Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
«MPS II» перенаправляется сюда. Информацию о китайской системе латинизации см. В разделе « Фонетические символы мандаринского языка II» .
Синдром Хантера
Heparan sulfate.png
Структура гепарансульфата , одного из ГАГ, который накапливается в тканях людей с синдромом Хантера.
СпециальностьЭндокринология Отредактируйте это в Викиданных
СимптомыСкелетные аномалии, потеря слуха, дегенерация сетчатки, увеличение печени и селезенки
ОсложненияЗаболевания верхних дыхательных путей; сердечно-сосудистая недостаточность
ПричиныДефицит фермента идуронат-2-сульфатазы
Дифференциальная диагностикаМукополисахаридоз I типа ; другие мукополисахаридозы
ПрогнозВ тяжелых случаях смерть обычно наступает к 15 годам. В более тяжелых случаях пациенты могут дожить до 50 лет.
Частота1 из 100 000–150 000 новорожденных мальчиков [1]

Синдром Хантера , или мукополисахаридоз типа II ( MPS II ), является редким генетическим заболеванием, при котором в тканях организма накапливаются большие молекулы сахара, называемые гликозаминогликанами (или ГАГ, или мукополисахариды). Это форма лизосомальной болезни накопления . Синдром Хантера вызван дефицитом лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы (I2S). [2] [3] Недостаток этого фермента заставляет гепарансульфат и дерматансульфат накапливаться во всех тканях организма. [4] Синдром Хантера - единственный синдром МПС.для выявления Х-сцепленного рецессивного наследования. [4]

Симптомы синдрома Хантера сравнимы с теми из МПС I . Это вызывает аномалии во многих органах, включая скелет, сердце и дыхательную систему. В тяжелых случаях это приводит к летальному исходу в подростковом возрасте. В отличие от MPS I, помутнение роговицы не связано с этим заболеванием. [1]

Признаки и симптомы [ править ]

Синдром Хантера может иметь широкий спектр фенотипов . Он традиционно классифицируется как «легкий» или «тяжелый» в зависимости от наличия симптомов со стороны центральной нервной системы , но это чрезмерное упрощение. Пациенты с «ослабленной» или «легкой» формой заболевания могут по-прежнему страдать от серьезных проблем со здоровьем. Для пациентов с тяжелым поражением клиническое течение относительно предсказуемо; пациенты обычно умирают в раннем возрасте. Для людей с более легкими формами болезни существует более широкий спектр исходов. Многие доживают до 20-30 лет, но у некоторых средняя продолжительность жизни может быть близка к нормальной, и они могут даже иметь детей. Сердечные и респираторные нарушения - обычная причина смерти пациентов с более легкими формами заболевания.[2]

Симптомы синдрома Хантера (МПС II) обычно не проявляются при рождении. Часто первые симптомы могут включать грыжи живота , ушные инфекции , насморк и простуду . Поскольку накопление ГАГ продолжается во всех клетках тела, признаки MPS II становятся более заметными. Внешний вид многих детей с синдромом включает характерную грубость черт лица, в том числе выступающий лоб , нос со сплющенной переносицей и увеличенный язык . У них также может быть большая голова, а также увеличенный живот. В тяжелых случаях МПС II диагноз часто ставится в возрасте от 18 до 36 месяцев. В более легких случаях пациенты проявляют себя так же, как дети с синдромом Херлера – Шейе , и диагноз обычно ставится в возрасте от 4 до 8 лет. [2]

Продолжительное хранение ГАГ приводит к нарушениям во многих системах органов. После 18 месяцев дети с тяжелым МПС II могут страдать от снижения развития и прогрессирующей потери навыков. [1] Утолщение сердечных клапанов и стенок сердца может привести к прогрессирующему снижению сердечной функции. Стенки дыхательных путей также могут утолщаться, что приводит к обструктивному заболеванию дыхательных путей . Поскольку печень и селезенка со временем увеличиваются в размерах, живот может увеличиваться в размерах , что делает грыжи более заметными. MPS II может затронуть все основные суставы , что приведет к их скованности и ограничению движений. Прогрессирующее поражение пальца и большого пальцасуставы приводят к снижению способности подбирать мелкие предметы. Воздействие на другие суставы, такие как бедра и колени, может затруднить нормальную ходьбу. Если развивается синдром запястного канала , может произойти дальнейшее снижение функции руки. Сами кости могут быть поражены, что приведет к низкому росту. Кроме того, у некоторых людей с ним могут быть обнаружены галечные поражения кожи цвета слоновой кости на предплечьях, ногах и верхней части спины. Эти поражения кожи считаются патогномоничными для заболевания. Наконец, накопление ГАГ в головном мозге может привести к задержке развития с последующей умственной отсталостью и прогрессирующей потерей функции.

