Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
«S1p» перенаправляется сюда. Для протеазы сайта 1 см. « Мембранно-связанный фактор транскрипции» протеаза сайта 1 .
Сфингозин-1-фосфат
Скелетная формула сфингозин-1-фосфата
Модель заполнения пространства сфингозин-1-фосфат-анионом
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.164.436 Отредактируйте это в Викиданных
КЕГГ
MeSHсфингозин + 1-фосфат
UNII
  • InChI = 1S / C18H38NO5P / c1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-11-12-13-14-15-18 (20) 17 (19) 16-24-25 ( 21,22) 23 / h14-15,17-18,20H, 2-13,16,19H2,1H3, (H2,21,22,23) / b15-14 + / t17-, 18 + / m0 / s1 проверитьY
    Ключ: DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N проверитьY
  • InChI = 1 / C18H38NO5P / c1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-11-12-13-14-15-18 (20) 17 (19) 16-24-25 ( 21,22) 23 / h14-15,17-18,20H, 2-13,16,19H2,1H3, (H2,21,22,23) / b15-14 + / t17-, 18 + / m0 / s1
    Ключ: DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFBM
  • O = P (O) (OC [C @ H] (N) [C @ H] (O) / C = C / FlagCCCCCCC) O
Характеристики
C 18 H 38 NO 5 P
Молярная масса379 472
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?)проверитьY☒N
Ссылки на инфобоксы

Сфингозин-1-фосфат ( S1P ) - это сигнальный сфинголипид , также известный как лизосфинголипид. Его также называют биоактивным липидным медиатором. Сфинголипиды в целом образуют класс липидов, характеризующийся особым алифатическим аминоспиртом, которым является сфингозин .

Производство [ править ]

S1P образуется из церамида [1], который состоит из сфингозина и жирной кислоты. Керамидаза, фермент, в основном присутствующий в плазматической мембране, превращает церамид в сфингозин. [1] сфингозин затем фосфорилируется изоферментами сфингозинкиназы (SK). [2] Существует два идентифицированных изофермента, SK1 и SK2. [3] [4] [5] Эти два фермента имеют разное тканевое распределение. SK1 высоко экспрессируется в селезенке, легких и лейкоцитах. [3] В то время как SK2 высоко экспрессируется в печени и почках. [3] SK2 располагается в основном в митохондриях, ядре и эндоплазматическом ретикулуме, тогда как SK1 в основном располагается в цитоплазме и клеточной мембране. [6][7] [8]

Метаболизм и деградация [ править ]

S1P может дефосфорилироваться до сфингозина сфингозинфосфатазами и может быть необратимо разрушен ферментом, сфингозинфосфатлиазой.

Функция [ править ]

S1P представляет собой переносимый с кровью липидный медиатор, в частности, в сочетании с липопротеинами, такими как липопротеины высокой плотности (ЛПВП). [9] Его меньше в тканевых жидкостях. Это называется градиентом S1P, который, по-видимому, имеет биологическое значение для переноса иммунных клеток.

Первоначально он считался внутриклеточным вторичным мессенджером, но в 1998 году было обнаружено, что он является внеклеточным лигандом для G-белкового рецептора S1PR1 . Теперь известно, что рецепторы S1P являются членами семейства лизофосфолипидных рецепторов . На сегодняшний день описано пять. Большинство биологических эффектов S1P опосредовано передачей сигналов через рецепторы клеточной поверхности.

