Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Фактор активации тромбоцитов
Platelet-activating factor.svg
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ChemSpider
MeSHТромбоциты + Активирующий + Фактор
UNII
  • InChI = 1S / C26H54NO7P / c1-6-7-8-9-10-11-12-13-14-15-16-17-18-19-21-31-23-26 (34-25 (2) 28) 24-33-35 (29,30) 32-22-20-27 (3,4) 5 / ч26H, 6-24H2,1-5H3 / t26- / м1 / с1 ☒N
    Ключ: HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N ☒N
  • InChI = 1 / C26H54NO7P / c1-6-7-8-9-10-11-12-13-14-15-16-17-18-19-21-31-23-26 (34-25 (2) 28) 24-33-35 (29,30) 32-22-20-27 (3,4) 5 / ч26H, 6-24H2,1-5H3 / t26- / м1 / с1
    Ключ: HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSBE
  • SSCCCCCCCCCCCCOC [C @ H] (COP (= O) ([O -]) OCC [N +] (C) (C) C) OC (= O) C
Характеристики
C 26 H 54 N O 7 P
Молярная масса523,683
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?)checkY☒N
Ссылки на инфобоксы

Фактор активации тромбоцитов , также известный как PAF , PAF-acether или AGEPC (ацетил-глицерил-эфир-фосфорилхолин), является мощным активатором фосфолипидов и медиатором многих функций лейкоцитов , агрегации и дегрануляции тромбоцитов , воспаления и анафилаксии . Он также участвует в изменениях проницаемости сосудов, окислительном взрыве, хемотаксисе лейкоцитов, а также в увеличении метаболизма арахидоновой кислоты в фагоцитах.

PAF продуцируется множеством клеток, но особенно теми, которые участвуют в защите хозяина, такими как тромбоциты , эндотелиальные клетки, нейтрофилы , моноциты и макрофаги . PAF непрерывно продуцируется этими клетками, но в небольших количествах, и производство контролируется активностью ацетилгидролаз PAF . В больших количествах он вырабатывается воспалительными клетками в ответ на определенные раздражители. [1]

История [ править ]

PAF был открыт французским иммунологом Жаком Бенвенистом в начале 1970-х годов. [2] [3] PAF был первым известным фосфолипидом, выполняющим функции мессенджера. Бенвенист внес значительный вклад в изучение роли и характеристик PAF и его значения в воспалительной реакции и посредничестве. Используя лабораторных крыс и мышей, он обнаружил, что ионофор A23187 (мобильный ионный носитель, обеспечивающий прохождение Mn 2+ , Ca 2+ и Mg 2+).и обладает антибиотическими свойствами против бактерий и грибков) вызывал высвобождение PAF. Эти разработки привели к открытию, что макрофаги продуцируют PAF и что макрофаги играют важную роль в агрегации тромбоцитов и высвобождении их воспалительных и вазоактивных веществ.

Дальнейшие исследования PAF были проведены Константиносом А. Демопулосом в 1979 году. [4] Демопулос обнаружил, что PAF играет решающую роль в сердечных заболеваниях и инсультах. Данные его эксперимента показали, что атеросклероз (накопление богатых липидами поражений в эндотелии артерий) можно отнести к PAF и PAF-подобным липидам, и идентифицировали биологически активные соединения в полярных липидных фракциях оливкового масла , меда, молока и т. йогурт , скумбрия и вино, которые обладают антагонистическими свойствами PAF и подавляют развитие атеросклероза на животных моделях. [5] В ходе учебы он также определил химическую структуру соединения.

Эволюция [ править ]

PAF можно найти у простейших, дрожжей, растений, бактерий и млекопитающих. PAF играет регулирующую роль у простейших . Считается, что регулирующая роль будет отличаться от этой точки и будет сохраняться по мере того, как живые организмы начали эволюционировать. В процессе эволюции функции PAF в клетке менялись и расширялись. [ необходима цитата ]

PAF был обнаружен в растениях, но его функция еще не определена. [ необходима цитата ]

Грибковые PAF [ править ]

Противогрибковый белок PAF из Penicillium chrysogenum проявляет ингибирующую рост активность против широкого спектра мицелиальных грибов. Данные свидетельствуют о том, что нарушение передачи сигналов / гомеостаза Ca 2+ играет важную роль в механистической основе PAF как ингибитора роста. [6]

PAF также вызывает гиперполяризацию плазматической мембраны и активацию ионных каналов с последующим увеличением количества активных форм кислорода в клетке и индукцией апоптозоподобного фенотипа [7].

