .  
  53. ^ Петтус Б.Дж. и др. (2004). «Церамид-1-фосфат является прямым активатором цитозольной фосфолипазы А2» . J. Biol. Chem . 279 (12): 11320–11326. DOI : 10.1074 / jbc.M309262200 . PMID 14676210 . 
  54. ^ Гомес-Муньос, А .; и другие. (2004). «Церамид-1-фосфат блокирует апоптоз за счет ингибирования кислой сфингомиелиназы в макрофагах» . J. Lipid Res . 45 (1): 99–105. DOI : 10.1194 / мл. M300158-JLR200 . PMID 14523050 . 
  55. ^ Торнквиста, К. (февраль 2003). «Церамид-1-фосфат увеличивает внутриклеточную концентрацию свободного кальция в клетках FRTL-5 щитовидной железы: доказательства эффекта, опосредованного инозитол-1,4,5-трифосфатом и внутриклеточным сфингозин-1-фосфатом» . J. Biochem . 370 (Pt 1): 111–119. DOI : 10.1042 / BJ20020970 . PMC 1223145 . PMID 12416995 .  
  56. ^ Shayman, J .; и другие. (2005). «Церамид-1-фосфат, медиатор фагоцитоза» . J. Biol. Chem . 280 (28): 26612–26621. DOI : 10.1074 / jbc.M501359200 . PMID 15899891 . 
  57. ^ Гомес-Муньос, А .; и другие. (2005). «Церамид-1-фосфат способствует выживанию клеток за счет активации пути фосфатидилинозитол-3-киназа / протеинкиназа B». Письма FEBS . 579 (17): 3744–3750. DOI : 10.1016 / j.febslet.2005.05.067 . PMID 15978590 . 
  58. ^ Хансен, С. (2011). «Структурная основа активации PIP2 классического входящего выпрямителя K + канал Kir2.2» . Природа . 477 (7365): 495–498. DOI : 10,1038 / природа10370 . PMC 3324908 . PMID 21874019 .  
  59. Перейти ↑ Hansen, SB (май 2015 г.). «Липидный агонизм: парадигма PIP2 лиганд-управляемых ионных каналов» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (5): 620–8. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2015.01.011 . PMC 4540326 . PMID 25633344 .  
  60. ^ Ирвин, Р. (1992). «Липиды инозитола в передаче сигналов в клетке». Текущее мнение в клеточной биологии . 4 (2): 212–9. DOI : 10.1016 / 0955-0674 (92) 90035-B . PMID 1318060 . 
  61. ^ Nishizuka, Y. (1995). «Протеинкиназа С и передача сигналов липидов для устойчивых клеточных ответов». FASEB J . 9 (7): 484–496. DOI : 10.1096 / fasebj.9.7.7737456 . PMID 7737456 . 
  62. ^ Magotti, P; Бауэр, I; Игараси, М; Бабаголи, М; Marotta, R; Piomelli, D; Гарау, G (2014). «Структура человеческой N-ацилфосфатидилэтаноламин-гидролизующей фосфолипазы D: регуляция биосинтеза этаноламида жирных кислот желчными кислотами» . Структура . 24 (3): 598–604. DOI : 10.1016 / j.str.2014.12.018 . PMC 4351732 . PMID 25684574 .  
  63. ^ Йоре, ММ; Сайед, я; Мораеш-Виейра, премьер-министр; Чжан, Т; Герман, Массачусетс; Homan, EA; Патель, RT; Ли, Дж; Чен, S; Peroni, OD; Дханешвар, А.С.; Hammarstedt, A; Smith, U; McGraw, TE; Сагательян, А; Кан, BB (октябрь 2014 г.). «Открытие класса эндогенных липидов млекопитающих с антидиабетическим и противовоспалительным действием» . Cell . 159 (2): 318–32. DOI : 10.1016 / j.cell.2014.09.035 . PMC 4260972 . PMID 25303528 .  
  64. ^ Куда, О; Брезинова, М; Ромбалдова, М; Славикова, Б; Поста, М; Байер, П; Яновская, П; Велеба, Дж; Копецки-младший; Кудова, Э; Пеликанова, Т; Копецки, J (2016). «Сложные эфиры жирных кислот и гидроксижирных кислот (FAHFA) на основе докозагексаеновой кислоты с противовоспалительными свойствами» . Диабет . 65 (9): 2580–2590. DOI : 10,2337 / db16-0385 . PMID 27313314 . 
  65. ^ Duester, G (сентябрь 2008). «Синтез ретиноевой кислоты и передача сигналов во время раннего органогенеза» . Cell . 134 (6): 921–31. DOI : 10.1016 / j.cell.2008.09.002 . PMC 2632951 . PMID 18805086 .