Хотя S1P важен для всего человеческого организма, он является основным регулятором сосудистой и иммунной систем. Кроме того, это может иметь отношение к коже . В сосудистой системе S1P регулирует ангиогенез, стабильность и проницаемость сосудов. В иммунной системе он теперь признан основным регулятором движения Т- и В-клеток. Взаимодействие S1P с его рецептором S1PR1 необходимо для выхода иммунных клеток из лимфоидных органов (таких как тимус и лимфатические узлы) в лимфатические сосуды. Было показано, что ингибирование рецепторов S1P имеет решающее значение для иммуномодуляции. Также было показано, что S1P напрямую подавляет TLR- опосредованный иммунный ответ Т-клеток. [10]

Группа исследователей, возглавляемая ученым из Медицинского колледжа Вейля Корнелла, обнаружила, что красные кровяные тельца выполняют вторую жизненно важную функцию: ангиогенез . Учитывая его роль в создании новых кровеносных сосудов, ученые признают, что S1P жизненно важен для здоровья человека и играет важную роль в некоторых заболеваниях, таких как рак . И хотя известно, что S1P передается через кровь, до этого исследования никто не осознавал, что S1P поставляется эритроцитами для контроля роста кровеносных сосудов.

Клиническое значение [ править ]

Уровни S1P (в диапазоне 5-40 мкмоль / л) повышаются в 5-10 раз при асците у больных раком яичников. S1P в этой физиологической концентрации стимулирует миграцию и инвазию эпителиальных клеток рака яичников, но подавляет миграцию нормальных поверхностных эпителиальных клеток яичников. [11] Большинство (более 90%) случаев рака яичников возникает из-за эпителия яичников. Следовательно, внеклеточный S1P может играть важную роль в прогрессировании рака, способствуя миграции эпителиальных клеток рака яичников.

Озонирование крови человека связано с повышением концентрации S1P в плазме. [12]

Кроме того, S1P модулирует пролиферацию клеток кожи. Это, в частности, относится к кератиноцитам [13], в то время как фибробласты не рассматриваются таким образом, кроме роста и дифференцировки клеток. Хотя S1P подавляет эпидермальную пролиферацию, как это делают глюкокортикоиды , он отличается от них тем, что пролиферация дермальных фибробластов не снижается. . Фактически, S1P даже активирует производство белка внеклеточного матрикса фибробластов .

Как наркотик [ править ]

Управление S1P было показано , чтобы защитить ооциты из химиотерапевтических агентов в пробирке , [14] [15] [16] , а также в естественных условиях от химиотерапевтической и лучевой терапии. [14] [17] [18] [19], которые в противном случае вызывают апоптоз клеток. S1P защищает ксенотрансплантаты ткани яичников на моделях мышей SCID от радиационно-индуцированной атрезии . [19] На животных моделях эти защищенные ооциты использовались для получения здорового живого молодняка. [17] [20] Радиотерапии и химиотерапии может вызвать апоптоз овариальных фолликулов , вызывая преждевременное угасание функции яичников , [21] и поэтому S1P представляет большой интерес в сохранении плодородия. [22] Однако, механизм его ингибирования сфингомиелина пути апоптоза может также влиять на апоптоз действии химиотерапевтических препаратов. [23]

Благодаря гиперпролиферативному действию против эпидермальных клеток, S1P считается активным фармацевтическим ингредиентом при гиперпролиферативных кожных заболеваниях, в частности, псориазе обыкновенном и обыкновенных угрях. [ необходима цитата ]

Хотя S1P активен при очень низких концентрациях, его биодоступность в коже человека вызывает беспокойство. Поэтому лекарство для местного применения на основе конкретных носителей лекарственного средства считается неизбежным. [ необходима цитата ]

Как мишень для наркотиков [ править ]

Lpath Inc произвела и оптимизировала моноклональное антитело против S1P ( сфингомаб ). Сфингомаб может абсорбировать S1P из внеклеточной жидкости, тем самым снижая эффективную концентрацию S1P. [ необходима цитата ]

Сонепцизумаб - экспериментальное моноклональное антитело против S1P,которое прошло клинические испытания фазы II на почечно-клеточный рак . [24] Сонепцизумаб (LT1009) как ASONEP (для внутривенных инъекций) был изучен для лечения солидных опухолей. [25] Как iSONEP, состав для интравитреальной инъекции, он был изучен на предмет возрастной дегенерации желтого пятна . [26]

Рецептор (ы) S1P как мишень для лекарства [ править ]

Существует 5 типов рецепторов сфингозин-1-фосфата .