Совокупные данные показывают, что диабет - это состояние, при котором нарушается гомеостаз клеточного Ca 2+ . Дефекты регуляции клеточного Ca 2+ были обнаружены в эритроцитах, сердечной мышце, тромбоцитах, скелетных мышцах, почках, аорте, адипоцитах, печени, остеобластах, артериях, хрусталике, периферических нервах, синаптосомах мозга, ткани сетчатки и бета-клетках поджелудочной железы , подтверждая, что этот дефект клеточного метаболизма Ca 2+ является основной патологией, связанной с диабетическим состоянием. [8]

Дефекты, выявленные в механической активности сердца у животных с диабетом 1 типа, включают изменение передачи сигналов Ca 2+ через изменения в критических процессах. [9]

Функция [ править ]

PAF используется для передачи сигналов между соседними клетками и действует как гормон , цитокины и другие сигнальные молекулы. Система передачи сигналов PAF может запускать воспалительные и тромботические каскады, усиливать эти каскады при взаимодействии с другими медиаторами и опосредовать молекулярные и клеточные взаимодействия ( перекрестные помехи ) между воспалением и тромбозом. [10] Нерегулируемая передача сигналов PAF может вызывать патологическое воспаление и, как было установлено, является причиной сепсиса , шока и травматических повреждений. PAF может использоваться в качестве локальной сигнальной молекулы и перемещаться на очень короткие расстояния, или он может циркулировать по всему телу и действовать через эндокринную систему..

PAF вызывает воспалительную реакцию при аллергических реакциях. [11] Это было продемонстрировано на коже людей, лапах и коже лабораторных кроликов и грызунов. Воспалительная реакция усиливается при использовании сосудорасширяющих средств, включая простагландин E1 (PGE) и PGE2, и подавляется вазоконстрикторами. [12]

PAF также вызывает апоптоз другим способом, который не зависит от рецептора PAF . Путь к апоптозу может подавляться отрицательной обратной связью с ацетилгидролазой PAF (PAF-AH), ферментом, который катаболизирует фактор активации тромбоцитов.

Это важный медиатор бронхоспазма .

Это вызывает агрегацию тромбоцитов и расширение кровеносных сосудов. Таким образом, важен процесс гемостаза . В концентрации 10 -12 моль / л PAF вызывает опасное для жизни воспаление дыхательных путей, вызывая симптомы, подобные астме .

Токсины, такие как фрагменты уничтоженных бактерий, вызывают синтез PAF, что вызывает падение артериального давления и уменьшение объема крови, перекачиваемой сердцем, что приводит к шоку и, возможно, к смерти.

Структура [ править ]

Было идентифицировано несколько молекулярных видов фактора активации тромбоцитов, которые различаются по длине О-алкильной боковой цепи.

  • Его алкильная группа связана простой эфирной связью у С1-углеродной цепи с 16-углеродной цепью.
  • Ацильная группа у углерода C2 представляет собой ацетатную единицу (в отличие от жирной кислоты), короткая длина которой увеличивает растворимость PAF, позволяя ему действовать как растворимый посредник сигнала.
  • C3 имеет головную группу фосфохолина, как и стандартный фосфатидилхолин.

Исследования показали, что PAF нельзя модифицировать без потери своей биологической активности . Таким образом, небольшие изменения в структуре PAF могут сделать его сигнальные способности инертными. [13] Исследование привело к пониманию того, что реакция тромбоцитов и артериального давления зависит от аналога пропионила sn-2. Если sn-1 был удален, то PAF не обладал какой-либо биологической активностью. Наконец, исследовали положение sn-3 PAF, последовательно удаляя метильные группы. По мере удаления все большего и большего количества метильных групп биологическая активность снижалась, пока в конечном итоге она не стала неактивной.

Биохимия [ править ]

Биосинтез [ править ]

PAF продуцируется стимулированными базофилами, моноцитами, полиморфноядерными нейтрофилами, тромбоцитами и эндотелиальными клетками, главным образом за счет ремоделирования липидов. Различные стимулы могут инициировать синтез PAF. Эти стимулы могут быть макрофагами, проходящими фагоцитоз, или поглощением тромбина клетками эндотелия.

Есть два разных пути, в которых может быть синтезирован PAF: путь de novo и ремоделирование. Путь ремоделирования активируется воспалительными агентами, и считается, что он является основным источником PAF при патологических состояниях. Путь de novo используется для поддержания уровней PAF во время нормальной клеточной функции.

Наиболее распространенный путь образования PAF - это ремоделирование. Предшественником пути ремоделирования является фосфолипид, который обычно представляет собой фосфатидилхолин (PC). Жирная кислота удаляется из sn-2 положения трехуглеродного остова фосфолипида с помощью фосфолипазы A2 (PLA2) с образованием промежуточного лизо-PC (LPC). Затем с помощью ацетилтрансферазы LPC (LPCAT) добавляют ацетильную группу для получения PAF.