Возраст появления симптомов и наличие или отсутствие поведенческих нарушений являются прогностическими факторами окончательной тяжести заболевания у очень маленьких пациентов. Нарушения поведения часто могут имитировать комбинации симптомов синдрома дефицита внимания с гиперактивностью , аутизма , обсессивно-компульсивного расстройства и / или расстройства обработки сенсорной информации , хотя наличие и уровень симптомов различаются у каждого пораженного ребенка. Они также часто включают отсутствие надлежащего чувства опасности и агрессии. Поведенческие симптомы MPS II обычно предшествуют нейродегенерации и часто усиливаются до тех пор, пока психические расстройства не становятся более выраженными. [5]К моменту смерти большинство детей с тяжелым МПС II имеют тяжелые психические расстройства и полностью зависят от своих опекунов. [2]

Генетика [ править ]

MPS II имеет рецессивный паттерн наследования, сцепленный с Х-хромосомой.

Поскольку синдром Хантера является Х-сцепленным рецессивным заболеванием, он преимущественно поражает пациентов мужского пола. Ген IDS расположен на Х-хромосоме. Ген IDS кодирует фермент идуронат-2-сульфатаза (I2S). Недостаток этого фермента приводит к накоплению ГАГ, которые вызывают симптомы MPS II. [6] У женщин обычно две Х-хромосомы, тогда как у мужчин обычно одна Х-хромосома, которую они наследуют от своей матери, и одну Y-хромосому, которую они наследуют от своего отца.

Если самка наследует одну копию мутантного аллеля MPS II, у нее обычно будет нормальная копия гена IDS , которая может компенсировать мутантный аллель. Это известно как генетический носитель . Однако мужчина, унаследовавший дефектную Х-хромосому, обычно не имеет другой Х-хромосомы, компенсирующей мутантный ген. Таким образом, женщина должна унаследовать два мутантных гена для развития MPS II, в то время как пациенту мужского пола необходимо унаследовать только один мутантный ген. Женщина-носитель может пострадать из-за X-инактивации , которая является случайным процессом. [ необходима цитата ]

Патофизиология [ править ]

Дерматансульфат - один из ГАГ, который накапливается в тканях людей с МПС II.

Человеческое тело зависит от огромного множества биохимических реакций для поддержки критически важных функций. Одна из этих функций - разрушение больших биомолекул . Неудача этого процесса - основная проблема синдрома Хантера и связанных с ним нарушений памяти.

Биохимия синдрома Хантера связана с проблемой в части соединительной ткани, известной как внеклеточный матрикс , которая состоит из различных сахаров и белков . Помогает сформировать архитектурный каркас тела. Матрица окружает клетки тела организованной сеткой и действует как клей, скрепляющий клетки тела. Одна из частей внеклеточного матрикса - это молекула, называемая протеогликаном . Как и многие компоненты организма, протеогликаны необходимо расщеплять и заменять. Когда организм расщепляет протеогликаны, одним из образующихся продуктов являются мукополисахариды (ГАГ). [ необходима цитата ]

В MPS II проблема касается разрушения двух ГАГ: дерматансульфата и гепарансульфата . На первом этапе расщепления дерматансульфата и гепарансульфата необходим лизосомальный фермент идуронат-2-сульфатаза, или I2S. У людей с МПС II этот фермент частично или полностью неактивен. В результате ГАГ накапливаются в клетках по всему телу, особенно в тканях, которые содержат большое количество дерматансульфата и гепарансульфата. Скорость накопления ГАГ не одинакова для всех людей с MPS II, что приводит к широкому спектру медицинских проблем. [ необходима цитата ]