Модуляторы рецептора S1P [ править ]

Препарат финголимод (FTY720), который агонизирует рецептор S1P [27], предотвращает перемещение аутоиммунных лимфоцитов из лимфоидных органов в центральную нервную систему. В клинических испытаниях фазы III было показано, что он уменьшает рецидивы и улучшает другие исходы при рассеянном склерозе. [28] [29] Было показано, что S1P, как и FTY720, обладает противовоспалительными свойствами при низких концентрациях и предотвращает моноцитарно-эндотелиальные взаимодействия в аорте, возможно, через рецептор S1P1. [30] [31]

ONO-4641 (препарат Ono Pharmaceutical Co., Ltd.) представляет собой агонист рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P), который удерживает лимфоциты в лимфатических узлах и, таким образом, препятствует проникновению лимфоцитов в очаги поражения. Таким образом, ожидается, что соединение будет лекарством для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, который рассматривается как неизлечимое заболевание. [ необходима цитата ]

Озанимод является агонистом рецепторов S1P1 и S1P5. [32] и изучалась при различных формах рассеянного склероза . [33]

См. Также [ править ]

  • Сфингозин
  • Липидная сигнализация
  • Семейство рецепторов сфингозин-1-фосфата (из 5)
    • S1PR1
    • S1PR2
  • FTY720
  • Лизофосфатидная кислота

Примечания [ править ]