Используя путь de novo , PAF получают из 1-O-алкил-2-ацетил-sn-глицерина (AAG). Жирные кислоты соединены в положении sn-1, причем 1-O-гексадецил является лучшим для активности PAF. Фосфохолин затем добавляют к месту SN-3 на создание AAG PAF.

Регламент [ править ]

Концентрация PAF контролируется синтезом соединения и действием ацетилгидролаз PAF (PAF-AH). PAF-AH - это семейство ферментов, которые обладают способностью катаболизировать и разлагать PAF и превращать его в неактивное соединение. Ферменты этого семейства представляют собой липопротеин-ассоциированную фосфолипазу А2 , цитоплазматический фактор активации тромбоцитов ацетилгидролаза 2 и фактор активации тромбоцитов ацетилгидролаза 1b .

Катионы - одна из форм регулирования производства PAF. Кальций играет большую роль в ингибировании ферментов, продуцирующих PAF, в пути denovo биосинтеза PAF.

Регулирование PAF до сих пор полностью не изучено. Ферменты, которые связаны с производством PAF, контролируются ионами металлов , тиоловыми соединениями, жирными кислотами , pH , компартментализацией, а также фосфорилированием и дефосфорилированием. Считается, что эти механизмы контроля над этими продуцирующими PAF ферментами работают вместе, чтобы контролировать их, но общий путь и рассуждения не совсем понятны.

Фармакология [ править ]

Запрещение [ править ]

Антагонисты PAF не вызывают воспалительную реакцию при связывании, но блокируют или уменьшают эффект PAF. Примеры антагонистов PAF: [14]

  • CV-3988 является антагонистом PAF, который блокирует события передачи сигналов, коррелирующие с экспрессией и связыванием PAF с рецептором PAF .
  • SM-12502 является антагонистом PAF , который метаболизируется в печени ферментом CYP2A6 . [15]
  • Рупатадин - антигистаминный и антагонист PAF, используемый для лечения аллергии .
  • Этизолам - аналог бензодиазепина и антагонист PAF, используемый для лечения тревожных состояний и панических атак. [16]
  • Апафант [17]
  • Лексипафант (Закутекс) для лечения панкреатита .
  • Modipafant
  • A full list in a review: Negro Alvarez JM, Miralles López JC, Ortiz Martínez JL, Abellán Alemán A, Rubio , del Barrio R (1997). "Platelet-activating factor antagonists". Allergol Immunopathol (Madr). 25 (5): 249–58. PMID 9395010.CS1 maint: multiple names: authors list (link)

Clinical significance[edit]

High PAF levels are associated with a variety of medical conditions. Some of these conditions include:

•Allergic reactions
•Stroke
•Sepsis
•Myocardial infarction
•Colitis, inflammation of the large intestine
•Multiple sclerosis

While the effects that PAF has on inflammatory response and cardiovascular conditions are well understood, PAF is still a subject for discussion. Over the past 23 years, papers written on PAF have almost doubled from approximately 7,500 in 1997 to 14,500 in 2020.PubMed (June 2020). "Platelet-activating factor search results and historical activity metrics". PubMed. Research into PAF is ongoing.

Anti-PAF drugs[edit]

Anti-PAF drugs are currently being used in cardiac rehabilitation trials. Anti-PAF drugs are used to block angiotensin II type 1 receptors to lower in the risk of atrial fibrillation in individuals with paroxysmal fibrillation. It is also used to lessen the effects of allergies.

See also[edit]

  • Platelet-activating factor receptor
  • Platelet-derived growth factor

References[edit]