Диагноз [ править ]

Первый лабораторный скрининговый тест на расстройство MPS - это анализ мочи на ГАГ. Аномальные значения указывают на вероятность нарушения МПС. Иногда анализ мочи может быть нормальным, даже если у ребенка действительно есть расстройство МПС. Окончательный диагноз MPS II ставится путем измерения активности I2S в сыворотке , лейкоцитах или фибробластах при биопсии кожи . У некоторых людей с MPS II анализ гена I2S может определить клиническую тяжесть.

Пренатальная диагностика обычно доступна путем измерения ферментативной активности I2S в околоплодных водах или в ткани ворсинок хориона . Если известно, что в семье присутствует конкретная мутация, можно провести пренатальное молекулярно-генетическое тестирование. Секвенирование ДНК может выявить, является ли кто-то носителем болезни. [2]

Лечение [ править ]

Из-за большого разнообразия фенотипов лечение этого расстройства определяется специально для каждого пациента. До недавнего времени не существовало эффективной терапии MPS II, поэтому использовалась паллиативная помощь . Однако последние достижения привели к созданию лекарств, которые могут улучшить выживаемость и благополучие людей с МПС II.

Заместительная ферментная терапия [ править ]

Идурсульфаза , очищенная форма недостающего лизосомального фермента, прошла клинические испытания в 2006 г. [6] и впоследствии была одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в качестве ферментативной терапии для лечения МПС II. Идурсульфаза бета, еще одно заместительное лечение фермента, было одобрено в Корее Министерством продовольствия и безопасности лекарств .

Доказано , что недавние достижения в заместительной ферментной терапии ( ФЗТ ) идурсульфазой улучшают многие признаки и симптомы МПС II, особенно если ее начать на ранней стадии заболевания. После введения его можно транспортировать в клетки для расщепления ГАГ, но поскольку лекарство не может преодолевать гематоэнцефалический барьер , не ожидается, что оно приведет к когнитивному улучшению у пациентов с тяжелыми симптомами со стороны центральной нервной системы. Даже с помощью ФЗТ необходимо лечение различных проблем органов у самых разных медицинских специалистов. [2]

Трансплантация костного мозга и стволовых клеток [ править ]

Трансплантация костного мозга и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) использовались в качестве лечения в некоторых исследованиях. [7] [8] Хотя трансплантация принесла пользу многим системам органов, не было показано, что она улучшает неврологические симптомы заболевания. Хотя ТГСК показала себя многообещающим при лечении других расстройств МПС, его результаты до сих пор были неудовлетворительными при лечении МПС II. Было показано, что ФЗТ приводит к лучшим результатам у пациентов с МПС II. [2]

Терапия редактированием генов [ править ]

В феврале 2019 года ученые-медики, работающие с Sangamo Therapeutics , штаб-квартира которой находится в Ричмонде , штат Калифорния, объявили о первой терапии по редактированию генов человека для постоянного изменения ДНК у пациента с МПС II. [9] Клинические испытания Sangamo, включающие редактирование генов с использованием нуклеазы цинковых пальцев , продолжаются по состоянию на февраль 2019 года. [10]

Прогноз [ править ]

Более раннее появление симптомов связано с худшим прогнозом. У детей, у которых проявляются симптомы в возрасте от 2 до 4 лет, смерть обычно наступает в возрасте от 15 до 20 лет. Причина смерти обычно связана с неврологическими осложнениями, обструктивным заболеванием дыхательных путей и сердечной недостаточностью. Если пациенты имеют минимальные неврологические нарушения, они могут дожить до 50 лет и старше. [1] [6]

Эпидемиология [ править ]

По оценкам, 2000 человек во всем мире страдают MPS II, 500 из которых живут в Соединенных Штатах. [11]

Исследование, проведенное в Соединенном Королевстве, показало, что заболеваемость среди мужчин составляет около одного из 130 000 живорождений мужского пола. [12]

История [ править ]

Синдром назван в честь врача Чарльза А. Хантера (1873–1955), который впервые описал его в 1917 году. [13] [14]