  1. ^ a b Мендельсон, Карен; Эванс, Тодд; Хла, Тимофей (1 января 2014 г.). «Передача сигналов сфингозин-1-фосфата» . Девелопмент (Кембридж, Англия) . 141 (1): 5–9. DOI : 10.1242 / dev.094805 . ISSN  0950-1991 . PMC  3865745 . PMID  24346695 .
  2. ^ Шпигель, Сара; Мильстиен, Шелдон (26 января 2007 г.). «Функции многогранного семейства сфингозинкиназ и некоторых близких родственников» . Журнал биологической химии . 282 (4): 2125–2129. DOI : 10.1074 / jbc.R600028200 . ISSN 0021-9258 . PMID 17135245 .  
  3. ^ a b c Лю, H .; Sugiura, M .; Nava, VE; Эдсалл, ЛК; Kono, K .; Poulton, S .; Milstien, S .; Kohama, T .; Шпигель, С. (30 июня 2000 г.). «Молекулярное клонирование и функциональная характеристика новой изоформы сфингозинкиназы млекопитающих типа 2» . Журнал биологической химии . 275 (26): 19513–19520. DOI : 10.1074 / jbc.M002759200 . ISSN 0021-9258 . PMID 10751414 .  
  4. ^ Масейка, Майкл; Санкала, Хайди; Hait, Nitai C .; Ле Стунф, Эрве; Лю, Хун; Томан, Рашель; Кольер, Клэйборн; Чжан, Мин; Атлас, Лесли S .; Merrill, Alfred H .; Мильстиен, Шелдон (4 ноября 2005 г.). «SphK1 и SphK2, изоферменты сфингозинкиназы с противоположными функциями в метаболизме сфинголипидов» . Журнал биологической химии . 280 (44): 37118–37129. DOI : 10.1074 / jbc.M502207200 . ISSN 0021-9258 . PMID 16118219 .  
  5. ^ Лю, Хун; Чакраварти, Дебяни; Масейка, Майкл; Мильстиен, Шелдон; Шпигель, Сара (2002). «Сфингозинкиназы: новое семейство липидкиназ». Прогресс в исследованиях нуклеиновых кислот и молекулярной биологии . 71 : 493–511. DOI : 10.1016 / s0079-6603 (02) 71049-0 . ISBN 9780125400718. ISSN  0079-6603 . PMID  12102559 .
  6. ^ Strub, Graham M .; Пайлард, Мелани; Лян, Цзе; Гомес, Людовик; Аллегуд, Джереми Ч .; Hait, Nitai C .; Масейка, Майкл; Прайс, Меган М .; Чен, Цюнь; Симпсон, Дэвид С .; Кордула, Томаш (февраль 2011 г.). «Сфингозин-1-фосфат, продуцируемый сфингозинкиназой 2 в митохондриях, взаимодействует с пропибитином 2, чтобы регулировать сборку и дыхание комплекса IV» . Журнал FASEB . 25 (2): 600–612. DOI : 10.1096 / fj.10-167502 . ISSN 1530-6860 . PMC 3023391 . PMID 20959514 .   
  7. ^ Адамс, Дэвид Р .; Пайн, Сьюзен; Пайн, Найджел Дж. (Май 2016 г.). «Сфингозинкиназы: новые открытия в области структурных функций» (PDF) . Направления биохимических наук . 41 (5): 395–409. DOI : 10.1016 / j.tibs.2016.02.007 . ISSN 0968-0004 . PMID 27021309 .   
  8. ^ Фукуда, Ю; Кихара, Акио; Игараси, Ясуюки (12 сентября 2003 г.). «Распределение активности сфингозинкиназы в тканях мыши: вклад SPHK1». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 309 (1): 155–160. DOI : 10.1016 / s0006-291x (03) 01551-1 . ISSN 0006-291X . PMID 12943676 .  
  9. ^ Сеттлер K, Levkau B (май 2009). «Сфингозин-1-фосфат как медиатор эффектов липопротеинов высокой плотности в защите сердечно-сосудистой системы» . Сердечно-сосудистые исследования . 82 (2): 201–11. DOI : 10.1093 / CVR / cvp070 . PMID 19233866 . 
  10. ^ Шарма, N; и другие. (2013). «Сфингозин-1-фосфат подавляет индуцированную TLR секрецию CXCL8 из человеческих Т-клеток» . J Leukoc Biol . 93 (4): 521–528. DOI : 10,1189 / jlb.0712328 . PMID 23345392 . 
  11. ^ Ван, D; и другие. (2008). «S1P по-разному регулирует миграцию рака яичников человека и поверхностных эпителиальных клеток яичников человека» . Mol Cancer Ther . 7 (7): 1993–2002. DOI : 10.1158 / 1535-7163.MCT-08-0088 . PMC 2649755 . PMID 18645009 .  
  12. ^ Бочковска-Радзивон, B; Чабовская AM; Блахнио-Забельская, А; Лукашук, Б; Липская, А; Чабовски, А; Радзивон, П. (апрель 2015 г.). «Озонирование крови человека увеличивает содержание сфингозин-1-фосфата в плазме». Журнал физиологии и фармакологии . 66 (2): 267–72. PMID 25903957 . 
  13. ^ Manggau М, Ким Д.С., Ruwisch L, и др. (Ноябрь 2001 г.). «1Alpha, 25-дигидроксивитамин D3 защищает кератиноциты человека от апоптоза путем образования сфингозин-1-фосфата». Журнал следственной дерматологии . 117 (5): 1241–9. DOI : 10,1046 / j.0022-202x.2001.01496.x . PMID 11710939 . 
  14. ^ a b Морита Y, Перес Г.И., Пэрис Ф. и др. (Октябрь 2000 г.). «Апоптоз ооцитов подавляется разрушением гена кислой сфингомиелиназы или терапией сфингозин-1-фосфатом». Природная медицина . 6 (10): 1109–14. DOI : 10.1038 / 80442 . PMID 11017141 . 
  15. ^ Jurisicova А, Ли HJ, д'Эстен С.Г., Тилли J, Perez GI (сентябрь 2006). «Молекулярные требования для доксорубицин-опосредованной смерти в ооцитах мышей» . Гибель клеток и дифференциация . 13 (9): 1466–74. DOI : 10.1038 / sj.cdd.4401819 . PMID 16439991 . 