  1. ^ Zimmerman GA, McIntyre TM, Prescott SM, Stafforini DM (May 2002). "The platelet-activating factor signaling system and its regulators in syndromes of inflammation and thrombosis". Critical Care Medicine. 30 (5 Suppl): S294–301. doi:10.1097/00003246-200205001-00020. PMID 12004251. S2CID 648041.
  2. ^ Benveniste J, Henson PM, Cochrane CG (Dec 1972). "Leukocyte-dependent histamine release from rabbit platelets. The role of IgE, basophils, and a platelet-activating factor". The Journal of Experimental Medicine. 136 (6): 1356–77. doi:10.1084/jem.136.6.1356. PMC 2139324. PMID 4118412.
  3. ^ Benveniste J (Jun 1974). "Platelet-activating factor, a new mediator of anaphylaxis and immune complex deposition from rabbit and human basophils". Nature. 249 (457): 581–2. Bibcode:1974Natur.249..581B. doi:10.1038/249581a0. PMID 4275800. S2CID 4180118.
  4. ^ Demopoulos CA, Pinckard RN, Hanahan DJ (Oct 1979). "Platelet-activating factor. Evidence for 1-O-alkyl-2-acetyl-sn-glyceryl-3-phosphorylcholine as the active component (a new class of lipid chemical mediators)" (PDF). The Journal of Biological Chemistry. 254 (19): 9355–8. PMID 489536.
  5. ^ Lordan R, Tsoupras A, Zabetakis I, Demopoulos CA (December 3, 2019). "Forty Years Since the Structural Elucidation of Platelet-Activating Factor (PAF): Historical, Current, and Future Research Perspectives". Molecules. 24 (23): 4414. doi:10.3390/molecules24234414. PMC 6930554. PMID 31816871.
  6. ^ Binder U, Chu M, Read ND, Marx F (Sep 2010). "The antifungal activity of the Penicillium chrysogenum protein PAF disrupts calcium homeostasis in Neurospora crassa". Eukaryotic Cell. 9 (9): 1374–82. doi:10.1128/EC.00050-10. PMC 2937333. PMID 20622001.
  7. ^ Marx F, Binder U, Leiter E, Pócsi I (Feb 2008). "The Penicillium chrysogenum antifungal protein PAF, a promising tool for the development of new antifungal therapies and fungal cell biology studies". Cellular and Molecular Life Sciences. 65 (3): 445–54. doi:10.1007/s00018-007-7364-8. PMID 17965829. S2CID 35186093.
  8. ^ Levy J (Feb 1999). "Abnormal cell calcium homeostasis in type 2 diabetes mellitus: a new look on old disease". Endocrine. 10 (1): 1–6. doi:10.1385/ENDO:10:1:1. PMID 10403564. S2CID 43840751.
  9. ^ Yaras N, Ugur M, Ozdemir S, Gurdal H, Purali N, Lacampagne A, Vassort G, Turan B (Nov 2005). "Effects of diabetes on ryanodine receptor Ca release channel (RyR2) and Ca2+ homeostasis in rat heart". Diabetes. 54 (11): 3082–8. doi:10.2337/diabetes.54.11.3082. PMID 16249429.
  10. ^ Prescott SM, Zimmerman GA, Stafforini DM, McIntyre TM (2000). "Platelet-activating factor and related lipid mediators". Annual Review of Biochemistry. 69: 419–45. doi:10.1146/annurev.biochem.69.1.419. PMID 10966465.
  11. ^ McIntyre TM, Prescott SM, Stafforini DM (Apr 2009). "The emerging roles of PAF acetylhydrolase". Journal of Lipid Research. 50 Suppl: S255–9. doi:10.1194/jlr.R800024-JLR200. PMC 2674695. PMID 18838739.
  12. ^ Morley J, Page CP, Paul W (Nov 1983). "Inflammatory actions of platelet activating factor (Pafacether) in guinea-pig skin". British Journal of Pharmacology. 80 (3): 503–9. doi:10.1111/j.1476-5381.1983.tb10722.x. PMC 2045011. PMID 6685552.
  13. ^ Snyder F (Feb 1989). "Biochemistry of platelet-activating factor: a unique class of biologically active phospholipids". Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. 190 (2): 125–35. doi:10.3181/00379727-190-42839. PMID 2536942. S2CID 21006141.
  14. ^ Camussi G, Tetta C, Bussolino F, Baglioni C (Oct 1988). "Synthesis and release of platelet-activating factor is inhibited by plasma alpha 1-proteinase inhibitor or alpha 1-antichymotrypsin and is stimulated by proteinases". The Journal of Experimental Medicine. 168 (4): 1293–306. doi:10.1084/jem.168.4.1293. PMC 2189082. PMID 3049910.
  15. ^ Hayashi J, Hiromura K, Koizumi R, Shimizu Y, Maezawa A, Nojima Y, Naruse T (Mar 2001). "Platelet-activating factor antagonist, SM-12502, attenuates experimental glomerular thrombosis in rats". Nephron. 87 (3): 274–8. doi:10.1159/000045926. PMID 11287764. S2CID 12221065.
  16. ^ https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/3307#section=Pharmacology-and-Biochemistry
  17. ^ CID 65889 from PubChem

External links[edit]

  • Srf1 is Essential to Buffer Toxic Effects of Platelet Activating Factor
  • Pharmacorama - PAF (Platelet Activating Factor)
  • Platelet+Activating+Factor at the US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)