Исследование [ править ]

Начиная с 2010 года, в рамках фазы I / II клинических испытаний оценивали интратекальные инъекции более концентрированной дозы идурсульфазы, чем внутривенный состав, используемый в инфузиях заместительной ферментной терапии, в надежде предотвратить снижение когнитивных функций, связанное с тяжелой формой состояния. [15] Результаты были представлены в октябре 2013 года. [16] Клинические испытания фазы II / III начались в 2014 году. [17]

В 2017 году 44-летний [18] пациент с МПС II прошел курс генной терапии в попытке предотвратить дальнейшее повреждение от болезни. Это первый случай использования генной терапии у людей in vivo . [19] В 2018 году исследование было распространено на шесть пациентов. [20]

Общество [ править ]

С 24 июля 2004 года, Эндрю Wragg, 38, из Worthing , Западный Суссекс , Англия , задушили его 10-летний сын Иакова с подушкой, из - за инвалидности мальчика , связанные с МПС II. Военная безопасность специалист , Wragg также утверждал , что он был в состоянии стресса после возвращения с войны в Ираке . Он отрицал убийство Иакова, но признал себя виновным в непредумышленном убийстве из-за ограниченной дееспособности. Судья Энн Рафферти назвала случай «исключительным», приговорила Врагга к двум годам тюремного заключения за непредумышленное убийство, а затем условно на два года приговорила его. Рафферти сказал, что «ничего не выиграет» от отправки Рэгга в тюрьму за преступление. [21] [22][23]

См. Также [ править ]

  • Синдром Гурлера ( МПС I )
  • Синдром Санфилиппо (MPS III)
  • Синдром Моркио (МПС IV)
  • Пренатальное тестирование
  • Генетическое консультирование