  16. ^ Перес, Глория I .; Кнудсон, К. Майкл; Лейкин, Люси; Корсмейер, Стэнли Дж .; Тилли, Джонатан Л. (1 ноября 1997 г.). «Связанные с апоптозом сигнальные пути необходимы для опосредованного химиотерапией разрушения женских половых клеток». Природная медицина . 3 (11): 1228–1232. DOI : 10.1038 / nm1197-1228 . PMID 9359697 . 
  17. ^ а б Пэрис Ф., Перес Г.И., Фукс З. и др. (Сентябрь 2002 г.). «Сфингозин-1-фосфат сохраняет фертильность у облученных самок мышей без распространения геномных повреждений у потомства». Природная медицина . 8 (9): 901–2. DOI : 10.1038 / nm0902-901 . PMID 12205432 . 
  18. ^ Kaya H, Desdicioglu R, Sezik M и др. (Март 2008 г.). «Оказывает ли сфингозин-1-фосфат защитный эффект на повреждение яичников, вызванное циклофосфамидом и облучением, на модели крыс?». Фертильность и бесплодие . 89 (3): 732–5. DOI : 10.1016 / j.fertnstert.2007.03.065 . PMID 17517398 . 
  19. ^ a b Зелински М.Б., Мерфи М.К., Лоусон М.С. и др. (Март 2011 г.). «Доставка FTY720 in vivo предотвращает радиационно-индуцированную недостаточность яичников и бесплодие у взрослых самок нечеловеческих приматов» . Фертильность и бесплодие . 95 (4): 1440–5.e1–7. DOI : 10.1016 / j.fertnstert.2011.01.012 . PMC 3063448 . PMID 21316047 .  
  20. ^ Hancke К, Штраух О, Кисель С, Гёбель Н, Шефер Вт, Denschlag D (январь 2007 г.). «Сфингозин-1-фосфат защищает яичники от повреждений, вызванных химиотерапией in vivo». Фертильность и бесплодие . 87 (1): 172–7. DOI : 10.1016 / j.fertnstert.2006.06.020 . PMID 17081530 . 
  21. ^ Бирн Дж, Страхи Т. Р., Гейл М. Х. и др. (Март 1992 г.). «Ранняя менопауза у выживших после рака в подростковом возрасте». Американский журнал акушерства и гинекологии . 166 (3): 788–93. DOI : 10.1016 / 0002-9378 (92) 91335-8 . PMID 1550144 . 
  22. ↑ Блюменфельд, Зеев (1 сентября 2012 г.). «Сохранение функции яичников и фертильности, несмотря на гонадотоксическую химиотерапию». Экспертный обзор эндокринологии и метаболизма . 7 (5): 567–576. DOI : 10,1586 / eem.12.40 . PMID 30780892 . 
  23. ^ Ронесс, H .; Калич-Философ, Л .; Мейроу, Д. (2014). «Профилактика повреждения яичников, вызванного химиотерапией: возможные роли гормональных и негормональных ослабляющих агентов» . Обновление репродукции человека . 20 (5): 759–774. DOI : 10.1093 / humupd / dmu019 . ISSN 1355-4786 . PMID 24833728 .  
  24. ^ [1]
  25. ^ Исследование безопасности ASONEP (Sonepcizumab / LT1009) для лечения поздних солидных опухолей (ASONEP)
  26. ^ Исследование безопасности iSONEP (Sonepcizumab / LT1009) для лечения неоваскулярной возрастной дегенерации желтого пятна
  27. ^ Баумрукер, Т; и другие. (2007). «FTY720, иммуномодулирующий миметик сфинголипидов: перевод нового механизма в клиническую пользу при рассеянном склерозе». Мнение эксперта по исследованию наркотиков . 16 (3): 283–289. DOI : 10.1517 / 13543784.16.3.283 . PMID 17302523 . 
  28. ^ Kappos L, Radue EW, O'Connor P, et al. (Февраль 2010 г.). «Плацебо-контролируемое испытание перорального финголимода при рецидивирующем рассеянном склерозе». Медицинский журнал Новой Англии . 362 (5): 387–401. DOI : 10.1056 / NEJMoa0909494 . hdl : 11858 / 00-001M-0000-0012-1FF5-A . PMID 20089952 . 
  29. ^ Коэн Дж. А., Баркхоф Ф, Коми Дж. И др. (Февраль 2010 г.). «Пероральный финголимод или внутримышечный интерферон при рецидивирующем рассеянном склерозе». Медицинский журнал Новой Англии . 362 (5): 402–15. DOI : 10.1056 / NEJMoa0907839 . ЛВП : 2078,1 / 124998 . PMID 20089954 . 
  30. ^ Болик Д.Т., Сринивасан С., Ким К.В. и др. (Май 2005 г.). «Сфингозин-1-фосфат предотвращает опосредованную фактором некроза опухоли альфа адгезию моноцитов к эндотелию аорты у мышей» . Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов . 25 (5): 976–81. DOI : 10.1161 / 01.ATV.0000162171.30089.f6 . PMID 15761190 . 
  31. ^ Whetzel AM, Bolick DT, Srinivasan S и др. (Сентябрь 2006 г.). «Сфингозин-1 фосфат предотвращает моноцитарные / эндотелиальные взаимодействия у мышей NOD с диабетом 1 типа посредством активации рецептора S1P1» . Циркуляционные исследования . 99 (7): 731–9. DOI : 10.1161 / 01.RES.0000244088.33375.52 . PMID 16960101 . 
  32. ^ Скотт, Флорида; Клемонс, B; Брукс, Дж; Брахмачари, E; Пауэлл, Р. Дедман, H; Desale, HG; Тимони, Джорджия; Мартинборо, Э (1 июня 2016 г.). «Озанимод (RPC1063) является сильнодействующим агонистом рецептора сфингозин-1-фосфата-1 (S1P1) и рецептора-5 (S1P5) с активностью, изменяющей аутоиммунное заболевание» . Британский журнал фармакологии . 173 (11): 1778–1792. DOI : 10.1111 / bph.13476 . ISSN 1476-5381 . PMC 4867749 . PMID 26990079 .   
  33. ^ Новые рубежи в модуляторах S1P. Март 2017 г.