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d "Информационный бюллетень по мукополисахаридозам" . Национальный институт неврологических расстройств и инсульта . 15 ноября 2017 . Проверено 11 мая 2018 .
  2. ^ Б с д е е г Wraith JE, Скарпа М, М, Бек и др. (Март 2008 г.). «Мукополисахаридоз II типа (синдром Хантера): клинический обзор и рекомендации по лечению в эпоху заместительной ферментной терапии» . Евро. J. Pediatr . 167 (3): 267–77. DOI : 10.1007 / s00431-007-0635-4 . PMC 2234442 . PMID 18038146 .  
  3. ^ Джеймс, Уильям Д .; Бергер, Тимоти Дж .; и другие. (2006). Болезни Эндрюса кожи: клиническая дерматология . Saunders Elsevier. п. 544. ISBN 978-0-7216-2921-6.
  4. ^ а б Ле, Дао; Бхушан, Викас; Хофманн, Джеффри (2012). Первая помощь для USMLE Шаг 1 . Макгроу-Хилл . п. 117.
  5. ^ Шварц, Ида В.Д. (2007). «Клиническое исследование 77 пациентов с мукополисахаридозом II типа». Acta Paediatrica . 96 (455): 63–70. DOI : 10.1111 / j.1651-2227.2007.00212.x . PMID 17391446 . 
  6. ^ a b c Мюнцер, Дж; Призрак, Дж. Э .; Бек, М; Giugliani, R; Harmatz, P; Англ., См; Веллоди, А; Martin, R; Рамасвами, У; Gucsavas-Calikoglu, M; Виджаярагхаван, S; Wendt, S; Пуга, AC; Ульбрих, Б; Шинави, М. Клири, М; Пайпер, D; Конвей, AM; Кимура, А (август 2006 г.). «Фаза II / III клинического исследования ферментной заместительной терапии идурсульфазой при мукополисахаридозе II (синдром Хантера)» . Генетика в медицине . 8 (8): 465–73. DOI : 10.1097 / 01.gim.0000232477.37660.fb . PMID 16912578 . 
  7. ^ Guffon, N (май 2009). «Трансплантация костного мозга у детей с синдромом Хантера: результат через 7-17 лет». 154 (5). Журнал педиатрии . С. 733–737. DOI : 10.1016 / j.jpeds.2008.11.041 . PMID 19167723 . 
  8. ^ Annibali, R (октябрь 2013 г. ). «Синдром Хантера (тип II мукополисахаридоза), тяжелый фенотип: долгосрочное наблюдение за пациентами, перенесшими трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток». 65 (5). Minerva Pediatrica . С. 487–496. PMID 24056375 . 
  9. ↑ Маркионе, Мэрилин (7 февраля 2019 г.). «Испытания предполагают ученые достигли 1 - го„в теле“редактирования генов» . AP News . Проверено 7 февраля 2019 .
  10. ^ Персонал (2 февраля 2019 г.). «Изучение возрастающей дозы редактирования генома с помощью нуклеазы цинкового пальца (ZFN), терапевтической SB-913 у субъектов с MPS II» . ClinicalTrials.gov . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 7 февраля 2019 .
  11. ^ LaTercera.com (на испанском языке) [ постоянная мертвая ссылка ]
  12. ^ Молодой ID, Харпер PS (1982). «Заболеваемость синдромом Хантера». Гм. Genet . 60 (4): 391–2. DOI : 10.1007 / BF00569230 . PMID 6809596 . 
  13. ^ Синдром Хантера (Чарльз А. Хантер) в Who Named It?
  14. ^ Хантер, Калифорния (1917). «Редкая болезнь двух братьев» . Труды Королевского медицинского общества . Лондон. 10 (Sect Study Dis Child): 104–116. PMC 2018097 . PMID 19979883 .  
  15. ^ «Фаза I / II, рандомизированное исследование безопасности и возрастающего диапазона доз интратекальной идурсульфазы-IT, вводимой в сочетании с внутривенной элапразой у педиатрических пациентов с синдромом Хантера и когнитивными нарушениями» . Clinicaltrials.gov . Национальные институты здоровья США. 15 июня 2009 . Проверено 22 июля 2018 .
  16. ^ «Исследование безопасности и диапазона доз Idursulfase (Intrathecal) администрации через устройство для интратекальной доставки лекарств у педиатрических пациентов с синдромом Хантера, у которых есть поражение центральной нервной системы и которые получают лечение с Elaprase® - Результаты» . Clinicaltrials.gov . Национальные институты здоровья США. 31 октября 2013 . Проверено 20 июля 2014 года .
  17. ^ «Исследование интратекальной идурсульфазы-IT, вводимой в сочетании с Elaprase® у педиатрических пациентов с синдромом Хантера и ранними когнитивными нарушениями (AIM-IT)» . Clinicaltrials.gov . Национальные институты здоровья США. Июль 2014 . Проверено 20 июля 2014 года .
  18. ↑ Маркионе, Мэрилинн (15 ноября 2017 г.). «Ученые США пробуют редактировать первый ген в теле» . Ассошиэйтед Пресс . Проверено 16 ноября 2017 года .
  19. ↑ Маркионе, Мэрилин (14 ноября 2017 г.). «Ученые пытаются впервые редактировать гены внутри пациента» . Время . Проверено 15 ноября 2017 года .
  20. ^ Маркионе, Mailynn (5 сентября 2018). «Первые результаты вселяют надежду на историческую попытку редактирования генов» . AP News . Проверено 6 сентября 2018 года .
  21. ^ NEWS.BBC.co.uk , "Отец очищен от убийства сына", BBC News
  22. ^ Guardian.co.uk , "Бывший солдат SAS, который задушил неизлечимо больного сына, выходит на свободу" The Guardian
  23. ^ NEWS.BBC.co.uk , «Обзор» прояснит законы об убийствах » BBC News

Внешние ссылки [ править ]

  • СМИ, связанные с синдромом Хантера на Викискладе?
  • Запись GeneReview / NIH / UW о мукополисахаридозе II типа
Классификация
D
  • МКБ - 10 : E76.1
  • МКБ - 9-СМ : 277,5
  • OMIM : 309900
  • MeSH : D016532
  • ЗаболеванияDB : 6050
Внешние ресурсы
  • MedlinePlus : 001203
  • eMedicine : ped / 1029
  • Пациент Великобритания : синдром Хантера
  • GeneReviews : Мукополисахаридоз II типа