Ссылки [ править ]

  • Ли MJ, Ван Броклин JR, Thangada S, et al. (Март 1998 г.). «Сфингозин-1-фосфат как лиганд для рецептора EDG-1, сопряженного с G-белком». Наука . 279 (5356): 1552–5. Bibcode : 1998Sci ... 279.1552L . DOI : 10.1126 / science.279.5356.1552 . PMID  9488656 .
  • Bollag WB (апрель 2003 г.). «Парадоксальные эффекты сфингозин-1-фосфата». Журнал следственной дерматологии . 120 (4): xiii – xiv. DOI : 10.1046 / j.1523-1747.2003.12116.x . PMID  12648243 .
  • Фоглер Р., Зауэр Б., Ким Д. С., Шефер-Кортинг М., Клейзер Б. (апрель 2003 г.). «Сфингозин-1-фосфат и его потенциально парадоксальные эффекты на критические параметры заживления кожных ран» . Журнал следственной дерматологии . 120 (4): 693–700. DOI : 10.1046 / j.1523-1747.2003.12096.x . PMID  12648236 .
  • Препарат MS ONO-4641 замедляет легионы мозга на 92%

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Се, В .; Shen, J .; Донг, А .; Рашид, А .; Stoller, G .; Кампокьяро, Пенсильвания (2009). «Блокада сфингозин-1-фосфата снижает приток макрофагов и неоваскуляризацию сетчатки и хориоидеи» . Журнал клеточной физиологии . 218 (1): 192–198. DOI : 10.1002 / jcp.21588 . PMC  2905312 . PMID  18781584 .